CN106163285B - 用锂离子降低mic - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)的方法。本发明还涉及水溶性锂离子源用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株之最低抑制浓度(MIC)的用途。

Description

用锂离子降低MIC
技术领域
本发明涉及用于降低杀生物剂(biocide)针对水性制备物(aqueouspreparation)中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)的方法。本发明还涉及水溶性锂离子源用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)的用途。
实践中，水性制备物并且尤其是水不溶性固体(如矿物、填料或颜料)的混悬液、分散体或浆液广泛用于纸、油漆、橡胶和塑料工业中，作为纸张制造的涂料、填料、增量剂和颜料，以及水性漆和油漆。例如，碳酸钙、滑石或高岭土的混悬液或浆液在纸工业中大量用作填料和/或用作涂布纸(coated paper)的制备中的组分。水不溶性固体的典型水性制备物的特征在于，其以混悬液、浆液或分散体的形式包含水、水不溶性固体化合物和任选的其他添加剂(如分散剂)，基于制备物的总重量，水不溶性固体含量为0.1wt.％至99.0wt.％。典型水性制备物为固体含量为45.0wt.％至78.0wt.％的白色矿物分散体(White MineralDispersion，WMD)。可用作该制备物中的例如分散剂和/或研磨助剂的水溶性聚合物和共聚物例如描述于US 5,278,248中。
前述水性制备物通常易受微生物，如真菌、酵母、原生动物和/或需氧和厌氧细菌污染，从而导致制备物特性的变化，如黏度和/或pH变化、变色或其他品质参数的降低，这些变化不利地影响其商业价值。因此，该水性制备物的制造商通常采取措施以使混悬液、分散体或浆液稳定化。例如，已知多种杀生物剂可降低此类微生物于水性制备物中的生长和积累，并因此降低这些制备物的不期望的改变倾向，如黏度变化或令人不悦的气味。
为确保水性制备物的可接受的微生物学品质，在制备物的整个生命周期(生产、储存、输送、使用)期间使用防腐剂或杀生物剂。在本领/域中，已提出若干用于改良水性制备物的微生物学品质的方法。例如，EP 1 139 741描述矿物、填料和/或颜料的水性混悬液或分散体，其含有以溶液形式的杀生物剂和以部分中和形式的酚衍生物。US 5,496,398涉及通过低温加热与减少杀生物剂之含量的组合来减少高岭黏土(kaolin clay)浆液中的微生物的方法。WO 02/052941描述用于并入油漆、涂料、灰泥和塑料中的杀生物剂组合物，其包含至少一种金属氧化物和至少一种金属盐。US 2006/0111410提及包含1，2-苯并异噻唑啉酮(BIT)和四羟甲基乙炔二脲(TMAD)的混合物，其用于保护工业材料和产品免受微生物侵袭和破坏。此外，本领域中提出向此类水性制备物中添加释放甲醛的物质以用于改良微生物学品质。例如，US 4,655,815提及一种包含甲醛供体的抗微生物组合物。此外，WO 2006/079911描述了通过提高混悬液的OH-离子浓度以针对微生物进行保护的方法。
WO 2004/040979 A1涉及含有1，2-苯并异噻唑啉酮(BIT，1，2-benzisothiazolinon)和苯甲基半缩甲醛(BHF，，benzylhemiformal)的协同抗微生物混合物。对应混合物用于例如颜料的浆液。EP 1 661 587 A1涉及包含苯二醛作为活性成分的杀菌组合物。EP 1 661 587 A1中指出，卤素离子、碳酸盐和碳酸氢盐可增强苯二醛针对高抗性的枯草杆菌(Bacillus subtilis)孢子的杀菌功效。US 2001/0009682 A1涉及具有改良杀微生物活性的消毒剂浓缩物，其可含有醛(如戊二醛)、乙二醇和基于锂的缓冲液。US2001/0009682 A1中描述的缓冲液需要将浓缩物及其稀释物两者的pH控制在所需的杀菌有效范围内。EP 2 199 348 A1涉及使用至少一种锂离子中和的水溶性有机聚合物制造水性矿物材料混悬液或无水矿物材料的方法，以及锂离子中和的水溶性有机聚合物在制造方法中作为分散和/或研磨增强剂的用途。EP 2 374 353 A1提到用于保存矿物材料的水性制备物(例如碳酸钙制备物)的方法。EP 2 596 702 A1提到使水性矿物制备物稳定化的方法，其包括将至少一种含醛杀生物剂和/或释放醛的杀生物剂和/或酚类杀生物剂和/或异噻唑啉杀生物剂添加至该水性矿物制备物中的步骤。US 4,871,754提到通过使用杀生物剂而使其免遭微生物侵扰的水性溶液，该杀生物剂为1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐的水性制备物。EP 2 272 348 A1提到杀生物剂(I)，其包含98％的一种或更多种不含卤素的异噻唑啉酮和1wt.ppm至500wt.ppm的铜(II)离子。还描述BIT可以其碱金属盐的形式提供。然而，所述文献均未涉及通过添加至少一种水溶性锂离子源来降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株之最低抑制浓度(MIC)的方法。
此外，本申请人知晓EP 2 108 260 A2，其提到一种使水性制备物(例如碳酸钙浆液)细菌稳定化的方法，以及可用于此种水性制备物的杀菌处理的组合物。特别地，EP 2108 260 A2描述所述制备物包含至少一种矿物和至少一种细菌菌株，该细菌菌株对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解。因此，单独的杀生物剂未显示针对存在于制备物中的细菌的作用，使得观测到不受阻碍的细菌生长。此外，由于制备物中存在被认为对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌，未测定到杀生物剂的最低抑制浓度(MIC)。
杀生物剂在水性制备物中的用途面临持续提高的限制，尤其是考虑到杀生物剂浓度。
然而，与在相同杀生物剂的较高浓度下所观测到的杀菌功效相比，在降低的杀生物剂浓度下，各杀生物剂针对细菌、酵母和/或霉菌的功效通常不再令人满意，且因此在降低的杀生物剂浓度下获得的杀菌作用通常不足以避免微生物诱发的水性制备物的改变。
因此，在本领域中仍需要适当的方法以用于在水性制备物(如溶液、混悬液、分散体和浆液)中提供充足的杀微生物活性，以便实现水性制备物在降低的杀生物剂浓度下更长的持续时间和充足的稳定。换言之，仍需要在水性制备物中提供充足杀菌活性的方法，其中有效杀生物剂浓度低于各杀生物剂的最低抑制浓度(MIC)。
因此，本发明的目标为提供一种方法，其用于在降低的杀生物剂浓度下在水性制备物(如溶液、混悬液、分散体和浆液)中提供充足的杀微生物活性。特别地，因此本发明的目标为提供一种用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株之最低抑制浓度(MIC)的方法。本发明的另一目标为提供一种方法，其用于降低杀生物剂的最低抑制浓度(MIC)，使得降低或阻止微生物在水性制备物中的生长和积累，由此显著降低这些制备物的改变倾向并维持其所需要的化学和机械特性，如黏度、pH值、亮度和颜色，并防止不良气味。本发明的另一目标为提供一种用于降低杀生物剂的最低抑制浓度(MIC)的方法，其中该杀生物剂有效对抗水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。另一目标为提供一种降低杀生物剂的最低抑制浓度(MIC)以使得提供对水性制备物的微生物污染的细菌稳定化和/或消毒和/或保护和/或控制的方法。本发明的另一目标为提供一种水性组合物，其在降低的杀生物剂浓度下(即在低于各杀生物剂在不存在降低最低抑制浓度的化合物(降低MIC的化合物)的情况下的最低抑制浓度(MIC)的杀生物剂浓度下)提供在水性制备物中的充足的杀菌活性。
本发明的这些目的和其他目标可通过如本发明所描述且在权利要求书中所限定的方和水性制备物解决。
根据本申请的一个方面，提供了降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株之最低抑制浓度(MIC)的方法。该方法包括以下步骤：
a)提供水性制备物，
b)提供至少一种杀生物剂，
c)提供至少一种水溶性锂离子源，
d)使步骤a)的水性制备物与步骤b)的至少一种杀生物剂接触，其中当存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株，
e)在步骤d)之前和/或期间和/或之后以一定量使步骤a)的水性制备物与步骤c)的至少一种水溶性锂离子源接触以使得至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(I)
MIC无Li/MICLi≥1.1 (I)
其中
MIC无Li为不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
其中所述至少一种水溶性锂离子源存在于水性制备物的水相中以使得锂离子的总量为15.0mMol/L至800.0mMol/L，其相对于水性制备物中水的重量计算得出，且其中所述至少一种杀生物剂以0.4ppm至6500.0ppm的量存在于水性制备物的水相中，该量相对于水性制备物中水的重量计算得出。
根据本发明，所述至少一种水溶性锂离子源的锂离子可视为降低杀生物剂之最低抑制浓度(降低MIC的化合物)的化合物。当后续提及降低MIC的化合物时，意指所述至少一种水溶性锂离子源的锂离子。
术语“最低抑制浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)”指各杀生物剂阻止或降低至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株在水性制备物中的生长和/或积累(即当根据实施例部分中所述的用于测定MIC的方法所测量的细菌浓度降至低于100cfu/板(plate))时所需的最低浓度。
在本发明的含义中，“降低MIC的化合物”为在水性制备物中诱导或影响杀菌活性(例如，降低或阻止如细菌、酵母和/或霉菌的微生物的生长和/或积累)的化合物，该水性制备物含有的杀生物剂浓度低于各自杀生物剂在不存在降低降低MIC的化合物的情况下(除可天然存在于水性制备物中的溶解锂离子的含量以外)的最低抑制浓度(MIC)。
因此，措辞“用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株之最低抑制浓度(MIC)的方法”意指杀生物剂的杀微生物活性经至少一种水溶性锂离子源诱导或影响，从而导致MIC低于该杀生物剂在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下的MIC。
在本发明的含义中，针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株“有效”的杀生物剂指当以常用量(例如，如该杀生物剂的供应商所建议的)给药时，能够阻止或降低至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株在水性制备物中的生长或积累的杀生物剂。
根据本发明，措辞“阻止或降低生长或积累为意指当杀生物剂存在时，在水性制备物中未观测到至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的显著生长或积累。这优选地导致与即将处理之前的制备物相比，在经处理水性制备物中的cfu(colony forming unit，菌落形成单位)值的减小，更优选减小至低于100cfu/板的值，甚至更优选减小至低于80cfu/板的值，使用在本文中的实施例部分中所描述的细菌计数方法。
根据本发明，如果当在一周内测试且通过在胰蛋白酶大豆琼脂(TSA，tryptic soyagar)上的涂板(plate-out)进行测量时(其中板在30℃下孵育且在48小时之后评估)，根据本文中的实施例部分中所描述的细菌计数方法，差异(即至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长)大于与检测技术相关联的误差，则观测到至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的“显著生长或积累”。
根据本发明，水性制备物中的锂离子含量可通过膜滤(孔径为0.2微米)滤出混悬液中的固体并通过离子层析测量滤液中的锂离子含量来评估。
根据本发明，水相中的至少一种杀生物剂的含量可通过HPLC(高压液相色谱)来评估。如果有必要，在用HPLC评估之前可将相应杀生物剂转化为衍生物。
当术语“包含/包括”用于本说明书和权利要求时，其不排除其他要素。出于本发明的目的，术语“由......组成(consisting of)”视为术语“包含/包括”的优选实施方案。如果在下文中将组定义为包含至少特定数目的实施方案，则也将此理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的组。
其中当提及没有数词限定的名词时，，除非另有具体陈述，否则其包括该名词的复数。
如“可获得”或“可限定”以及“所获得”或“经限定”的术语可互换使用。这意指例如，除非上下文明确规定，否则术语“所获得”不意在指明，例如，必须通过例如术语“获得”之后的步骤顺序获得的实施方案，尽管术语“所获得”或“经限定”始终包括此类限制理解以作为一个优选实施方案。
此外，本发明涉及水溶性锂离子源用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株之最低抑制浓度(MIC)的用途，其中所述降低在至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(I)，优选满足方程式(Ia)，更优选满足方程式(Ib)且最优选满足方程式(Ic)时实现：
MIC无Li/MICLi≥1.1 (I)
MIC无Li/MICLi≥1.5 (Ia)
MIC无Li/MICLi≥2.0 (Ib)
MIC无Li/MICLi≥4.0 (Ic)
其中
MIC无Li为不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
根据本发明的另一方面，提供了水性制备物，其中所述水性制备物包含
a)相对于水性制备物中水的重量计算得出，在水性制备物的水相中15.0mMol/L至800.0mMol/L的锂离子，以及
b)至少一种杀生物剂，其有效对抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株，
其中水性制备物包含一定量的至少一种杀生物剂以使得所述至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(I)
MIC无Li/MICLi≥1.1 (I)
其中
MIC无Li为不存在水溶性锂离子的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在水溶性锂离子的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于水性制备物中水的重量计算得出。
当在下文中参考本发明方法的优选实施方案或技术细节时，所述方法用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)，应当理解的是，该优选实施方案或技术细节也涉及本发明水性制备物以及如本文所限定的水溶性锂离子源的本发明用途(只要适用即可)。如果例如陈述本发明方法的水性制备物优选地包含至少一种无机颗粒材料，则本发明水性制备物和用途也优选地包含至少一种无机颗粒材料。
根据本发明的一个实施方案，步骤a)的水性制备物包含(i)至少一种无机颗粒材料，优选地，所述至少一种无机颗粒材料选自包含以下的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、及其混合物，且所述至少一种无机颗粒材料最优选地包含天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙，和/或(ii)至少一种有机材料，所述至少一种有机材料优选地选自包含以下的组：碳水化合物(如淀粉、糖、纤维素以及基于纤维素的纸浆)、甘油、烃、及其混合物。
根据本发明的另一个实施方案，步骤a)和/或步骤d)和/或步骤e)的水性制备物具有(i)2至12，优选6至12且更优选7至10.5的pH值，和/或(ii)基于水性制备物的总重量，多至85.0wt.％，优选10.0wt.％至82.0wt.％，且更优选20.0wt.％至80.0wt.％的固体含量。
根据本发明的又一个实施方案，所述至少一种细菌菌株选自：革兰氏阴性菌(gram-negative bacteria)、革兰氏阳性菌(gram-positive bacteria)、及其混合物。
根据本发明的一个实施方案，(i)所述至少一种细菌菌株选自包含以下的组：甲基杆菌属(Methylobacterium sp.)；沙门氏菌属(Salmonella sp.)；埃希氏菌属(Escherichia sp.)，如大肠杆菌(Escherichia coli)；志贺氏菌属(Shigella sp.)；肠杆菌属(Enterobacter sp.)；假单胞菌属(Pseudomonas sp.)，如门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)；蛭弧菌属(Bdellovibrio sp.)；土壤杆菌属(Agrobacteriumsp.)；产碱杆菌属(Alcaligenes sp.)；黄杆菌属(Flavobaeterium sp.)；根瘤菌属(Rhizobium sp.)；鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium sp.)；气单胞菌属(Aeromonas sp.)；色素杆菌属(Chromobacterium sp.)；弧菌属(Vibrio sp.)；生丝微菌属(Hyphomicrobiumsp.)；纤毛菌属(Leptothrix sp.)；微球菌属(Micrococcus sp.)；葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)，如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；壤霉菌属(Agromyces sp.)；食酸菌属(Acidovorax sp.)；及其混合物，且/或(ii)所述至少一种酵母菌株选自包含以下的组：酵母亚门(Saccharomycotina)；外囊菌亚门(Taphrinomycotina)；裂殖酵母纲(Schizosaccharomycetes)；担子菌门(Basidiomycota)；伞菌亚门(Agaricomycotina)；银耳纲(Tremellomycetes)；柄锈菌亚门(Pucciniomycotina)；微球黑粉菌纲(Microbotryomycetes)；念珠菌属(Candida sp.)，如白色念珠菌(Candidaalbicans)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、类星型念珠菌(Candida stellatoidea)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、维斯念珠菌(Candida viswanathii)、葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae)、及其混合物；耶氏酵母属(Yarrowia sp.)，如解脂耶氏酵母(Yarrowialipolytica)；隐球酵母属(Cryptococcus sp.)，如加特隐球菌(Cryptococcus gattii)和新型隐球菌(Cryptococcus neofarmans)；接合酵母属(Zygosaccharomyces sp.)；红酵母属(Rhodotorula sp.)，如胶红酵母(Rhodotorula mucilaginosa)；及其混合物，且/或(iii)所述至少一种霉菌菌株选自包含以下的组：枝顶孢属(Acremonium sp.)、交链孢属(Alternaria sp.)、曲霉属(Aspergillus sp.)、枝孢霉属(Cladosporium sp.)、镰刀霉菌属(Fusarium sp.)、毛霉菌属(Mucor sp.)、青霉菌属(Penicillium sp.)、根霉属(Rhizopus sp.)、葡萄穗霉属(Stachybotrys sp.)、木霉菌属(Trichoderma sp.)、暗梗孢属(Dematiaceae sp.)、茎点霉属(Phoma sp.)、散囊菌属(Eurotium sp.)、帚霉属(Scopulariopsis sp.)、短梗霉属(Aureobasidium sp.)、从梗孢属(Monilia sp.)、葡萄孢属(Botrytis sp.)、匍柄霉属(Stemphylium sp.)、毛壳菌属(Chaetomium sp.)、Mycelia属.、脉孢菌属(Neurospora sp.)、细基格孢属(Ulocladium sp.)、拟青霉属(Paecilomycessp.)、节担菌属(Wallemia sp.)、弯孢菌属(Curvularia sp.)、及其混合物。
根据本发明的另一个实施方案，步骤b)的至少一种杀生物剂选自包含以下的组：酚类，卤化酚类，含卤素的化合物，释放卤素的化合物，异噻唑啉酮类，含醛化合物，释放醛的化合物，胍类，砜类，硫氰酸酯类，吡啶硫酮类，抗生素、如β-内酰胺类抗生素，季铵盐，过氧化物，高氯酸类，酰胺类，胺，重金属，杀生物酶(biocidal enzyme)，杀生物多肽(biocidal polypeptide)，唑类，氨基甲酸酯类，草甘膦类，磺酰胺类，及其混合物。
根据本发明的又一个实施方案，所述至少一种水溶性锂离子源为至少一种锂盐，优选地所述至少一种锂盐选自：碳酸锂、氯化锂、氢氧化锂、磷酸锂、柠檬酸锂、马来酸锂、乙酸锂和乳酸锂、锂的聚合物盐、及其混合物，锂的聚合物盐优选地选自丙烯酸均聚物、丙烯酸共聚物(如丙烯酸和马来酸和/或丙烯酰胺的共聚物)、聚磷酸盐、及其混合物的锂盐，所述锂的聚合物盐更优选为Li2Na2聚磷酸盐、锂-钠六甲基磷酸盐或聚丙烯酸锂。
根据本发明的一个实施方案，进行步骤d)以便将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中：(i)添加的量为低于至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)至少9％、优选至少33％、更优选至少50％且最优选至少75％，和/或(ii)添加的量为0.5ppm至6000ppm，其相对于水性制备物中水的重量计算得出。
根据本发明的另一个实施方案，进行步骤e)以使得至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(Ia)，优选满足方程式(Ib)且最优选满足方程式(Ic)
MIC无Li/MICLi≥1.5 (Ia)
MIC无Li/MICLi≥2.0 (Ib)
MIC无Li/MICLi≥4.0 (Ic)
其中
MIC无Li为不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株在以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于在步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
根据本发明的又一个实施方案，进行步骤e)以便将一定量的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以使得在水性制备物水相中的锂离子总量为15.0mMol/L至700.0mMol/L，其相对于制备物中水的重量计算得出。
根据本发明的一个实施方案，步骤e)在步骤d)之前进行。
根据本发明的另一个实施方案，重复步骤d)和/或步骤e)一次或更多次。
根据本发明的又一个实施方案，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，步骤d)和/或步骤e)的水性制备物不含量为250.0ppm至5000.0ppm的释放醛和/或基于醛的杀生物剂，该量相对于制备物中水的重量计算得出。
如上文所述，用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)的本发明方法包括步骤a)、步骤b)、步骤c)、步骤d)和步骤e)。在下文中，提及了本发明(尤其是本发明方法的前述步骤)的另一些细节，所述方法用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)。本领域的技术人员将理解本文所描述的许多实施方案可组合或一起应用。
步骤a)的特征描述：提供水性制备物
根据本发明的方法的步骤a)，提供水性制备物。
应当理解的是，本发明方法的步骤a)中所提供的水性制备物可为需要杀微生物活性(即降低或阻止至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长和/或积累)的任何水性制备物。
术语“水性(aqueous)”制备物指一种系统，其中制备物的液相包含水，优选为由水组成。然而，所述术语不排除水性制备物包含选自包含以下之组的有机溶剂：醇，如甲醇、乙醇、异丙醇；含羰基溶剂，如酮，例如丙酮或醛；酯，如乙酸异丙酯；羧酸，如甲酸；亚砜，如二甲基亚砜；及其混合物。如果水性制备物包含有机溶剂，则基于水性制备物的液相的总重量，水性制备物包含的有机溶剂的量多至40.0wt.％，优选1.0wt.％至30.0wt.％且最优选1.0wt.％至25.0wt.％。例如，所述水性制备物的液相由水组成。如果所述水性制备物的液相由水组成，则所用的水可为任何可利用的水，如自来水和/或去离子水。
步骤a)的水性制备物可为水性溶液或水性混悬液。在本发明的一个实施方案中，步骤a)的水性制备物为水性混悬液。
术语“水性溶液(aqueous solution)”在本发明的含义中指其中在溶剂中观测不到离散固体颗粒的系统，即在存在另外的材料，如至少一种有机材料的情况下，形成具有水的溶液，其中另外的材料之可能的颗粒溶解于溶剂中。
术语“水性混悬液(aqueous suspension)”在本发明的含义中指包含溶剂和至少一种无机颗粒材料和/或至少一种有机材料的系统，其中至少一种无机颗粒材料的至少一部分颗粒和/或至少一种有机材料以不溶固体存在于溶剂中。
步骤a)中所提供的水性制备物优选为包含至少一种无机颗粒材料。
术语“至少一种”无机颗粒材料在本发明的含义中意指无机颗粒材料包含一种或更多种无机颗粒材料，优选为由一种或更多种无机颗粒材料组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种无机颗粒材料包含一种无机颗粒材料，优选为由一种无机颗粒材料组成。或者，所述至少一种无机颗粒材料包含两种或更多种无机颗粒材料，优选为由两种或两种以上无机颗粒材料组成。例如，所述至少一种无机颗粒材料包含两种或三种无机颗粒材料，优选为由两种或三种无机颗粒材料组成。优选地，所述至少一种无机颗粒材料包含一种无机颗粒材料，优选为由一种无机颗粒材料组成。
例如，所述至少一种无机颗粒材料选自包含以下的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种无机颗粒材料包含天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙。
“研磨碳酸钙(ground calcium carbonate)”(GCC)在本发明的含义中为获得自天然来源(如石灰石、大理石或白垩)，且经过例如旋风分离器或分类器通过湿式和/或干式处理(如研磨、筛分和/或分级)加工的碳酸钙。
“沉淀碳酸钙(precipitated calcium carbonate)”(PCC)在本发明的含义中为合成材料，其通常通过在二氧化碳与石灰在水性环境中的反应之后的沉淀或通过钙与碳酸根离子源在水中的沉淀获得。
天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙可另外进行表面处理，例如用脂肪酸，如硬脂酸和对应的钙盐进行表面处理。
如果步骤a)中所提供的水性制备物包含至少一种无机颗粒材料，则所述至少一种无机颗粒材料可具有的颗粒尺寸分布为涉及所产生之产物类型的材料按照常规所使用的分布。一般而言，90％的颗粒将具有小于5微米(μm)的esd(等效球体直径(equivalentspherical diameter)，如由熟知的沉积技术使用Micromeritics的Sedigraph 5100系列所测量)。粗糙无机颗粒材料可具有的颗粒esd通常(即至少90wt.％)在1微米至5微米范围内。精细无机颗粒材料可具有的颗粒esd通常小于2μm，例如50.0wt.％至99.0wt.％小于2μm且优选为60.0wt.％至90.0wt.％小于2μm。优选地，如使用Micromeritics Instrument公司的SedigraphTM 5100所测量，水性制备物中的至少一种无机颗粒材料的重量中值颗粒尺寸(weight median particle size)d50值为0.1μam至5μm，优选为0.2μm至2μm且最优选为0.35μm至1μm，例如0.7μm。
为保持此类无机颗粒材料分散于水性制备物中并由此确保制备物的黏度随时间推移而保持基本上相同，可使用添加剂，如分散剂。根据本发明的适合的分散剂优选为由选自以下单体和/或共聚单体制成的均聚物或共聚物：丙烯酸、甲基丙烯酸、伊康酸、巴豆酸、反式丁烯二酸、马来酸酐酸、异巴豆酸、乌头酸(顺式或反式)、甲基反式丁烯二酸、芥子酸、十一碳烯酸、当归酸、canellic acid、羟基丙烯酸、丙烯醛、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、乙烯吡咯啶酮、苯乙烯、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、及其混合物，其中聚(丙烯酸)和/或聚(甲基丙烯酸)的盐作为优选的分散剂。
作为替代或补充，步骤a)的水性制备物包含至少一种有机颗粒材料。例如，所述至少一种有机材料选自包含以下的组：乙二醇、碳水化合物(如CMC或淀粉)、纤维素和基于纤维素的纸浆、甘油、及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)的水性制备物包含至少一种无机颗粒材料，其优选地选自包含以下的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、及其混合物，且大多数包含天然研磨碳酸钙和/或合成沉淀碳酸钙。
因此，步骤a)的水性制备物优选为水性混悬液。
应当理解的是，步骤a)中所提供的水性制备物的固体含量可多至85.0wt.％。例如，基于水性制备物的总重量，水性制备物的固体含量为10.0wt.％至82.0wt.％，且更优选为20.0wt.％至80.0wt.％。
在本申请的含义中的总固体含量对应于水性制备物在105℃下干燥3小时之后的残余重量，如在至少3g至5g样品中所测量的。
步骤a)中所提供的水性制备物的pH值可在广泛范围内变化且优选地在此类水性制备物通常所观测到的pH值范围内。因此应该领会的是，步骤a)的水性制备物优选具有2至12的pH值。例如，步骤a)的水性制备物具有6至12且更优选7至10.5的pH值。
通常，步骤a)中所提供的水性制备物的黏度优选地在50mPa·s至2000mPa·s范围内，且优选在80mPa·s至800mPa·s范围，如使用在100rpm的速度下且配备有LV-3转子的Brookfield DV-II黏度计所测量。
根据本发明的水性制备物可通过本领域中已知的方法产生，通过例如在水中使水不溶性固体、优选为无机颗粒材料分散、悬浮或浆化，同时(如果适宜)添加分散剂和(如果适宜)其他添加剂。
步骤b)的特征描述：提供至少一种杀生物剂
根据本发明的方法的步骤b)，提供至少一种杀生物剂。
术语“至少一种”杀生物剂在本发明的含义中意指该杀生物剂包含一种或更多种杀生物剂，优选为由一种或更多种杀生物剂组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种杀生物剂包含一种杀生物剂，优选为由一种杀生物剂组成。或者，所述至少一种杀生物剂包含两种或两种以上杀生物剂，优选为由两种或两种以上杀生物剂组成。例如，所述至少一种杀生物剂包含两种或三种杀生物剂，优选为由两种或三种杀生物剂组成。优选地，所述至少一种杀生物剂包含两种或两种以上杀生物剂，优选为由两种或两种以上杀生物剂组成。
适用于本发明的杀生物剂可为在不存在降低MIC之化合物(即至少一种水溶性锂离子源)的情况下在该杀生物剂的最低抑制浓度下有效对抗水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的任何杀生物剂。
根据本发明的优选的杀生物剂包括选自包含以下之组的杀生物剂：酚类、卤化酚类、含卤素的化合物、释放卤素的化合物、异噻唑啉酮类、含醛化合物、释放醛的化合物、胍类、砜类、硫氰酸酯类、吡啶硫酮类、抗生素(如β-内酰胺类抗生素)、季铵盐、过氧化物、高氯酸类、酰胺类、胺、重金属、杀生物酶、杀生物多肽、唑类、氨基甲酸酯类、草甘膦类、磺酰胺类、及其混合物。
本发明的酚类杀生物剂优选为2-苯基苯酚(OPP)(CAS编号90-43-7)和/或碱金属盐形式的2-苯基苯酚(OPP)，例如钠盐(CAS编号132-27-4)或钾盐(CAS编号13707-65-8)。
例如，所述酚类杀生物剂的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物1500ppm至6000ppm(w/w)活性杀生物剂。
本发明的卤化酚类杀生物剂优选为4-氯-3-甲基苯酚(CAS编号59-50-7)和/或4-氯-2-甲基苯酚(CAS编号1570-64-5)。
例如，所述卤化酚类杀生物剂的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC之化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物3900ppm至25000ppm(w/w)活性杀生物剂。
作为含卤素或释放卤素的化合物的杀生物剂优选为选自溴硝醇(bronopol)(CAS编号52-51-7)、5-溴-5-硝基-1，3-二
Figure BDA0001127292390000151
烷(bronidox)(CAS编号30007-47-7)、2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺(DBNPA，2，2-dibrom-3-nitrilpropionamid)(CAS编号10222-01-2)、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷(CAS编号35691-65-7)、单氯胺(CAS编号10599-90-3)、溴化铵(CAS编号12124-97-9)、次氯酸钙(CAS编号7778-54-3)、碘(CAS编号7553-56-2)、三碘化物(CAS编号14900-04-0)、碘酸钾(CAS编号7758-05-6)、及其混合物。
根据本发明，“含卤素的杀生物剂”指具有一个或更多个卤素基团的杀生物剂。根据本发明，“释放卤素的杀生物剂”指能够释放或转移卤素基团的化合物。
例如，此类含卤素或释放卤素的化合物(例如溴硝醇)的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物300ppm至1500ppm(w/w)活性杀生物剂。
异噻唑啉酮类杀生物剂优选地选自包含以下的组：异噻唑啉酮(IT，isothiazolinone)(CAS编号1003-07-2)、苯并异噻唑啉酮(BIT)(CAS编号2634-33-5)、5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT，5-chloro-2-methyl-2H-isothiazolin-3-one)(CAS编号26172-55-4)、2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT，2-methyl-2H-isothiazolin-3-one)(CAS编号2682-20-4)、辛基异噻唑啉酮(OIT，octylisothiazolinone)(CAS编号26530-20-1)、二氯辛基异噻唑啉酮(DOIT，dichlorooctylisothiazolinone)(CAS编号64359-81-5)、及其混合物。例如，异噻唑啉酮杀生物剂CMIT/MIT(CAS编号55965-84-9)为5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT)与2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)以3∶1的重量比的混合物。
例如，这样的异噻唑啉酮类杀生物剂的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物25ppm至1500ppm(w/w)活性杀生物剂。例如，苯并异噻唑啉酮(BIT)的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物240ppm至1500ppm(w/w)活性杀生物剂。例如，2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物75ppm至450ppm(w/w)活性杀生物剂。如果使用5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT)与2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)(重量比为3∶1)的混合物用作杀生物剂，则该混合物的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物27ppm至99ppm(w/w)活性杀生物剂。
含醛化合物优选地选自包含以下的组：甲醛(CAS编号50-00-0)、乙醛、乙二醛、戊二醛(CAS编号111-30-8)、2-丙烯醛、邻苯二甲二醛、及其混合物，且优选为甲醛、戊二醛或其混合物。
根据本发明，“含醛杀生物剂”指具有一个或更多个醛基的杀生物剂。
例如，此类含醛化合物的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物300ppm至3000ppm(w/w)活性杀生物剂。例如，戊二醛的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物300ppm至3000ppm(w/w)活性杀生物剂。
释放醛的杀生物剂优选地选自包含以下的组：释放甲醛的杀生物剂、释放乙醛的杀生物剂、释放丁二醛的杀生物剂、释放2-丙烯醛的杀生物剂、及其混合物，优选释放甲醛的杀生物剂。释放甲醛的杀生物剂优选地选自包含以下的组：苯甲醇单(聚)-半缩甲醛(CAS编号14548-60-8)、四羟甲基乙炔二脲(CAS编号5395-50-6)、噻二嗪硫酮-四氢二甲基(DAZOMET)(CAS编号533-74-4)、(亚乙基二氧)二甲醇(EDDM)(CAS编号3586-55-8)、2-氯-N-(羟甲基)乙酰胺(CAS编号2832-19-1)、二甲基恶唑烷(DMO)(CAS编号51200-87-4)、六亚甲基四胺(CAS编号100-97-0)、双[四(羟甲基)
Figure BDA0001127292390000161
]硫酸盐(THPS)(CAS编号55566-30-8)、1-(顺-3-氯烯丙基)-3，5，7-三氮-1-氮
Figure BDA0001127292390000162
金刚烷氯化物(CAS编号51229-78-8)、六氢-1，3，5-参(羟乙基)-均三嗪(CAS编号4719-04-4)、及其混合物。
根据本发明，“释放醛的杀生物剂”指能够释放单醛、二醛和/或三醛的化合物。
例如，此类释放醛的化合物的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物375ppm至750ppm(w/w)活性杀生物剂(例如就DAZOMET而言)。
胍类杀生物剂较优选地选自胍十二烷基一氯化物(CAS编号13590-97-1)和/或聚乙氧基乙氧基乙基胍六氯化物(CAS编号374572-91-5)。砜类杀生物剂优选为六氯二甲基砜(CAS编号3064-70-8)和/或4，4′-二胺基二苯砜(CAS编号80-08-0)。硫氰酸酯类杀生物剂优选为亚甲基双(硫氰酸酯)(CAS编号6317-18-6)和/或(苯并噻唑-2-基硫)甲基硫氰酸酯(CAS编号21564-17-0)。作为抗生素的杀生物剂优选地选自β-内酰胺类抗生素，如青霉素G(CAS编号69-57-8)和/或胺苄青霉素(ampicillin)(CAS编号69-53-4)和/或比阿培南(CAS编号120410-24-4)和/或头孢克肟(CAS编号79350-37-1)。酰胺类杀生物剂优选为2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺(DBNPA)(CAS编号10222-01-2)。唑类杀生物剂可优选地选自苯咪丁酮(CAS编号38083-17-9)、咪康唑(CAS编号22916-47-8)、克霉唑(CAS编号23593-75-1)、及其混合物，包括呈盐形式的杀生物剂，如硝酸咪康唑(CAS编号22832-87-7)。氨基甲酸酯类杀生物剂可优选地选自胺基甲酸碘代丙炔丁酯(CAS编号55406-53-6)、丁醛肟威(CAS编号116-06-3)、虫螨威(CAS编号1563-66-2)、及其混合物。草甘膦杀生物剂优选地选自N-(膦酰甲基)甘胺酸(CAS编号1071-83-6)和/或呈盐形式的N-(膦酰甲基)甘胺酸，如铵盐或异丙基铵盐(CAS编号40465-66-5和CAS编号38641-94-0)。
吡啶硫酮类杀生物剂优选为吡啶硫酮钠(CAS编号3811-73-2)和/或吡啶硫酮锌(CAS编号13463-41-7)。
例如，这样的吡啶硫酮类杀生物剂的商业供应商的剂量建议在不存在降低MIC的化合物的情况下通常为每份具有75wt.％碳酸钙固体含量的水性制备物600ppm至1500ppm(w/w)活性杀生物剂。
至少一种杀生物剂可更优选地选自季铵盐、过氧化物、高氯酸类、三丁基锡、重金属、杀生物酶、杀生物多肽、磺酰胺类、及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种杀生物剂呈未经稀释，即浓缩形式。在本发明的另一个实施方案中，将所述至少一种杀生物剂在步骤d)中与水性制备物接触之前稀释至适合的浓度。在稀释的形式中，所述至少一种杀生物剂优选为溶解于水中，基于组合物的总重量，对应的稀释组合物包含优选多至99.0wt.％的至少一种杀生物剂。更优选地，基于组合物的总重量，水中的组合物包含1.0wt.％至95.0wt.％的至少一种杀生物剂，且最优选为1.0wt.％至85.0wt.％的至少一种杀生物剂，其中组合物可进一步包含适合的稳定剂。
在本发明的一个实施方案中，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂不含量为250.0ppm至5000.0ppm的释放醛和/或基于醛的杀生物剂，该量相对于制备物中水的重量计算得出。优选地，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂不含足以针对水性制备物中的此类细菌菌株有效的量的释放醛和/或基于醛的杀生物剂。因此，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，在本发明方法的步骤d)和/或步骤e)之后获得的水性制备物也优选地不含量为250.0ppm至5000.0ppm的释放醛和/或基于醛的杀生物剂，该量相对于制备物中水的重量计算得出。更优选地，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，在本发明方法的步骤d)和/或步骤e)之后获得的水性制备物不含足以针对水性制备物中的此类细菌菌株有效的量的释放醛和/或基于醛的杀生物剂。
步骤c)的特征描述：提供至少一种水溶性锂离子源
根据本发明的方法的步骤c)，提供至少一种水溶性锂离子源。
术语“至少一种”水溶性锂离子源在本发明的含义中意指水溶性锂离子源包含一种或更多种水溶性锂离子源，优选为由一种或更多种水溶性锂离子源组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种水溶性锂离子源包含一种水溶性锂离子源，优选为由一种水溶性锂离子源组成。或者，所述至少一种水溶性锂离子源包含两种或两种以上水溶性锂离子源，优选为由两种或两种以上水溶性锂离子源组成。例如，所述至少一种水溶性锂离子源包含两种或三种水溶性锂离子源，优选为由两种或三种水溶性锂离子源组成。优选地，所述至少一种水溶性锂离子源包含两种或两种以上水溶性锂离子源，优选为由两种或两种以上水溶性锂离子源组成。
应当理解的是，本发明方法的步骤c)中所提供的至少一种水溶性锂离子源可为任何可溶于水的包含锂离子的化合物。
因此，术语“水溶性”锂离子源或“可溶于水”在本发明的含义中指其中锂离子源的至少一部分与水形成溶液，即至少一种锂离子源的颗粒的至少一部分溶解于溶剂中的系统。特别的，如果步骤c)中所提供的至少一种锂离子源的至少一部分形成溶解于水性制备物的水相中的锂离子，则将至少一种锂离子源视为“水溶性”。
术语至少一种水溶性“锂离子源(source of lithium ions)”在本发明的含义中指包含锂离子(即锂阳离子)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种水溶性锂离子源优选地以至少一种锂盐的形式提供。优选地，所述至少一种锂盐的阴离子基团选自包含以下的组：碳酸根、氯离子、氢氧根、磷酸根、柠檬酸根、马来酸根、乙酸根、乳酸根、硫酸根、硝酸根、及其混合物。特别地，所述至少一种锂盐选自碳酸锂、氯化锂、氢氧化锂、磷酸锂、柠檬酸锂、马来酸锂、乙酸锂和乳酸锂，且其作为本发明的降低MIC的化合物是尤其优选的。
例如，所述至少一种水溶性锂离子源优选为碳酸锂(CAS编号554-13-2)、柠檬酸锂(CAS编号919-16-4)或氢氧化锂(CAS编号1310-65-2)。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种水溶性锂离子源不含氟化锂。因此，优选地，在本发明方法的步骤d)和/或步骤e)之后获得的水性制备物也不含氟化锂，即氟离子。
应当注意的是，前述实施例反映通过至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中的氟离子的量，且不涵盖任何可天然存在于水性制备物中的溶解的氟离子。然而，在例如碳酸钙浆液中的溶解的天然存在的氟离子的量通常被忽略，且基于浆液的颜料含量，其远低于0.5ppm。
作为替代或补充，所述至少一种水溶性锂离子源可通过锂的聚合物盐，如丙烯酸均聚物、丙烯酸共聚物(如丙烯酸与马来酸的共聚物)和/或丙烯酰胺、聚磷酸盐、及其混合物(它们具有多个可用锂离子部分或完全中和的酸性位点)而引入水性制备物中。锂的聚合物盐优选为选自Li2Na2聚磷酸盐、锂-钠六甲基磷酸盐或聚丙烯酸锂。
可在本发明的步骤c)中提供的锂的聚合物盐优选地使用含有锂离子和任选的其他碱金属和/或碱土金属的中和剂(neutralizing agent)部分或完全中和，优选为中和至5.0％至100.0％的程度，优选为中和至25.0％至100.0％的程度，且最优选为中和至75.0％至100.0％的程度。在一个实施方案中，使用仅含有锂的中和剂中和锂的聚合物盐的酸性位点。平均分子量不超过50000，优选平均分子量在1000至25000范围内且更优选在3000至12000范围的经中和聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯尤其适合。
一般而言，所述至少一种水溶性锂离子源可以水性溶液、水性分散体或干燥材料的形式提供。如果所述至少一种水溶性锂离子源以水性溶液的形式提供，则基于水性溶液的总重量，水性溶液包含1.0wt.％至45.0wt.％，优选5.0wt.％至25.0wt.％的量的至少一种水溶性锂源。
如果所述至少一种水溶性锂离子源以水性分散体的形式提供，则基于水性分散体的总重量，水性分散体包含1.0wt.％至60.0wt.％，优选5.0wt.％至50.0wt.％且更优选15.0wt.％至45.0wt.％的量的至少一种水溶性锂源。
优选地，所述至少一种水溶性锂离子源以水性溶液的形式提供。
步骤d)的特征描述：使水性制备物与至少一种杀生物剂接触
根据本发明的方法的步骤d)，使步骤a)的水性制备物与步骤b)的至少一种杀生物剂接触。本发明的一个要求为，当存在于水性制备物中时，步骤b)的至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。
因此应理解的是，当至少一种杀生物剂存在时，所述至少一种杀生物剂有效对抗水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。这在经处理水性制备物中阻止至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长或积累或引起cfu值(菌落形成单位)的降低。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种细菌菌株选自革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、及其混合物。
应理解的是，革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌在本领域中公知，且例如描述于Biology of Microorganisms，“Brock”，Madigan MT，Martinko JM，Parker J，1997，第8版中。特别地，该细菌表示进化上关系极远的细菌类别，其分别包含许多细菌家族。革兰氏阴性菌的特征在于两层膜(外膜和内膜)，而革兰氏阳性菌仅含有一层膜。通常，前者含有较高量的脂多醣和薄的肽聚糖单层，而后者几乎不具有脂多醣而具有多层厚肽聚糖且包衣含有磷壁酸。由于这些差异，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌对环境影响有不同反应。用于鉴别革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的方法包括通过DNA测序技术的物种识别或生物化学表征确定。或者，膜的数目可通过薄部分透射电子显微学直接测定。
术语“至少一种细菌菌株”在本发明的含义中意指所述细菌菌株包含一种或更多种细菌菌株，优选地由一种或更多种细菌菌株组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种细菌菌株包含一种细菌菌株，优选地由一种细菌菌株组成。或者，所述至少一种细菌菌株包含两种或两种以上细菌菌株，优选地由两种或两种以上细菌菌株组成。例如，所述至少一种细菌菌株包含两种或三种霉菌菌株，优选地由两种或三种细菌菌株组成。优选地，所述至少一种细菌菌株包含两种或两种以上细菌菌株，优选为由两种或两种以上细菌菌株组成。
例如，所述至少一种细菌菌株选自包含以下的组：甲基杆菌属；沙门氏菌属；埃希氏菌属，如大肠杆菌；志贺氏菌属；肠杆菌属；假单胞菌属，如门多萨假单胞菌；蛭弧菌属；土壤杆菌属；产碱杆菌属；黄杆菌属；根瘤菌属；鞘氨醇杆菌属；气单胞菌属；色素杆菌属；弧菌属；生丝微菌属；纤毛菌属；微球菌属；葡萄球菌属，如金黄色葡萄球菌；壤霉菌属；食酸菌属；及其混合物。
例如，所述至少一种细菌菌株选自埃希氏菌属，如大肠杆菌；葡萄球菌属，如金黄色葡萄球菌；及其混合物。
作为替代或补充，所述至少一种酵母菌株选自包含以下的组：酵母亚门；外囊菌亚门；裂殖酵母纲；担子菌门；伞菌亚门；银耳纲；柄锈菌亚门；微球黑粉菌纲；念珠菌属，如白色念珠菌、热带念珠菌、类星型念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、季也蒙念珠菌、维斯念珠菌、葡萄牙念珠菌；及其混合物；耶氏酵母属，如解脂耶氏酵母；隐球酵母属，如加特隐球菌和新型隐球菌；接合酵母属；红酵母属，如胶红酵母；及其混合物。
术语“至少一种酵母菌株”在本发明的含义中意指所述酵母菌株包含一种或更多种酵母菌株，优选地由一种或更多种酵母菌株组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种酵母菌株包含一种酵母菌株，优选地由一种酵母菌株组成。或者，所述至少一种酵母菌株包含两种或两种以上酵母菌株，优选地由两种或两种以上酵母菌株组成。例如，所述至少一种酵母菌株包含两种或三种酵母菌株，优选地由两种或三种酵母菌株组成。优选地，所述至少一种酵母菌株包含两种或两种以上酵母菌株，优选为由两种或两种以上酵母菌株组成。
作为替代或补充，所述至少一种霉菌菌株选自包含以下的组：枝顶孢属、交链孢属、曲霉属、枝孢霉属、镰刀霉菌属、毛霉菌属、青霉菌属、根霉属、葡萄穗霉属、木霉菌属、暗梗孢属、茎点霉属、散囊菌属、帚霉属、短梗霉属、从梗孢属、葡萄孢属、匍柄霉属、毛壳菌属、Mycelia属、脉孢菌属、细基格孢属、拟青霉属、节担菌属、弯孢菌属、及其混合物。
术语“至少一种霉菌菌株”在本发明的含义中意指霉菌菌株包含一种或更多种霉菌菌株，优选地由一种或更多种霉菌菌株组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种霉菌菌株包含一种霉菌菌株，优选地由一种霉菌菌株组成。或者，所述至少一种霉菌菌株包含两种或两种以上霉菌菌株，优选地由两种或两种以上酵母菌株组成。例如，所述至少一种霉菌菌株包含两种或三种霉菌菌株，优选地由两种或三种霉菌菌株组成。优选地，所述至少一种霉菌菌株包含两种或两种以上霉菌菌株，优选地由两种或两种以上霉菌菌株组成。
优选地，当存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株和至少一种酵母菌株以及至少一种霉菌菌株。
或者，当存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株或至少一种酵母菌株或至少一种霉菌菌株。
或者，当存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株以及至少一种酵母菌株或至少一种霉菌菌株，或当存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株或至少一种酵母菌株以及至少一种霉菌菌株。
在本发明的一个实施方案中，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂不含量为250.0ppm至5000.0ppm的释放醛和/或基于醛的杀生物剂，该量相对于制备物中水的重量计算得出。优选地，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂不含足以针对水性制备物中的此类细菌菌株有效的量的释放醛和/或基于醛的杀生物剂。
在本发明的含义中，“对......具有抗性”的细菌菌株指当以一定量给药以使得在水性制备物中的释放醛的杀生物剂和/或基于醛的杀生物剂的总量为250.0ppm至5000.0ppm(相对于制备物中水的量计算得出)时能够耐受释放醛的杀生物剂和/或基于醛的杀生物剂之影响的细菌。在本发明的含义中，“对......具有耐受性为的细菌菌株指在释放醛的杀生物剂和/或基于醛的杀生物剂存在下能够存活而不发生随机突变的细菌。“降解为所述释放醛的杀生物剂和/或基于醛的杀生物剂的细菌菌株在本发明的含义中对应于能够将该杀生物剂转化成失活形式和/或较小分子的细菌，例如通过利用这些底物作为其途径中的中间物。
一般而言，可通过技术人员已知的任何惯用方式使步骤a)的水性制备物与步骤b)的至少一种杀生物剂接触。
应理解的是，接触步骤d)优选地通过将步骤b)的至少一种杀生物剂添加至步骤a)的水性制备物中进行。
在本发明的一个实施方案中，进行使步骤a)的水性制备物与步骤b)的至少一种杀生物剂接触的步骤以便在混合下将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中。可通过摇动水性制备物或通过搅动(其可提供更完全的混合)以实现充分混合。在本发明的一个实施方案中，在搅动下进行接触步骤d)以确保水性制备物与至少一种杀生物剂的彻底混合。该搅动可连续或不连续地进行。
根据本发明，使水性制备物与至少一种杀生物剂接触以使得至少一种杀生物剂以0.4ppm至6500.0ppm的量存在于水性制备物的水相中，该量相对于水性制备物中水的重量计算得出。
例如，进行接触步骤d)以便以0.5ppm至6000.0ppm的量将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中，该量相对于水性制备物中水的重量计算得出。
作为替代或补充，进行接触步骤d)以便以比至少一种杀生物剂在不存在降低MIC的化合物(即至少一种水溶性锂离子源)的情况下有效对抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)低至少9％的量将所述至少一种杀生物剂添加至水性制备物中。
例如，进行接触步骤d)以便以比至少一种杀生物剂在不存在降低MIC的化合物(即至少一种水溶性锂离子源)的情况下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)低至少33％，更优选低至少50％且最优选低至少75％的量将所述至少一种杀生物剂添加至水性制备物中。
在本发明的一个实施方案中，使水性制备物与至少一种杀生物剂接触以使得至少一种杀生物剂以0.4ppm至6500.0ppm，优选0.5ppm至6000.0ppm的量(相对于水性制备物中水的重量计算得出)存在于水性制备物的水相中，且使得以比至少一种杀生物剂在不存在降低MIC的化合物(即至少一种水溶性锂离子源)的情况下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)低至少9％，优选低至少33％，更优选低至少50％且最优选低至少75％的量将所述至少一种杀生物剂添加至水性制备物中。
应理解的是，接触步骤d)可重复一次或更多次。
在步骤d)中获得的水性制备物优选地具有对应于步骤a)中所提供的水性制备物之固体含量的固体含量。因此应理解的是，在步骤d)中获得的水性制备物的固体含量优选多至85.0wt.％。例如，基于在步骤d)中获得的水性制备物的总重量，在步骤d)中获得的水性制备物的固体含量为10.0wt.％至82.0wt.％，且更优选为20.0wt.％至80.0wt.％。
作为替代或补充，在步骤d)中获得的水性制备物的pH值优选地对应于在步骤a)中所提供的水性制备物的pH值。因此应理解的是，在步骤d)中获得的水性制备物具有优选2至12的pH值。例如，在步骤d)中获得的水性制备物具有6至12且更优选7至10.5的pH值。
通常，在步骤d)中获得的水性制备物的黏度优选地在50mPa·s至2000mPa·s且优选80mPa·s至800mPa·s的范围内，如用在100rpm的速度下且配备有LV-3转子(spindle)的Brookfield DV-II黏度计所测量。
步骤e)的特征描述：使水性制备物与至少一种水溶性锂离子源接触
根据本发明的方法的步骤e)，使步骤a)的水性制备物在步骤d)之前和/或期间和/或之后与步骤c)的至少一种水溶性锂离子源接触。
可通过技术人员已知的任何常规方式使步骤a)的水性制备物与步骤c)的至少一种水溶性锂离子源接触。
应理解的是，接触步骤e)优选地通过在将步骤b)的至少一种杀生物剂添加至步骤a)的水性制备物中之前和/或在其期间和/或在其之后将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至步骤a)的水性制备物中以进行。
例如，至少一种水溶性锂离子源优选地通过混合添加至水性制备物中。可通过摇动或通过搅动(其可提供更彻底的混合)来达到充分混合。在本发明的一个实施方案中，在搅动下进行接触步骤e)以确保水性制备物与至少一种水溶性锂离子源的彻底混合。这样的搅动可连续或不连续地进行。
在本发明的一个实施方案中，进行使步骤a)的水性制备物与步骤c)的至少一种水溶性锂离子源接触的步骤以便在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前和在其期间以及在其之后将所述至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中。
或者，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前和在其之后将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前和在其期间将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中期间和在其之后将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。
在步骤c)的至少一种水溶性锂离子源在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前和在其期间以及在其之后，或者在该添加之前和在其期间，或者在该添加期间和在其之后，或者在该添加之前及在其之后添加至水性制备物中的情况下，步骤c)的至少一种水溶性锂离子源优选地在使水性制备物与步骤c)的至少一种水溶性锂离子源接触所需的时间段内以若干份和/或连续地添加。
如果步骤c)的至少一种水溶性锂离子源以若干份添加，则步骤c)的至少一种水溶性锂离子源可以大约等份或不等份地添加至水性制备物中。
在本发明的一个实施方案中，进行接触步骤e)以便使步骤c)的至少一种水溶性锂离子源在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前或在其期间或在其之后添加至步骤a)的水性制备物中。
例如，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前或在其期间将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前或在其之后将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中期间或在其之后将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。
在本发明的一个实施方案中，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中期间将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之后将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。
例如，通过在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中以进行接触步骤e)。因此，优选地在接触步骤d)之前进行接触步骤e)。
或者，将步骤c)的至少一种水溶性锂离子源添加至与步骤b)的至少一种杀生物剂组合的水性制备物中作为成品混合物(finished mixture)。因此，步骤c)的至少一种水溶性锂离子源优选地在进行接触步骤d)期间添加至水性制备物中。
在该实施方案中，本发明方法的接触步骤e)优选地通过将包含步骤c)的至少一种水溶性锂离子源和步骤b)的至少一种杀生物剂的成品混合物添加至步骤a)的水性制备物中以进行。
如果步骤b)的至少一种杀生物剂和步骤c)的至少一种水溶性锂离子源以混合物形式提供，则该混合物可以任何适当形式存在，例如以干燥材料形式或以水性溶液形式。
如果步骤c)的至少一种水溶性锂离子源在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前或在其期间或在其之后添加至水性制备物中，则至少一种水溶性锂离子源优选地在将至少一种杀生物剂添加至水性制备物中之前或在其期间或在其之后一次性和/或连续地添加。
因此，所述至少一种杀生物剂和至少一种水溶性锂离子源可分开地(首先至少一种杀生物剂，随后至少一种水溶性锂离子源，或者反之亦然)或同时(例如作为水性混合物)添加至水性制备物中。此外，所述至少一种杀生物剂和/或至少一种水溶性锂离子源可一次性地或以若干次(例如以特定时间间隔)添加至水性制备物中。优选地，所述至少一种水溶性锂离子源一次性添加且至少一种杀生物剂一次性地或以若干次(例如以特定时间间隔)添加至水性制备物中。
应理解的是，接触步骤e)可重复一次或更多次。
本发明的一个要求为，步骤c)的至少一种水溶性锂离子源存在于水性制备物的水相中以使得锂离子的总量为15.0mMol/L至800.0mMol/L，相对于水性制备物中水的重量计算得出。例如，步骤c)的至少一种水溶性锂离子源存在于水性制备物的水相中以使得锂离子的总量为15.0mMol/L至700.0mMol/L，相对于水性制备物中水的重量计算得出。在本发明的一个实施方案中，步骤c)的至少一种水溶性锂离子源存在于水性制备物的水相中以使得锂离子的总量为15.0mMol/L至600.0mMol/L，相对于水性制备物中水的重量计算得出。
应注意的是，前述数字反映作为降低MIC之化合物的通过至少一种水溶性锂离子源添加至水性制备物中的锂离子的量且不涵盖任何可天然存在于水性制备物中的溶解的锂离子。然而，在例如碳酸钙浆液中的溶解的天然存在的锂离子的量通常被忽略，且基于浆液的颜料含量，其远低于50.0ppm。
添加至水性制备物中的至少一种水溶性锂离子源的量可依赖于将添加至水性制备物中的至少一种杀生物剂而定单独地调节。特别地，所述至少一种水溶性锂离子源的量依赖于将用于水性制备物的至少一种杀生物剂的性质和存在而定。在限定范围内所用的最佳量可通过实验室规模的初步测试和测试系列以及补充操作测试来确定。
根据本发明，所述至少一种水溶性锂离子源的锂离子充当降低MIC的化合物，且因此本发明方法适用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)。
特别地，以一定量使水性制备物与至少一种水溶性锂离子源接触以使得至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(I)
MIC无Li/MICLi≥1.1 (I)
其中
MIC无Li为在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
在本发明的一个实施方案中，进行接触步骤e)以使得至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(Ia)，优选满足方程式(Ib)且最优选满足方程式(Ic)
MIC无Li/MICLi≥1.5 (Ia)
MIC无Li/MICLi≥2.0 (Ib)
MIC无Li/MICLi≥4.0 (Ic)
其中
MIC无Li为在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
例如，进行接触步骤e)以使得至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(II)，优选满足方程式(IIa)，更优选满足方程式(IIb)且最优选满足方程式(IIc)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (II)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤25.0 (IIa)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤20.0 (IIb)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤10.0 (IIc)
其中
MIC无Li为不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
在本发明的一个实施方案中，进行接触步骤e)以使得至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(III)，优选满足方程式(IIIa)，更优选满足方程式(IIIb)且最优选满足方程式(IIIc)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (III)
1.5≤MIC无Li/MICLi≤25.0 (IIIa)
2.0≤MIC无Li/MICLi≤20.0 (IIIb)
4.0≤MIC无Li/MICLi≤10.0 (IIIc)
其中
MIC无Li为不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
应理解的是，选择根据本发明的至少一种水溶性锂离子源的量使得其与水性制备物中的至少一种杀生物剂组合足以(即足够高)降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)。换言之，通过使用本发明方法，杀生物剂的最低抑制浓度(MIC)被降低以使得水性制备物中的至少一种杀生物剂的量可显著降低以便提供有效的杀生物活性。
因此应理解的是，本发明的水性制备物包含锂离子。水性制备物优选地可通过本发明的方法，即降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)的方法获得。
所述至少一种水溶性锂离子源的锂离子视为降低MIC的化合物。因此需要水性制备物包含锂离子以使得水相中的锂离子的总量为15.0mMol/L至800.0mMol/L，更优选为15.0mMoI/L至700.0mMol/L且最优选为15.0mMol/L至600.0mMol/L，相对于水性制备物中水的重量计算得出。
另外，水性制备物包含有效对抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的至少一种杀生物剂。优选地，水性制备物包含至少一种杀生物剂以使得其在水相中的总量为0.4ppm至6500.0ppm，优选为0.5ppm至6000.0ppm，相对于水性制备物中水的重量计算得出。
关于至少一种杀生物剂、至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的定义及其优选实施方案，当论述本发明方法的技术细节时参考上文提供的描述。
在本发明的一个实施方案中，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，本发明方法的水性制备物不含量为250.0ppm至5000.0ppm的释放醛和/或基于醛的杀生物剂，该量相对于制备物中水的重量计算得出。优选地，当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于水性制备物中时，本发明方法的水性制备物不含足以针对水性制备物中的此类细菌菌株有效的量的释放醛和/或基于醛的杀生物剂。
如上文已提及的，所述至少一种水溶性锂离子源的锂离子实现至少一种杀生物剂有效对抗水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度的降低。
因此，水性制备物包含低于相同杀生物剂在不存在锂离子情况下的最低抑制浓度(MIC)的量的至少一种杀生物剂。
因此应理解的是，本发明的水性制备物包含比至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株在不存在降低MIC的化合物(即至少一种水溶性锂离子源)的情况下的最低抑制浓度(MIC)低至少9％、优选低至少33％、更优选低至少50％且最优选低至少75％的量的所述至少一种杀生物剂。
因此，本发明水性制备物的一个特定发现为，其包含一定量的至少一种杀生物剂以使得所述至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(I)
MIC无Li/MICLi≥l.l (I)
其中
MIC无Li为不存在水溶性锂离子的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在水溶性锂离子的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于水性制备物中水的重量计算得出。
优选地，水性制备物包含一定量的至少一种杀生物剂以使得所述至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(Ia)，优选满足方程式(Ib)且最优选满足方程式(Ic)
MIC无Li/MICLi≥1.5 (Ia)
MIC无Li/MICLi≥2.0 (Ib)
MIC无Li/MICLi≥4.0 (Ic)
其中
MIC无Li为不存在水溶性锂离子的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在水溶性锂离子的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于水性制备物中水的重量计算得出。
例如，水性制备物包含一定量的至少一种杀生物剂以使得所述至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(II)，优选满足方程式(IIa)，更优选满足方程式(IIb)且最优选满足方程式(IIc)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (II)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤25.0 (IIa)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤20.0 (IIb)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤10.0 (IIc)
其中
MIC无Li为在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
在本发明的一个实施方案中，水性制备物包含一定量的至少一种杀生物剂以使得所述至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(III)，优选满足方程式(IIIa)，更优选满足方程式(IIIb)且最优选满足方程式(IIIc)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (III)
1.5≤MIC无Li/MICLi≤25.0 (IIIa)
2.0≤MIC无Li/MICLi≤20.0 (IIIb)
4.0≤MIC无Li/MICLi≤10.0 (IIIc)
其中
MIC无Li为在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
水性制备物的液相包含水，优选为由水组成。在本发明的一个实施方案中，水性制备物包含选自包含以下之组的有机溶剂：醇，如甲醇、乙醇、异丙醇；含羰基溶剂，如酮，例如丙酮或醛；酯，如乙酸异丙酯；羧酸，如甲酸；亚砜，如二甲基亚砜；及其混合物。如果水性制备物包含有机溶剂，则基于水性制备物的液相的总重量，水性制备物包含量多至40.0wt.％，优选1.0wt.％至30.0wt.％且最优选1.0wt.％至25.0wt.％的有机溶剂。例如，水性制备物的液相由水组成。如果水性制备物的液相由水组成，则水可为任何水，如自来水和/或去离子水。
水性制备物优选为包含至少一种无机颗粒材料和/或至少一种有机材料。
关于至少一种无机颗粒材料、至少一种有机材料的定义及其优选实施方案，当论述本发明方法的技术细节时参考上文提供的描述。
因此，水性制备物优选为水性浆液。
水性制备物优选地具有多至多至85.0wt.％的固体含量。例如，基于水性制备物的总重量，水性制备物的固体含量为10.0wt.％至82.0wt.％，且更优选为20.0wt.％至80.0wt.％。
水性制备物具有优选2至12的pH值。例如，水性制备物具有6至12且更优选7至10.5的pH值。
通常，水性制备物的黏度优选为在50mPa·s至800mPa·s且优选80mPa·s至600mPa·s的范围内，如用在100rpm的速度下且配备有LV-3转子的Brookfield DV-II黏度计所测量。
本发明方法或水性制备物因此提供多种改良特性。首先，与相同杀生物剂在不存在锂离子的情况下的最低抑制浓度(MIC)相比，添加特定量的以至少一种水溶性锂离子源形式的锂离子(当存在于水性制备物中时)降低所述至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)。因此至少一种水溶性锂离子源的锂离子充当降低MIC的化合物。本发明方法因此允许水性制备物中的杀生物剂浓度的降低，从而维持和/或改良杀生物活性。
在本发明方法或组合物中添加锂离子引起至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株在水性制备物中的生长和积累降低或受阻，以及此制备物的改变倾向降低，同时可维持制备物的低黏度、颜色亮度和气味品质。此外，此类制备物针对由水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株造成的侵袭和破坏的稳定导致制备物的良好微生物学品质。
根据本发明，所述至少一种水溶性锂离子源用作降低MIC的化合物。本文中所提及的降低MIC的化合物为相对于不具有这种降低MIC之化合物的水性制备物，能够降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)的化合物。换言之，根据本发明与至少一种杀生物剂组合使用的至少一种水溶性锂离子源的锂离子降低杀生物剂在水性制备物中的最低抑制浓度(MIC)。
鉴于所获得的良好结果，本发明在另一方面中涉及水溶性锂离子源用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)的用途。应理解的是，所述降低在至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足以下方程式(I)，优选满足方程式(Ia)，更优选满足方程式(Ib)且最优选满足方程式(Ic)时实现：
MIC无Li/MICLi≥1.1 (I)
MIC无Li/MICLi≥1.5 (Ia)
MIC无Li/MICLi≥2.0 (Ib)
MIC无Li/MICLi≥4.0 (Ic)
其中
MIC无Li为在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
优选地，所述降低在至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(II)，优选满足方程式(IIa)，更优选满足方程式(IIb)且最优选满足方程式(IIc)时实现：
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (II)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤25.0(IIa)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤20.0(IIb)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤10.0(IIc)
其中
MIC无Li为在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
更优选地，所述降低在至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(III)，优选满足方程式(IIIa)，更优选满足方程式(IIIb)且最优选满足方程式(IIIc)时实现：
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (III)
1.5≤MIC无Li/MICLi≤25.0 (IIIa)
2.0≤MIC无Li/MICLi≤20.0 (IIIb)
4.0≤MIC无Li/MICLi≤10.0 (IIIc)
其中
MIC无Li为在不存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在至少一种水溶性锂离子源的情况下至少一种杀生物剂针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的水性制备物中水的重量计算得出。
关于至少一种水溶性锂离子源、水性制备物、至少一种杀生物剂、至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的限定及其优选实施方案，当论述本发明方法的技术细节时，参考上文提供的陈述。
以下实施例可另外说明本发明，但并不意在将本发明限制于所示例的实施方案。以下实施例显示受根据本发明的组合物保护的矿物、颜料或填料之水性制备物的良好微生物学稳定性：
实施例
测量方法
使用以下测量方法评估实施例和权利要求中所给出的参数。
材料的BET比表面积
通过BET方法根据ISO 9277使用氮气测量BET比表面积。
颗粒材料的颗粒尺寸分布(直径＜X的颗粒的质量％)和重量中值直径(weightmedian diameter)(d50)
通过沉积方法(即分析在重力场中的沉积行为)测定颗粒材料的重量中值颗粒直径和颗粒直径质量分布。用Micromeritics Instrument公司的SedigraphTM5100进行测量。
方法和仪器是技术人员已知的，并且通常用于测定填料和颜料的颗粒尺寸(grainsize)。测量在0.1wt.％Na4P2O7水性溶液中进行。使用高速搅拌器和超声波使样品分散。
pH测量
通过使用标准pH计在约25℃下测量水样品的pH。
Brookfield黏度
所有Brookfield黏度均用配备有LV-3转子的Brookfield DV-II黏度计在100rpm的速度和室温(20±3℃)下测量。
杀生物剂和锂的量
所有以ppm标注的杀生物剂和锂的量均表示在水性制备物中每公斤水的mg值。锂离子浓度另外根据国际单位制以水性制备物的水中的mMol/L(毫摩尔/升)或mM(毫摩)标注。
细菌计数
当未另外指出时，以下表中的所标注的细菌计数(值以cfu/板计)在涂板且在30℃下培育之后2天测定。计数方法如下。用棉药签(cotton swab)(例如Applimed SA，编号1102245)充分搅拌水性制备物；通过将其轻轻地抵靠在水性制备物容器的侧面来移除过量水性制备物，留下大约200mg水性制备物在药签上。随后在胰蛋白酶大豆琼脂培养板(TSA，使用BD 236950制备)上自右至左制成三条均匀的条痕，且自顶部至底部再制成三条。随后在30℃下孵育TSA板48小时。随后对菌落形成单位(cfu)进行计数且以每板的cfu来报告。每板100至999cfu的计数报告为≥100cfu/板。每板1000cfu以及1000cfu以上的计数报告为≥1000cfu/板。按照对于细菌的描述对酵母和霉菌进行计数，其中有以下不同指出：a)使用含有氯霉素的萨蒲洛氏(Sabouraud)右旋糖琼脂(SDA)(例如heipha Dr.Müller公司，编号1460030020)而非TSA，b)在25℃下孵育SDA板5天，以及c)在孵育48小时和5天之后计数并报导cfu。每板20至99cfu的酵母和霉菌计数报导为≥20cfu/板。每板100cfu以及100cfu以上的酵母和霉菌计数报导为≥100cfu/板。
固体含量
使用Mettler-Toledo MJ33的湿度分析仪(Moisture Analyzer)测量固体含量。方法和仪器是技术人员已知的。
最低抑制浓度(MIC)
为测定MIC，使测试微生物，即细菌菌株和/或酵母菌株和/或霉菌菌株新鲜生长直至对数生长期结束，根据各物种的要求至大约107-109个细胞/ml的密度。
例如，通过以下制备细菌大肠杆菌(E.coli)(例如大肠杆菌ATCC 11229)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)(例如金黄色葡萄球菌菌株DSMZ 346)的新鲜细菌培养物：用贮藏培养物接种3ml液体生长培养基(胰蛋白酶大豆培养液，例如Fluka目录编号22092)且在30℃下伴以150转每分钟(rpm)的搅动孵育16至20小时从而导致大约2×108个细胞/毫升的细胞密度。通过贮藏培养物接种50g 75wt.％固体含量的CaCO3浆液，并在30℃下在无搅动的情况下孵育14至28天来制备适应含杀生物剂的CaCO3浆液中之条件的抗性细菌的新鲜培养物。所述浆液含有菌株在下文所描述的浓度下对其具有抗性的对应杀生物剂。rOmyAK为对750ppm1，6-二羟基-2，5-二氧六环(CAS编号3586-55-8)与19ppm CMIT/MIT(CAS编号55965-84-9)的杀生物剂混合物具有抗性的门多萨假单胞菌菌株。rOPP为对660ppm 2-苯基苯酚(OPP)(CAS编号90-43-7)具有抗性的门多萨假单胞菌菌株。rGDA/IT为对340ppm戊二醛(CAS编号111-30-8)与20ppm CMIT/MIT(CAS编号55965-84-9)的杀生物剂混合物具有抗性的门多萨假单胞菌菌株。
通过添加水溶性锂盐以将锂离子添加至水性制备物(例如CaCO3浆液)中。举例而言，向50g具有75％(w/w)固体含量的CaCO3浆液添加1.177ml 74g/lLi2CO3悬浮液且将其充分混合，从而在水相中产生172mM或1205ppm的锂离子浓度。作为另一个实施例，向具有75wt.％(w/w)固体含量的50g CaCO3浆液添加0.04ml 292g/L柠檬酸Li3(2M)溶液且将其充分混合，从而在水相中产生19mM或135ppm的锂离子浓度。
待测试的杀生物剂以自0ppm(无杀生物剂)起始的递增浓度添加至水性制备物(例如具有或不具有锂离子的CaCO3浆液)中。浓度在高于由供应商推荐的浓度至极低量(低至1ppm或更低)范围内。对于各杀生物剂浓度，使3ml水性制备物样品与20μl新鲜细菌培养物组合。
如果测试治愈性MIC，则在添加杀生物剂和锂之前使用每3ml水性制备物20μl新鲜细菌培养物或每3ml水性制备物来自浆液的0.1ml抗性细菌的新鲜培养物来将细菌添加至水性制备物中。
所有样品均在30℃下孵育24小时。在孵育之后，如上文所描述在细菌计数下测定每板的菌落形成单位(cfu)(cfu/板)。
细菌的MIC定义为在所有经测试样品中杀生物剂在存在或不存在锂离子的情况下的最低浓度，其中细菌浓度降至低于100cfu/板。酵母和霉菌的MIC定义为在所有经测试样品中杀生物剂在存在或不存在锂离子的情况下的最低浓度，其中微生物浓度降至低于100cfu/板。测试仅在不具有杀生物剂的样品显示出对细菌而言超过100cfu/板以及对于酵母和霉菌而言超过20cfu/板的情况下有效。如果含有各杀生物剂的样品没有一个降至对细菌而言低于100cfu/板以及对于酵母和霉菌而言低于20cfu/板，则将MIC报告为＞经测试的最高杀生物剂浓度(例如＞1000ppm)。
实施例1：碳酸钙浆液的制备
在75wt.％固体含量下制备碳酸钙(意大利大理石(Italian marble)；d50＝10μm；21wt.％＜2μm)的水性浆液。在95℃下使用相对于干燥固体材料0.6wt.％的经钠/钙中和的聚丙烯酸酯研磨剂(Mw 6 000)对浆液进行湿式研磨，在2001立式球磨机中研磨至d50＝0.7μm；90wt.％＜2μm的最终颗粒尺寸分布。
实施例2：MIC测定和降低
多种种杀生物剂在不存在锂离子的情况下针对各种细菌物种的菌株的最低抑制浓度(MIC)的测定以及各杀生物剂在锂离子存在下针对各种细菌物种的菌株的对应MIC降低概括在以下表1至表4中。以不同杀生物剂浓度在恒定锂离子浓度下进行测试。数字指示cfu/板。
表1：测试MIT(CAS编号2682-20-4)在存在和不存在锂离子的情况下针对细菌菌株rOmyAK的MIC
Figure BDA0001127292390000401
细菌的MIC定义为在所有经测试样品中杀生物剂在存在或不存在锂离子的情况下的最低浓度，其中细菌浓度降至低于100cfu/板。如可自表1推定的，当杀生物剂以所列的量单独实施时(即在不存在锂离子的情况下)，MIT针对rOmyAK菌株的最低抑制浓度(MIC)显然地在35ppm MIT以上，MIC无Li为106ppm。结果还显示当通过添加Li2CO3单独提供锂离子时，其对rOmy AK菌株不具有抗微生物作用。然而，如果杀生物剂与锂离子组合实施，则MIT针对rOmy AK菌株的MICLi降低至35ppm MIT。
表2：测试4-氯-3-甲基苯酚(CAS编号59-50-7)在存在和不存在锂离子的情况下针对细菌大肠杆菌菌株ATCC11229的MIC
Figure BDA0001127292390000402
如可自表2推定的，当杀生物剂以所列的量单独实施时(即在不存在锂离子的情况下)，4-氯-3-甲基苯酚针对大肠杆菌菌株的最低抑制浓度(MIC)显然地在177ppm 4-氯-3-甲基苯酚以上，MIC无Li为354ppm。结果还显示当通过添加Li2CO3单独提供锂离子时，其对大肠杆菌菌株不具有抗微生物作用。然而，如果杀生物剂与锂离子组合实施，则4-氯-3-甲基苯酚针对大肠杆菌菌株的MICLi降低至177ppm 4-氯-3-甲基苯酚。
表3：测试CMIT/MIT(CAS编号55965-84-9)混合物(重量比：3∶1)在存在和不存在锂离子的情况下针对细菌金黄色葡萄球菌菌株DSMZ346的MIC
Figure BDA0001127292390000411
如可自表3推定的，当杀生物剂以所列的量单独实施时(即在不存在锂离子的情况下)，CMIT/MIT针对金黄色葡萄球菌菌株的最低抑制浓度(MIC)显然地在14ppm CMIT/MIT以上，MIC无Li为28ppm。结果还显示当通过添加Li2CO3单独提供锂离子时，其对金黄色葡萄球菌菌株不具有抗微生物作用。然而，如果杀生物剂与锂离子组合实施，则CMIT/MIT针对金黄色葡萄球菌菌株的MICLi降低至7ppm CMIT/MIT。
表4：测试吡啶硫酮钠(CAS编号3811-73-2)在存在和不存在锂离子的情况下针对细菌金黄色葡萄球菌菌株DSMZ 346的MIC
Figure BDA0001127292390000412
如可自表4推定的，当杀生物剂以所列的量单独实施时(即在不存在锂离子的情况下)，吡啶硫酮钠针对金黄色葡萄球菌菌株的最低抑制浓度(MIC)显然地在900ppm吡啶硫酮钠以上，MIC无Li＞900ppm。结果还显示当通过添加柠檬酸锂单独提供锂离子时，其对金黄色葡萄球菌菌株不具有抗微生物作用。然而，如果杀生物剂与这些锂离子组合实施，则吡啶硫酮钠针对金黄色葡萄球菌菌株的MICLi降低至150ppm吡啶硫酮钠。
实施例3：多种杀生物剂的MIC降低
所测试的杀生物剂在锂离子存在下针对多种细菌物种的菌株的MIC降低概括于以下表5中。以如表5中所描述的不同杀生物剂浓度、不同锂离子浓度和不同锂离子源进行测试。
表5中显示锂离子的存在可降低经测试杀生物剂的MIC。特别地，MIC降低由MIC比值(MIC无Li/MICLi)≥1.1表示。
表5：各种杀生物剂的MIC降低的分析
Figure BDA0001127292390000431
Figure BDA0001127292390000441
Figure BDA0001127292390000451
Figure BDA0001127292390000461
Figure BDA0001127292390000471

Claims (12)

1.用于降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株之最低抑制浓度(MIC)的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供水性制备物，
b)提供至少一种杀生物剂，
c)提供至少一种水溶性锂离子源，
d)使步骤a)的所述水性制备物与步骤b)的所述至少一种杀生物剂接触，其中当存在于所述水性制备物中时，所述至少一种杀生物剂有效对抗至少一种细菌菌株，
e)在步骤d)之前和/或期间和/或之后以一定量使步骤a)的所述水性制备物与步骤c)的所述至少一种水溶性锂离子源接触，使得所述至少一种杀生物剂针对所述至少一种细菌菌株的最低抑制浓度(MIC)满足方程式(I)
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (I)
其中
MIC无Li为在不存在所述至少一种水溶性锂离子源的情况下所述至少一种杀生物剂针对所述至少一种细菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的所述水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在所述至少一种水溶性锂离子源的情况下所述至少一种杀生物剂针对所述至少一种细菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的所述水性制备物中水的重量计算得出，
其中所述至少一种水溶性锂离子源存在于所述水性制备物的水相中，使得锂离子的总量为15.0mMol/L至800.0mMol/L，其相对于所述水性制备物中水的重量计算得出，以及
其中所述至少一种杀生物剂以0.4ppm至6500.0ppm的量存在于所述水性制备物的水相中，所述量相对于所述水性制备物中水的重量计算得出；
其中
所述至少一种细菌菌株选自：大肠杆菌(Escherichia coli)；金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；及其混合物，并且
所述至少一种杀生物剂选自氨苄青霉素、溴硝醇、亚甲基双(硫氰酸酯)、吡啶硫酮钠、2-苯基苯酚(OPP)、以及聚乙氧基乙氧基乙基胍六氯化物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的所述水性制备物包含
(i)至少一种无机颗粒材料，其选自包含以下的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、及其混合物，和/或
(ii)至少一种有机材料，其选自包含以下的组：碳水化合物；甘油；烃；及其混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述碳水化合物包括淀粉、糖、纤维素和基于纤维素的纸浆。
4.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其中步骤a)和/或步骤d)和/或步骤e)的所述水性制备物具有
(i)2至12的pH值，和/或
(ii)基于所述水性制备物的总重量，多至85.0wt.％的固体含量。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种杀生物剂是β-内酰胺类抗生素。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种水溶性锂离子源为至少一种锂盐，其选自：碳酸锂，氯化锂，氢氧化锂，磷酸锂，柠檬酸锂，马来酸锂，乙酸锂和乳酸锂，锂的聚合物盐，及其混合物；所述锂的聚合物盐选自丙烯酸均聚物，丙烯酸共聚物、选自丙烯酸和马来酸和/或丙烯酰胺的共聚物，聚磷酸盐，及其混合物的锂盐；所述锂的聚合物盐选自Li2Na2聚磷酸盐，锂-钠六甲基磷酸盐或聚丙烯酸锂。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中进行步骤d)以便将所述至少一种杀生物剂添加至所述水性制备物中
(i)所述添加的量为低于所述至少一种杀生物剂针对所述至少一种细菌菌株的所述最低抑制浓度(MIC)至少9％，和/或
(ii)所述添加的量为0.5ppm至6000ppm，其相对于所述水性制备物中水的重量计算得出。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中进行步骤e)以便将一定量的所述至少一种水溶性锂离子源添加至所述水性制备物中以使得在所述水性制备物的所述水相中锂离子的总量为15.0mMol/L至700.0mMol/L，其相对于所述制备物中水的重量计算得出。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤e)在步骤d)之前进行。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤d)和/或步骤e)重复一次或更多次。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中当对释放醛和/或基于醛的杀生物剂具有抗性、耐受性和/或将其降解的细菌菌株存在于所述水性制备物中时，步骤d)和/或步骤e)的所述水性制备物不含有量为250.0ppm至5000.0ppm的释放醛和/或基于醛的杀生物剂，所述量相对于所述制备物中水的重量计算得出。
12.水溶性锂离子源在制备用于如权利要求1至11中任一项所限定的降低杀生物剂针对水性制备物中的至少一种细菌菌株的最低抑制浓度(MIC)的方法的组合物中的用途，其中所述降低在所述至少一种杀生物剂针对所述至少一种细菌菌株的所述最低抑制浓度(MIC)满足方程式(I)时实现
1.1≤MIC无Li/MICLi≤30.0 (I)
其中
MIC无Li为在不存在所述至少一种水溶性锂离子源的情况下所述至少一种杀生物剂针对所述至少一种细菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的所述水性制备物中水的重量计算得出，
MICLi为存在所述至少一种水溶性锂离子源的情况下所述至少一种杀生物剂针对所述至少一种细菌菌株以ppm计的最低抑制浓度(MIC)，其相对于步骤a)的所述水性制备物中水的重量计算得出，
其中所述组合物包含所述水溶性锂离子源和至少一种杀生物剂，并且所述至少一种杀生物剂选自氨苄青霉素、溴硝醇、亚甲基双(硫氰酸酯)、吡啶硫酮钠、2-苯基苯酚(OPP)、以及聚乙氧基乙氧基乙基胍六氯化物。
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