CN106083603B - 3‑对孟烯‑1‑胺及其制备方法与生物活性应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑对孟烯‑1‑胺及其制备方法与生物活性应用。将N,N'‑二酰基‑1,8‑对孟烷二胺溶入到强酸水溶液中，搅拌，加热回流反应后，静置分层。将上层黄色油状液体转入到另一个反应瓶中，并加入适量的乙二醇和强碱，开动搅拌，加热除去部分低沸点物质后，升温后，换上冷凝管，加热回流反应。反应结束后，用乙酸乙酯萃取。向萃取得到的有机层中加入水并将pH调至酸性。取水相并用碱将其pH调至9～11，分层。上层黄色透明液体即为3‑对孟烯‑1‑胺，减压精馏纯化。本发明反应条件较为温和，无毒，易操作，原料易于合成。本发明制备的3‑对孟烯‑1‑胺具有一定的抑菌活性和除草活性。

Description

3-对孟烯-1-胺及其制备方法与生物活性应用
技术领域：
本发明涉及具有生物活性的3-对孟烯-1-胺及其制备方法，具体涉及利用N,N'-二(乙)酰基-1,8-对孟烷二胺为原料经过N-(乙)酰基-3-对孟烯-1-胺中间体化合物制备得到3-对孟烯-1-胺的方法，以及作为除草活性物质和抑菌活性物质进行应用。
背景技术
3-对孟烯-1-胺是一种单萜烯胺类衍生物，在常温下为无色透明液体，由对孟烯和胺基两部分组成，含有两个活性基团：环内碳碳双键和胺基基团，其中，环上的胺基易与醛、酸酐或酰氯发生反应生成相应的席夫碱、酰胺酸或酰胺类衍生物。据文献报道，含有对孟烯骨架的化合物往往具有较强的生物活性，有的某些中药材的主要成分，据此推测，3-对孟烯-1-胺也可能是具有较好生物活性的物质。3-对孟烯-1-胺的结构式为：
目前还没有关于3-对孟烯-1-胺及其制备方法与应用方面的文献报道。
在已有关于单萜胺类化合物的文献报道中，具有代表性的是对孟二胺，其合成方法如：Newman M.Bortnic等(US 2632022，1950)以萜二醇、α-松油醇或柠檬烯为原料，在硫酸水溶液中与氢氰酸进行反应，先生成1,8-对孟烷二甲酰胺，再进一步水解得到1,8-孟烷二胺。该方法所用的原料氢氰酸为剧毒物质，极易对人体及环境造成严重危害。赵振东等(CN100486956，2009)在硫酸溶液中使1,8-萜二醇与NaN3反应合成二叠氮基对孟烷，而后在5％Pd/C催化剂或Lindlar催化剂作用下加氢还原二叠氮基对孟烷得到对孟烷二胺，该产品为含有1,8-对孟烷二胺等三种对孟烷二胺异构体的混合物。该方法虽然摒弃了氰化钠或氢氰酸这样的剧毒化合物，但是依然还存在使用毒性较大的叠氮钠作为反应试剂，而且叠氮钠还具有潜在的爆炸危险性。后来，钟兴等(CN102746161A，2011)以有机酸(乙酸、丙酸或丁酸)为溶剂，将1,8-萜二醇与乙腈、丙腈或正丁腈在浓硫酸水溶液中反应生成相对应的前体1,8-对孟烷二酰胺，并用硼氢化钾、硼氢化钠或草酸将其还原为1,8-对孟烷二胺，所使用的还原试剂硼氢化钾或硼氢化钠依然属于易爆化合物，具有一定的危险性，反应后需要用大量的酸来猝灭未完全反应的硼氢化物。但是，在这些合成对孟烷二胺的产品中没有发现本发明物质3-对孟烯-1-胺的存在，也就是说已有合成对孟烷二胺的方法不适用于合成本发明物质3-对孟烯-1-胺。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-对孟烯-1-胺及其制备方法与生物活性应用，该方法具有原料比较易得、操作比较容易、反应条件较为温和、制备成本低等优点，工业化应用前景良好。
本发明的技术方案为：一种具有生物活性的3-对孟烯-1-胺，结构式为：
制备所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺的方法，
第一步，合成前体N-酰基对孟烷-1-胺：将N,N'-二酰基-1,8-对孟烷二胺溶入强酸水溶液中，搅拌，加热，回流反应，反应结束后，冷却，静置分层，分取上层黄色油状液体即为N-酰基对孟烷-1-胺；
第二步，制备3-对孟烯-1-胺：将黄色油状N-酰基对孟烷-1-胺转入另一个反应瓶中，加入高沸点有机溶剂和强碱，开动搅拌，加热除去部分低沸点物质后，升温，换上冷凝管，加热回流反应，反应结束后，静置冷却并加水，用乙酸乙酯萃取得到反应产物；
第三步，3-对孟烯-1-胺粗提：往乙酸乙酯有机层中加入水并用酸调节pH至酸性，静置分层，分取水相并用碱调节pH至9～11，分层，分取上层黄色透明液体即为3-对孟烯-1-胺粗产物；
第四步，纯化精制：3-对孟烯-1-胺粗产物通过减压精馏进行纯化得到3-对孟烯-1-胺产品。
第一步原料N,N'-二酰基-1,8-对孟烷二胺，其中的酰基包括乙酰基、丙酰基、正戊酰基、苯甲酰基、苯乙酰基中的任意一种。
第一步合成前体的反应中所用的强酸包括HCl或H2SO4，其中HCl的质量百分比浓度为5％～20％，H2SO4的质量百分比浓度为10％～50％。
第二步加热回流反应温度170℃～180℃或回流状态下进行反应。
第一步的反应时间为6～10h，第二步的反应时间为15h以内，两步反应的总时间为6h～25h。
第二步中所述的高沸点有机溶剂包括乙二醇、丙二醇、二甘醇、丙三醇中的任意一种，所用的强碱包括NaOH或KOH，强碱在反应液中的质量体积分数为15g/L～100g/L。
所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺作为除草剂的应用。
所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺作为抑菌活性物质的应用。
所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺作为抑制金黄葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌及白色念珠菌活性物质的应用。
有益效果
1.本发明首次公开了具有生物活性的3-对孟烯-1-胺及其合成制备方法。
2.本发明所使用的原料为N,N'-二酰基-1,8-对孟烷二胺，容易按照赵振东等发明的方法(CN105037189A、CN105294474A)进行制备。
3.本发明反应在常压下进行，反应条件较为温和。
4.本发明工艺过程简单、安全，易操作，易于进行工业化开发。
5.本发明3-对孟烯-1-胺对一年生黑麦草具有较强的除草活性，对一年生黑麦草的茎长和根长的LD50分别为0.46mmol/L和0.24mmol/L，毒力回归方程分别为y＝5.7766+2.2868x和y＝8.5730+5.7664x。本发明3-对孟烯-1-胺对金黄葡萄球菌(革兰氏阳性菌)、肺炎克雷伯氏菌(革兰氏阴性菌)及白色念珠菌(真菌)具有一定的抑制作用，MIC值分别为56.25μg/mL、450μg/mL和112.5μg/mL。
附图说明
图1为本发明物质3-对孟烯-1-胺的气相色谱分析图谱，产物保留时间为9.70min，含量为100％。
图2为本发明物质3-对孟烯-1-胺的红外光谱(FT-IR)分析图谱。
图3为本发明物质3-对孟烯-1-胺的1H核磁共振(1H NMR)分析图谱。
图4为本发明物质3-对孟烯-1-胺的13C核磁共振(1H NMR)分析图谱。
图5为本发明物质3-对孟烯-1-胺的高分辨率质谱(HR-MS)分析图谱。
具体实施方案
本发明采用的3-对孟烯-1-胺的合成方法，由以下操作步骤组成：
(1)在强酸水溶液中，加入原料N,N'-二酰基-1,8-对孟烷二胺，其中的酰基可以是乙酰基、丙酰基、正戊酰基、苯甲酰基、苯乙酰基中的任意一种，其中原料N,N'-二乙酰基-1,8-对孟烷二胺(按照赵振东等的方法(CN105037189A、CN105294474A)制备得到)，开动搅拌，加热或加热回流。
(2)步骤(1)中所用的强酸为硫酸或盐酸等，其中H2SO4的质量百分比浓度为10％～50％，HCl的质量百分比浓度为5％～20％。
(3)待反应结束后，静置，反应液分层，上层为黄色油状液体，下层为水溶液。将上层黄色油状液体移到另一个反应釜中，并加入适量的高沸点有机溶剂和强碱。先加热蒸馏除去部分低沸点物质，待反应液温度升至170℃以上时，换上冷凝管，温度控制在170℃～180℃或加热回流进行反应。
(4)步骤(3)中所用的高沸点有机溶剂为乙二醇、丙二醇、二甘醇、丙三醇(甘油)，强碱为NaOH、KOH，强碱与溶剂的质量体积分数为15～100g/L。
(5)待反应完成后，静置冷却并加适量的水，用乙酸乙酯萃取反应液。分取有机相并加入适量水，用步骤(2)所述的强质子酸调节pH至酸性，静置分层。分取取水相，并用步骤(4)所述的碱调节pH至9～11，分层后分取上层黄色透明液体即为3-对孟烯-1-胺粗产物。
(6)利用减压精馏方法对3-对孟烯-1-胺进行分离和纯化得到终产品。
合成原理反应式为：
本发明3-对孟烯-1-胺对一年生黑麦草具有较强的除草活性，对一年生黑麦草的茎长和根长的LD50分别为0.46mmol/L和0.24mmol/L，毒力回归方程分别为y＝5.7766+2.2868x和y＝8.5730+5.7664x。本发明3-对孟烯-1-胺对金黄葡萄球菌(革兰氏阳性菌)、肺炎克雷伯氏菌(革兰氏阴性菌)及白色念珠菌(真菌)具有一定的抑制作用，MIC值分别为56.25μg/mL、450μg/mL和112.5μg/mL。
分析方法
采取气相色谱法对产物进行分析，气相分析条件：岛津GC-2014AF型气相色谱仪，Trx-5型石英毛细管柱(柱长30m，φ0.25mm，膜厚0.25μm)，载气N2，压力为0.6MPa，空气压力为0.6MPa，H2压力为0.6MPa，柱箱升温程序为：70℃(保持2min，速率3℃/min)→100℃(保持0min，速率10℃/min)→270℃(保持2min)。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
本发明所使用的原料为N,N'-二(乙)酰基-1,8-对孟烷二胺，按照赵振东等申请的专利(CN105037189A、CN105294474A)中实施例1记载的方法进行制备。
实施例1
往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的1L四口烧瓶中加入浓度为7.5％的HCl水溶液451.4mL、N,N'-二乙酰基-1,8-对孟烷二胺101.6g(400mmol)，开动搅拌，加热回流8h。反应完后，待反应液冷却，静置，反应液分层。上层黄色油状液体经真空旋转蒸发得黄色油粘稠状中间体产物43g(220.5mmol)，收率55.1％。
实施例2
往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的1L四口烧瓶中加入浓度为10％的HCl水溶液398mL、N,N'-二乙酰基-1,8-对孟烷二胺101.6g(400mmol)，开动搅拌，加热回流8h。反应完后，待反应液冷却，静置，反应液分层。上层黄色油状液体经真空旋转蒸发得黄色油粘稠状中间体产物43.9g(225.2mmol)，收率56.3％。
实施例3
往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的1L四口烧瓶中加入浓度为20％的H2SO4水溶液460mL、N,N'-二乙酰基-1,8-对孟烷二胺101.6g(400mmol)，开动搅拌，加热回流10h。反应完后，待反应液冷却，静置，反应液分层。上层黄色油状液体经真空旋转蒸发得黄色油粘稠状中间体产物41.4g(212.3mmol)，收率53.1％。
实施例4
往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的1L四口烧瓶中加入浓度为10％的HCl水溶液451.4mL、N,N'-二戊酰基-1,8-对孟烷二胺135.3g(400mmol)，开动搅拌，加热回流8h。反应完后，反应液按实例1处理。
实施例5
往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的1L四口烧瓶中加入浓度为10％的HCl水溶液451.4mL、N,N'-二己酰基-1,8-对孟烷二胺151.3g(400mmol)，开动搅拌，加热回流8h。反应完后，反应液按实例1处理。
实施例6
往装有温度计、冷凝管以及机械搅拌器的1L四口烧瓶中加入浓度为10％的HCl水溶液451.4mL、N,N'-二苯甲酰酰基-1,8-对孟烷二胺146.5g(400mmol)，开动搅拌，加热回流8h。反应完后，反应液按实例1处理。
实施例7
合并实施例1～3所得的黄色粘稠油状中间体产物，取该中间体产物64.9g(332.8mmol)，加入到装有300mL乙二醇和20g NaOH的500mL四口烧瓶中，加热蒸出部分低沸点物质，待反应液温度上升至170℃后，装上球型冷凝管，加热回流13h。待反应冷却后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取4次，每次用量100mL。合并有机层，并加入200mL水，用浓盐酸调pH至酸性，得到的水层再用NaOH水溶液调pH至9～10，分层。有机层经减压精馏得无色透明液体23.3g(152.3mol)，得率45.8％。
1-氨基-3-对孟烯的主要物性参数和FT-IR、HR-MS和1H-NMR的表征数据如下：
B.p.＝184.0℃；折光率相对密度
FT-IR(cm-1)：3344.22、3279.82(w,νN-H)；2956.98、2912.41(s,νC-H)；1592.53(w,δN-H)；1461.76cm-1、1375.64(m,δC-H)；1047.85(w,νC-N)；812.16(m,δ＝C-H)。
HR-MS：分子式C10H19N，m/z 154.1590(M+H)+,C10H20N(M+H)的计算值m/z 154.1590，Δ＝0.01ppm，DBE＝2。
1H-NMR(DMSO,500MHz),δH 5.27(1H,t,3-H),2.14-2.19(1H,m,8-H),2.0-2.06(1H,m,2-H),1.81-1.94(3H,m,2-H,5-H,6-H),1.40(2H,t,J＝6.4,5-H,6-H),0.98(3H,s,7-H),0.96(6H,s9-H,10-H).
13C NMR(DMSO,125MHz),141.39(4-C),116.80(3-C),46.75(1-C),40.45(2-C),36.67(6-C),34.07(8-C),28.43(7-C),23.50(5-C),21.25(10-C),21.23(9-C).
实施例8
合并实施例1～3所得的黄色粘稠油状中间体产物，取该中间体产物64.9g(332.8mmol)，加入到装有300mL乙二醇和15g NaOH的500mL四口烧瓶中，加热蒸出部分低沸点物质，待反应液温度上升至170℃后，装上球型冷凝管，加热回流13h。待反应冷却后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取4次，每次用量100mL。合并有机层，并加入200mL水，用浓盐酸调pH至酸性，得到的水层再用NaOH水溶液调pH至9～11，分层。有机层经减压精馏得无色透明液体16.2g(105.9mol)，得率31.8％。
实施例9
合并实施例1～3所得的黄色粘稠油状中间体产物，取该中间体产物64.9g(332.8mmol)，加入到装有300mL乙二醇和20g NaOH的500mL四口烧瓶中，加热蒸出部分低沸点物质，待反应液温度上升至170℃后，装上球型冷凝管，加热回流10h。待反应冷却后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取4次，每次用量100mL。合并有机层，并加入200mL水，用浓盐酸调pH至酸性，得到的水层再用NaOH水溶液调pH至9～10，分层。有机层经减压精馏得无色透明液体20.7g(135.3mol)，得率40.7％。
实施例10
合并实施例1～3所得的黄色粘稠油状中间体产物，取该中间体产物64.9g(332.8mmol)，加入到装有300mL二甘醇和20g NaOH的500mL四口烧瓶中，加热蒸出部分低沸点物质，待反应液温度上升至180℃后，装上球型冷凝管，加热反应12h。其他处理方法同实施例7。
实施例11
合并实施例1～3所得的黄色粘稠油状中间体产物，取该中间体产物64.9g(332.8mmol)，加入到装有300mL丙二醇和15g NaOH的500mL四口烧瓶中，加热蒸出部分低沸点物质，待反应液温度上升至185℃后，装上球型冷凝管，加热反应15h。其他处理方法同实施例7。
实施例12
3-对孟烯-1-胺除草活性测定方法：培养皿种子萌发法，供试草种为一年生黑麦草(百绿集团)。
称取0.153g(1mmol)1-氨基-3-对孟烯到100mL容量瓶中，用0.25mL DMF溶解，滴加一滴吐温80，并用蒸馏水稀释至刻度，得到浓度为10mmol/L的溶液作为母液。采用二倍稀释法，配置成一系列浓度(稀释液中DMF和吐温80的浓度和母液一致)。
先将一年生黑麦草种子用蒸馏水浸泡15h。在培养皿(φ9cm)底部放一张滤纸，标上标签，分别加入10mL上述对应浓度的样品溶液，加等量的水、DMF与吐温80的混合液作为空白对照。每个培养皿中加入10粒种子，置于培养箱中，25℃培养5d。
式中：
y—根长或茎长抑制率
x2—对照根长或茎长
x1—处理后根长或茎长
实验结果：
表1 3-对孟烯-1-胺对一年生黑麦草的芽前除草活性
表2 3-对孟烯-1-胺对一年生黑麦草的毒力回归方程、LD50及LD90
实施例13
抑菌活性的测定方法
1.供试菌种
金黄葡萄球菌(CMCC-26069)、肺炎克雷伯氏菌(GIM-1.279)及白色念珠菌(ATCC-10231)。
2.实验方法
采用微量肉汤稀释法。
2.1培养基配制
往250mL三角瓶中加入2.1g MH肉汤复合培养基和100mL蒸馏水，于121℃灭菌30min，作为金黄葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌的培养基。
往250mL三角瓶中加入2.6g马铃薯葡萄糖水复合培养基和100mL蒸馏水，于121℃灭菌30min，作为白色念珠菌的培养基。
2.2样品溶液的配制
分别称取样品0.06g，置于10mL的无菌试管中，加入2mL DMSO溶解，得到30000μg/mL的溶液，取30μL该溶液溶于970μL含3％DMSO的无菌培养基溶液，得到浓度为900μg/mL的样品溶液作为母液。
2.3菌悬液的配制
挑取少量菌种到10mL的小烧杯中，用无菌水稀释至相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液。取50μL上述菌悬液，并用相应的无菌培养基稀释1000倍，作为初始菌悬液。
2.4抑菌活性测试
往96孔平板的2-11号孔中分别加入100μL含3％DMSO的无菌培养基溶液，往1号孔和2号孔中加入100μL已配好的母液。从2号孔中取100μL母液到第3个孔中，从3号孔取100μL样品溶液到4号孔，依次类推进行梯度稀释，最终弃去11号100μL，便得到1-11孔的浓度分别为900、450、225、112.5、56.25、28.125、14.0625、7.0313、3.5156、1.7578、0.8789μg/mL的样品溶液，并分别加入100μL初始菌悬液，以100μL含3％DMSO的无菌培养基溶液和100μL初始菌悬液的混合液作为空白对照组。金黄葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌于37℃培养24h，白色念珠菌于30℃培养24h。培养结束后，比较待测组与空白对照组浑浊度差异。
3.实验结果
表3 3-对孟烯-1-胺抑菌活性

Claims (10)

1.一种具有生物活性的3-对孟烯-1-胺，其特征在于，结构式为：
2.制备权利要求1所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺的方法，其特征在于：
第一步，合成前体N-酰基对孟烷-1-胺：将N,N'-二酰基-1,8-对孟烷二胺溶入强酸水溶液中，搅拌，加热，回流反应，反应结束后，冷却，静置分层，分取上层黄色油状液体即为N-酰基对孟烷-1-胺；
第二步，制备3-对孟烯-1-胺：将黄色油状N-酰基对孟烷-1-胺转入另一个反应瓶中，加入高沸点有机溶剂和强碱，开动搅拌，加热除去部分低沸点物质后，升温，换上冷凝管，加热回流反应，反应结束后，静置冷却并加水，用乙酸乙酯萃取得到反应产物；
第三步，3-对孟烯-1-胺粗提：往乙酸乙酯有机层中加入水并用酸调节pH至酸性，静置分层，分取水相并用碱调节pH至9～11，分层，分取上层黄色透明液体即为3-对孟烯-1-胺粗产物；
第四步，纯化精制：3-对孟烯-1-胺粗产物通过减压精馏进行纯化得到3-对孟烯-1-胺产品。
3.根据权利要求2所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺的制备方法，其特征在于，第一步原料N,N'-二酰基-1,8-对孟烷二胺，其中的酰基包括乙酰基、丙酰基、正戊酰基、苯甲酰基、苯乙酰基中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺的制备方法，其特征在于，第一步合成前体的反应中所用的强酸包括HCl或H2SO4，其中HCl的质量百分比浓度为5％～20％，H2SO4的质量百分比浓度为10％～50％。
5.根据权利要求2所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺的制备方法，其特征在于，第二步加热回流反应温度170℃～180℃或回流状态下进行反应。
6.根据权利要求2所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺的制备方法，其特征在于第一步的反应时间为6～10h，第二步的反应时间为15h以内，两步反应的总时间为6h～25h。
7.根据权利要求2所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺的制备方法，其特征在于，第二步中所述的高沸点有机溶剂包括乙二醇、丙二醇、二甘醇、丙三醇中的任意一种，所用的强碱包括NaOH或KOH，强碱在反应液中的质量体积分数为15g/L～100g/L。
8.权利要求1所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺作为除草剂的应用。
9.权利要求1所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺在制备抑菌活性物质中的应用。
10.权利要求1所述的具有生物活性的3-对孟烯-1-胺在制备抑制金黄葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌及白色念珠菌活性物质中的应用。
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