CN106062213A - 与自杀风险关联的遗传标志物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供SEQ ID No:1‑5定义的多态性标志物，其与自杀风险相关联。还提供使用该标志物的方法以及鉴定是否存在标志物的试剂盒。

Description

与自杀风险关联的遗传标志物及其使用方法
发明领域
本文涉及自杀的风险标志物。更具体的，本发明涉及与自杀风险关联的遗传标志物。
发明背景
每年自杀夺取100万人的性命，每个成功的自杀中都有20次自杀企图，使其变成重要的公众健康问题。超过90％的自杀受害者具有至少一次精神诊断，包括双相性障碍(Mann,2002)，其中多至8％的双相性患者(跟踪多至40年)死于自杀(1,2)。
自杀具有显性遗传组分(3中综述)。家族中的自杀企图发生更加频繁(Johnson等,1998；Brent等,2002)。在同卵双胞胎中观察到比异卵双胞胎更高的一致性(4,5)。一致的表型包括成功和企图自杀(4)。双胞胎研究的综述估计自杀行为的遗传性高至55％(6)。
许多关联研究已针对自杀进行(7,8)。它们在染色体2的短臂上的发现随后在162个双相性症状家族中得到再现(9)。近期技术的发展使得可以对基因组上成百上千的单核苷酸多态性进行高通量基因分型。出现许多启发性发现(10,11)。近期，报道了2689个双相紊乱患者的样品的基因组水平相关性研究(GWAS)，其中1201个人之前具有自杀企图。从其发现的样品(GAIN,TGEN,德国)与其重复双相性紊乱样品(STEP-BD,WTCCC,UCL)中用p<1x10-3对标志物进行元分析后，最显著相关的标志物是染色体区域2p25处的基因间区段中的rs300774，其含SH3YL1,ACP1和FAM150B基因。死后前额皮质基因表达分析支持了该关联性发现，其中发现自杀成功者比非自杀受害者具有显著更高的ACP1表达(12)。从双相性紊乱的自杀企图的其他GWAS(STEP-BD,WTCCC,UCL)中得到的最强关联信号来自基因间区染色体10标志物rs1466846；该发现并未在重复样品中再现(GAIN,TGEN,德国)(10)。用RADIANT研究的大部分抑郁样品进行基于自杀行为评分的GWAS(源自SCAN面谈)(11)。自杀行为评分获取自杀想法到企图的自杀严重度。RADIANT样品中最显著的发现未能在德国重复样品中再现。
当前，缺少自杀行为的有意义的遗传预测物。因此，本领域需要诊断方法和测试以鉴定对象的自杀风险。此外，本领域需要可用于鉴定对象自杀风险的遗传标记物和试剂盒。
发明内容
本文涉及自杀的风险标志物。更具体的，本发明涉及自杀的遗传风险标记物及其应用。
根据本发明，提供鉴定自杀风险对象的方法，包括鉴定对象的生物样品中与自杀关联的一种或多种遗传标志物，其中至少一种标志物由rs2491144(SEQ ID NO:1)限定，其中标志物rs2491144上存在G等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加。
根据本发明，提供上述方法，并且还包含鉴定对象的生物样品中与自杀关联的一种或多种其他遗传标志，所述一种或多种其他遗传标志通过由rs9315639(SEQ ID NO:2)、rs11082138(SEQ ID NO:3)、rs11697517(SEQ ID NO:4)、和rs2186437(SEQ ID NO:5)组成的组限定，其中标志物rs9315639上存在C等位基因、标志物rs11082138上存在C等位基因、标志物rs11697517上存在T等位基因和标志物rs2186437上存在C等位基因中任一则鉴定所述对象自杀风险增加。
根据本发明，还提供上述方法并且其还包括从对象获取生物样品的步骤。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述生物样品是来自血液、唾液、脊髓液、脑活检物的样品、获自对象的培养细胞、粪便、尿液、尸检样品，或获取用于组织学目的的冷冻切片。
根据本发明，还提供上述方法并且其中从所述对象的生物样品鉴定与自杀有关的一种或多种遗传标志物的步骤包括PCR分析、测序、5’外切核酸酶荧光分析、探针杂交或其组合。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述对象是诊断为患有精神疾病的对象。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述精神疾病选自抑郁、精神分裂症、情感分裂病症、双相型障碍、人格障碍、季节性情感障碍、焦虑性障碍和创伤后应激障碍。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述对象表现出精神疾病的一种或多种临床症状。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述对象表现出选自抑郁、精神分裂症、情感分裂病症、双相型障碍、人格障碍、季节性情感障碍、焦虑性障碍和创伤后应激障碍的精神疾病的一种或多种症状。
根据本发明，还提供上述方法并且其还包含在电脑系统中接收对象的与自杀关联的一种或多种遗传标志物的基因型，并且鉴定步骤通过所述电脑系统进行。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述对象的基因型直接接收自用于测定患者基因型的设备。
根据本发明，还提供上述方法并且其还包括在计算机系统中接收患者诊断。
根据本发明，还提供上述方法并且其还包括输出对象是否具有增加的自杀风险的指示的步骤。
根据本发明，还提供上述方法并且其中对象是否具有增加的自杀风险的指示体现在患者具体报告中。
根据本发明，还提供含可执行指令的计算机可读介质，执行所述指令引起一个或多个处理器进行如下操作：
接受对象的与自杀关联的一种或多种遗传标志物的基因型，所述遗传标志物选自rs2491144(SEQ ID NO:1)、rs9315639(SEQ ID NO:2)、rs11082138(SEQ ID NO:3)、rs11697517(SEQ ID NO:4)和rs2186437(SEQ ID NO:5)；
鉴定是否存在下述中的任一：标志物rs2491144(SEQ ID NO:1)中的G等位基因、标志物rs9315639(SEQ ID NO:2)中的C等位基因、标志物rs11082138(SEQ ID NO:3)中的C等位基因、标志物rs11697517(SEQ ID NO:4)中的T等位基因、和标志物rs2186437(SEQ IDNO:5)中的C等位基因，和
若至少存在标志物rs2491144(SEQ ID NO:1)中的G等位基因则输出对象的自杀风险增加的指示，若标志物rs2491144(SEQ ID NO:1)中没有G等位基因则输出零结果。
根据本发明，还提供一种降低对象自杀风险的方法，所述方法包括下述一个或多个步骤，所述对象通过上述和此处所述方法被鉴定为自杀风险增加：
a)通过药物、非医药治疗或其组合治疗所述患者；
b)监控所述患者；
c)劝导所述患者；
d)就精神疾病或与精神疾病或自杀关联的一种或多种症状对所述对象进行测试或筛选；
e)就一种或多种其他遗传标志物、核苷酸序列、蛋白质、代谢物或其任何组合测试获自所述对象的含有基因组DNA的生物样品或第二生物样品；
f)移除或减少与增加自杀风险的化合物、组合物、制品或提示的接触，或
它们的任意组合。
根据本发明，还提供上述方法并且其中用药物治疗所述患者包括给予一种或多种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗惊厥药、抗焦虑药或其任意组合。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述药物包括氯氮平、锂或氯胺酮。
根据本发明，还提供上述方法并且其中所述非医药治疗包括电惊厥、或电休克治疗、磁癫痫治疗、经颅磁刺激、认知行为治疗、辩证行为治疗、风险消散组治疗、深度脑刺激、或其组合。
根据本发明，还提供上述方法并且其中就精神疾病或与精神疾病或自杀关联的一种或多种症状对所述对象进行测试或筛选包括就抑郁、精神分裂症、情感分裂病症、双相型障碍、强迫症、人格障碍、季节性情感障碍、成瘾、滥用药物、酒精中毒、赌博成瘾、焦虑增加、焦虑性障碍、感觉无用、精神症状、妄想、幻觉、忧虑、不安、易怒、侵略性或愤怒对所述对象进行测试或筛选。
根据本发明，还提供包含下述的试剂盒，
a)一种或多种引物，用以扩增含下述定义的多态性的核苷酸序列：
含所述多态性位置的rs2491144(SEQ ID NO:1)或其片段，或含所述多态性位置的SEQ ID NO:1的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs9315639(SEQ ID NO:2)或其片段，或含所述多态性位置的SEQ ID NO:2的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs11082138(SEQ ID NO:3)或其片段，或含所述多态性位置的SEQ ID NO:3的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs11697517(SEQ ID NO:4)或其片段，或含所述多态性位置的SEQ ID NO:4的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs2186437(SEQ ID NO:5)或其片段，或含所述多态性位置的SEQ ID NO:5的互补物或其片段；
或它们的任意组合；
b)在含所述多态性位置的核苷酸区域上与SEQ ID NO:1、2、3、4或5或其互补物杂交的一种或多种探针，其中所述探针在所述多态性位置与多态性的特定变体杂交；
c)含缓冲液、核苷酸、DNA扩增酶或其任意组合的一种或多种试剂和/或产品；
d)对SEQ ID NO:1、2、3、4、5、其互补物、或它们的任何组合的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和/或产品，
e)进行用于确定SEQ ID NO:1、2、3、4、5、其互补物、或它们的任何组合的序列的DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和/或产品，
f)含多种核苷酸序列的基因芯片或核苷酸序列阵列，所述核苷酸序列包含SEQ IDNO:1-5、其含所述多态性位置的片段、或它们的互补物中的任一或组合，或由这些物质组成；
g)使用本文所述组分、实践本文所述方法、解释获自实践所述方法的数据、或它们的任意组合的一个或多个说明书；
h)可用于测试、诊断、监控或确定对象症状的标尺、参照等；
或a)-h)的任何组合或亚组合。
根据本发明，还提供上述试剂盒并且其包含，
a)一种或多种引物，用以扩增含rs2491144(SEQ ID NO:1)、rs9315639(SEQ IDNO:2)、rs11082138(SEQ ID NO:3)、rs11697517(SEQ ID NO:4)、rs2186437(SEQ ID NO:5)或其任意组合所定义的多态性的核苷酸序列；
b)在含所述多态性位置的核苷酸区域上与SEQ ID NO:1、2、3、4或5杂交的一种或多种探针，其中所述探针在所述多态性位置与多态性的特定变体杂交；
c)含缓冲液、核苷酸、DNA扩增酶或其任意组合的一种或多种试剂和/或产品；
d)对SEQ ID NO:1、2、3、4、5、或它们的组合的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和/或产品，
e)进行用于确定SEQ ID NO:1、2、3、4、5、或它们的组合的序列的DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和/或产品，
f)含多种核苷酸序列的基因芯片或核苷酸序列阵列，所述核苷酸序列包含SEQ IDNO:1-5或由其组成；和
g)使用本文所述组分、实践本文所述方法、解释获自实践所述方法的数据、或它们的任意组合的一个或多个说明书；
h)可用于测试、诊断、监控或确定对象症状的标尺、参照等；
或a)-h)的任何组合或亚组合。
本发明的该汇总性说明不必描述本发明的全部特征。
附图的简要说明
参照附图，在详述中对本发明的这些特征和其它特征进行更明显的描述，在附图中：
图1显示rs2491144(SEQ ID NO:1)、rs9315639(SEQ ID NO:2)、rs11082138(SEQID NO:3)、rs11697517(SEQ ID NO:4)和rs2186437(SEQ ID NO:5)的核苷酸序列。多态性位置在方括号中用下划线显示。
发明详述
下述描述为优选实施方式。
本发明提供鉴定具有自杀风险的对象的方法，包括，
测试含对象的基因组DNA的生物样品以确定基因组DNA是否包含关联自杀的一种或多种多态性标志物，所述多态性标志物如下定义：1)含所述多态性位置的rs2491144(SEQID NO:1)或其片段，或含所述多态性位置的SEQ ID NO:1的互补物或其片段的核苷酸序列；2)含所述多态性位置的rs9315639(SEQ ID NO:2)或其片段，或含所述多态性位置的rs9315639(SEQ ID NO:2)的互补物或其片段的核苷酸序列；3)含所述多态性位置的rs11082138(SEQ ID NO:3)或其片段，或含所述多态性位置的rs11082138(SEQ ID NO:3)的互补物或其片段的核苷酸序列；含所述多态性位置的rs11697517(SEQ ID NO:4)或其片段，或含所述多态性位置的rs11697517(SEQ ID NO:4)的互补物或其片段的核苷酸序列；含所述多态性位置的rs2186437(SEQ ID NO:5)或其片段，或含所述多态性位置的rs2186437(SEQ ID NO:5)的互补物或其片段的核苷酸序列；其中，标志物rs2491144中存在G等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、标志物rs9315639中存在C等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、标志物rs11082138中存在C等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、标志物rs11697517中存在T等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、并且标志物rs2186437中存在C等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加。
优选所述标志物的片段为SEQ ID NO:1-5中所述标志物或其互补物的至少7个连续核苷酸，例如7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50个连续核苷酸。
本发明还提供鉴定具有自杀风险的对象的方法，包括，
测试含对象的基因组DNA的生物样品以确定基因组DNA是否包含关联自杀的一种或多种多态性标志物，所述多态性标志物如下定义：rs2491144(SEQIDNO:1)、rs9315639(SEQIDNO:2)、rs11082138(SEQIDNO:3)、rs11697517(SEQIDNO:4)、rs2186437(SEQIDNO:5)或其组合，
其中，标志物rs2491144中存在G等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、标志物rs9315639中存在C等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、标志物rs11082138中存在C等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、标志物rs11697517中存在T等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加、并且标志物rs2186437中存在C等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加。
在优选实施方式中，标志物是rs2491144。在其他实施方式中，所述一种或多种标志物是rs2491144以及下述的至少一种：rs9315639,rs11082138,rs11697517和rs2186437。在另一实施方式中，所述标志物是rs2491144并且该标志物与一种或多种本领域已知用于预测自杀风险和/或精神疾病的其他遗传标志物组合使用。
在本发明的其他实施方式中，所述方法可如上实施，但测试生物样品包括测试生物样品中的对象基因组DNA以确定所述基因组DNA是否包含具有多态性的一种或多种标志物，所述标志物具有与所述标志物90％-100％的序列相同性，例如但不限于与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID:NO:5或其片段具有90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％的序列相同性，并且其中所述序列还包含上述下划线括号中所示的相应的多态性。本领域技术人员应理解，还可能确定与所述序列的互补物具有上述范围的序列相同性的序列。例如，但不以任何方式限制，SEQ ID NO:1中所示的第一核苷酸是“C”。本发明意在包括与SEQ ID NO:1基本相同但(例如)在位置编号1处包含不同核苷酸例如“G”的序列，由于该变体核苷酸序列显示与SEQ IDNO:1有大于90％的序列相同性，并且包含以下划线括号所示的多态性。
为了确定核酸或DNA是否与本文所示的序列显示相同性或相同性百分比，可采用寡核苷酸比对算法，例如但不限于，BLAST(GenBank URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/ BLAST/，采用默认参数：程序：blastn；数据库：非冗余；期望10；滤器：默认；对比：成对；查询遗传密码：标准(1))，BLAST2(EMBL URL:http://www.embl-heidelberg.de/Services/index.html采用默认参数：Matrix BLOSUM62；滤器：默认，回波滤波器：开，期望：10，截止值：默认；链：两条；描述：50，比对：50)，或FASTA，检索，采用默认参数。也可用多肽比对算法，例如但不限于，BLAST 2序列(www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/bl2seq/bl2.html，采用默认参数程序：blastp；矩阵：BLOSUM62；开放缺口(11)和延伸缺口(1)罚分；缺口x_降低：50；期望10；字长：3；滤器：默认)。
两条核酸序列基本相同的其他指示是这两条序列在中等严谨(或优选严谨)条件下彼此杂交。在中等严谨条件下与滤器结合的序列的杂交可以，例如，在0.5M NaHPO4、7％十二烷基磺酸钠(SDS)、1mM EDTA中于65℃下进行，并且在0.2x SSC/0.1％SDS于42℃下清洗至少1小时(参见Ausubel等(编)，1989，《新编分子生物学方案》(Current Protocols inMolecular Biology)，第1卷，格林出版联合公司(Green Publishing Associates,Inc.)和约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.)，纽约，第2.10.3页)。或者，在严谨条件下与滤器结合的序列的杂交可以，例如，在0.5M NaHPO4、7％SDS、1mM EDTA中于65℃下进行，并在0.1x SSC/0.1％SDS中于68℃清洗至少1小时。杂交条件可根据已知方法，视感兴趣的序列而改变(参见Tijssen，1993，《生物化学与分子生物学中的实验室技术——与核酸探针杂交》(Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes)，部分I，第2章"杂交原理概况与核酸探针试验策略"，埃斯维尔出版社(Elsevier)，纽约)。通常，但不限于此，严谨条件选择为比特定序列在确定离子强度和pH下的热解链点低约5℃。
在本发明的一个实施方式中，不意在以任何方式限制，本文所述的方法可用于鉴定、治疗或预防性治疗有自杀风险的对象，其中测试或筛选时对象看起来健康。该信息在测试/筛选具有自杀或自杀企图或精神疾病的家族史的对象时可能是重要的，包括但不限于双相性疾病、精神分裂或其他精神疾病，尽管在测试/筛选时，该对象可能几乎不具有或没有疾病症状或为未显示与自杀关联的症状。知晓对象具有关联自杀高风险的一种或多种遗传标志物可在许多方面有用，例如，采取主动措施以在可能的最早时间降低自杀风险，或若例如对象之后发展出精神疾病例如但不限于双相性疾病、精神分裂或其他精神疾病病需要治疗的时候开发治疗方案。
本发明还考虑上述方法，其还包括降低对象自杀风险的一个或多个步骤。该步骤可包括但不限于用药物治疗对象，所述药物例如一种或多种抗精神病药(包括典型和非典型抗精神病药)、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗惊厥药，或其他类型药物例如但不限于锂、氯氮平或氯胺酮。
术语“抗精神病药”或“抗精神病药物”表示可用于预防和/或治疗精神病、精神分裂、情感分裂障碍、破坏行为、思维混乱、狂躁症或其任何组合的任何药、药物、天然产物、组合物等。抗精神病药物可包括但不限于影响多巴胺信号转导的药，例如可逆或不可逆结合一种或多种多巴胺受体的药、用作竞争性或非竞争性抑制剂以下调多巴胺受体信号传导的药、或阻碍多巴胺D2受体的药(参见例如Seeman等,1976和Seeman等,2005)。不受理论限制，抗精神病药包括氯氮平、奥氮平、三氟拉嗪、硫利达嗪、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸、氨砜噻吨、氯丙嗪、氟奋乃静、洛沙平、奋乃静、奋乃静癸酸、奋乃静-阿米替林、乙酰奋乃静、吗茚酮、美索达嗪、氟奋乃静癸酸、甲氧异丁嗪、利培酮、阿立哌唑或其组合。在优选实施方式中，抗精神病药包括氯氮平或含氯氮平的组合治疗。
对象还可用一种或多种非医药治疗单独治疗或与药物治疗组合治疗。该非医药治疗包括但不限于电惊厥治疗或电休克治疗、经颅磁刺激、认知行为治疗、辩证行为治疗、风险消散组治疗、或其组合。
还考虑对象可经历监控，例如医师、临床医生、健康护理人员或家庭成员提供的更频繁或强烈的监控。或者，或与上述组合，所述对象可经历医师、心理学家、健康护理人员等的咨询。
所述方法还考虑就一种或多种精神疾病或与精神疾病或自杀关联的一种或多种症状对所述对象进行测试或筛选的实施方式。该精神疾病可包括但不限于抑郁、精神分裂症、情感分裂病症、双相型障碍、强迫症、人格障碍、季节性情感障碍、情绪障碍、创伤后应激障碍、成瘾、滥用药物、酒精中毒、赌博成瘾等。与精神疾病关联的症状本领域已知且可获自本领域已知的精神诊断手册，例如精神障碍的诊断和统计手册(DSM IV)等。可与自杀关联的症状包括焦虑增加、感觉无用、精神症状、妄想、幻觉、忧虑、不安、易怒、侵略性或愤怒。
如上所述，但不以任何方式进行限制，经测试的患者可包括诊断为精神疾病的个体或表现精神疾病的一种或多种症状的个体，所述症状例如但不限于抑郁、双相性症状、精神症状、精神分裂症状、情感分裂症状或其组合，例如但不限于DSM-IV所述，其通过引用纳入本文。精神病症状可包括阳性症状，例如但不限于推理思维(即妄想)、知觉(即幻觉)、语言与沟通(杂乱的言辞)和行为(严重紊乱或紧张症行为)的扭曲或夸张或其任何组合。此外，阳性症状可包括不同程度，例如，精神病程度包括但不限于妄想和幻觉，而分裂程度包括但不限于杂乱的言辞和行为。如上所述，还考虑所述症状可包含一种或多种阴性症状，例如但不限于，反映减少或丧失正常功能的症状。此外，所述对象可显示阳性和阴性症状的组合。在本发明的一个优选实施方式中，经测试的对象已被诊断或疑似患有双相性症状、精神分裂症或情感分裂病症。
上述方法还考虑就一种或多种其他遗传标志物、核苷酸序列、蛋白质、代谢物或其任何组合测试获自所述对象的含有DNA的生物样品或第二生物样品。例如但不以任何方式限制，可就本领域已知的关联自杀想法或精神疾病(包括但不限于双相性疾病、精神分裂、情感分裂等)的其他遗传标志物测试对象的相同或不同生物样品。还可就预测药物治疗结果的标志物或有助于确定药物治疗的标志物测试对象。相似地，对象可经测试以确定血液中是否存在酒精或药物，或确定血液中酒精或药物的水平，因已知酒精和药物使用可能是自杀趋势的导致因素，且还可与药物治疗方案相互作用。
本文所述方法还考虑移除或减少与可能增加自杀风险的化合物、组合物、制品或提示例如酒精、药物等的接触。
本发明还提供在测试生物样品之前诊断对象具有精神疾病或表现精神疾病的一种或多种症状的方法。例如，本发明提供：
鉴定对象的自杀风险的方法，所述对象被诊断患有精神疾病或表现出精神疾病的一种或多种症状，所述方法包括，
测试含对象的基因组DNA的生物样品以确定基因组DNA是否包含一种或多种标志物，所述标志物如下定义：rs2491144(SEQIDNO:1)、rs9315639(SEQIDNO:2)、rs11082138(SEQIDNO:3)、rs11697517(SEQIDNO:4)、rs2186437(SEQIDNO:5)或其组合，其中
标志物rs2491144中存在G等位基因则鉴定所述对象的自杀风险增加，
标志物rs9315639中存在C等位基因则鉴定所述对象的自杀风险增加，
标志物rs11082138中存在C等位基因则鉴定所述对象的自杀风险增加，
标志物rs11697517中存在T等位基因则鉴定所述对象的自杀风险增加，和
标志物rs2186437中存在C等位基因则鉴定所述对象的自杀风险增加。
因此，根据本发明，本文所述方法还可包括选择被诊断患有精神疾病或表现出关联自杀或精神疾病的一种或多种症状的对象并从该对象获取生物样品。
任意组织样品可用于对SEQ ID NO:1-5中的多态性进行基因分型，包括但不限于血液、唾液、脊髓液、脑活检物、获自对象的培养细胞、粪便、尿液、尸检样品，或获取用于组织学目的的冷冻切片。在优选实施方式中，血液获自对象用于针对上述多态性进行分析。例如，但不以任何方式限制，采用标准静脉穿刺技术从对象获取静脉血液。
多态性可以采用常规技术来基因分型。例如，采用纳入荧光探针的引物的PCR是一项合适的技术。此外，但不意在限制，可采用具有所述多态性位点上游和下游的合适的序列的引物来扩增包含所述多态性的核苷酸区域。
单核苷酸多态性(SNP)分析可用于检测基因或核苷酸序列的等位基因之间的差异。如上所述，本领域中现有的用于核苷酸序列的基因分型的多种方法包括但不限于5’外切核酸酶分析、核苷酸测序、探针杂交等。本文意在涵盖所有此类方法。此外，可用于检测SNP的多种实时PCR方法，包括例如，基于Taqman或分子信标的分析(美国专利号5,210,015；5,487,972；和PCT WO 95/13399)，可用于监测是否存在SNP。而其他SNP检测方法是本领域已知的，包括但不限于，DNA测序、通过杂交的测序、点印迹、和寡核苷酸阵列(DNA芯片)杂交分析。
应用生物系统公司(Applied Biosystems,Inc)(加利福尼亚福斯特城)已经开发了数个方面的SNP基因分型技术。在一个成熟使用的方案中，采用靶向引物对所需的SNP区域进行PCR扩增，包括两个等位基因-特异性荧光探针，其各自由不同的荧光报告染料和荧光淬灭剂组成。在PCR之前，淬灭剂与荧光团的接近造成荧光共振能量转移(FRET)，减少了来自报告染料的荧光。在PCR过程中，Taq的5'核酸酶活性消化了结合至SNP区域的等位基因-特异性探针，从淬灭剂释放荧光染料并允许生成荧光信号。
在一个优选实施方式中，相对于多态性位点(例如SEQ ID NO:1-5提供)的上游或下游附近核苷酸序列，确定所述多态性位点处特定等位基因的存在，例如但不限于，所述多态性位点上游约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个核苷酸和/或下游约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个核苷酸。然而，本发明还考虑，可相对于包含由SEQ ID NO:1-5分别确定的多态性位点的上游约20、25、30、50或更多(或其间任何数字)核苷酸和下游约20、25、30、50和/或更多(或其间任何数字)核苷酸的核苷酸序列来确定特定等位基因的存在。术语“和/或”用于特别指示连续上游和下游核苷酸的数量不必相同。本发明实践中可采用本领域技术人员已知的比较核苷酸序列以确定对象中是否存在特定多态性或多态性的组的其他手段和方法。
获取并分析其核苷酸序列或DNA的方法并非本发明的关键，并且可采用任何方法(例如Ausubel等(编)，1989，《新编分子生物学方案》(Current Protocols in MolecularBiology)，格林出版社联合公司和约翰威利父子公司，纽约，第2.10.3页，或Maniatis等，刊于《分子克隆(实验室手册)》(Molecular Cloning(A Laboratory Manual))，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory)，1982，第387 389页)。例如，不以任何方式限制，DNA可采用无酶高盐方法提取。或者，DNA可经原位分析。还可采用本领域技术人员已知的其他DNA分析方法。对于存在于基因序列的外显子内并表达的核苷酸序列，其产生的RNA可经分离并通过本领域已知的方法进行分析，其包括在本发明所述方法内。
本发明还提供试剂盒，其包含，
a)用于扩增包含下述多态性的核苷酸序列的一种或多种引物：rs2491144(SEQ IDNO:1)或其包含所述多态性位置的片段；rs9315639(SEQ ID NO:2)或其包含所述多态性位置的片段；rs11082138(SEQ ID NO:3)或其包含所述多态性位置的片段；rs11697517(SEQID NO:4)或其包含所述多态性位置的片段；rs2186437(SEQ ID NO:5)或其包含所述多态性位置的片段，或其任意组合。本领域技术人员应理解，还可使用含上述序列的互补核苷酸的引物或由其组成的引物，其为与上述序列或与之互补的序列具有约90-100％序列相同性，例如但不限于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％序列相同性的序列；
b)在含所述多态性位置的核苷酸区域上与SEQ ID NO:1、2、3、4、5、其含所述多态性位置的片段或其互补序列杂交的一种或多种探针，其中所述探针在所述多态性位置与多态性的特定变体杂交。不以任何方式限制，所述探针可用合适基团标记，例如，荧光标签、荧光团、放射性标记物等。此外，一种或多种探针可共价连接或物理联接至支持物，例如但不限于，生物芯片、阵列、载玻片、多孔板、珠等。在一个实施方式中，但不以任何方式限制，所述探针可包含核酸的阵列；
c)含缓冲液、核苷酸、DNA扩增酶或其任意组合的一种或多种试剂和/或产品；
d)对SEQ ID NO:1、2、3、4、5、或它们的组合的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和/或产品，
e)进行用于确定SEQ ID NO:1、2、3、4、5、或它们的组合的序列的DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和/或产品，
f)含一种或多种核苷酸序列的基因芯片或核苷酸序列阵列，所述核苷酸序列包含SEQ ID NO:1-5、其片段、或它们的互补物，或由上述物质组成；
g)使用本文所述组分、实践本文所述方法、解释获自实践所述方法的数据、或它们的任意组合的一个或多个说明书；
h)可用于测试、诊断、监控或确定对象症状的标尺、参照等；
或a)-h)的任何组合或亚组合。
本领域技术人员知晓，本文的主题完全可按所述的概况实践，也可通过对本文所述的核苷酸序列的互补物进行应用/确定/分析来实践。
本发明结合以下实施例做出进一步说明。
实施例
方法
我们在加拿大多伦多的成瘾与精神健康中心招募了334名双相性障碍患者(样品GBP)的样品。GBP样品的细节可参考前述(13)。参与者在登记时至少为18岁，自诉为欧洲血统。通过在家族医生办公室、诊所、医院和患者支持组织处发广告来进行招募。他们根据DSM-IV和ICD-10标准的双相性障碍诊断使用神经精神临床评估方案(SCAN)进行确认。排除标准包括诊断为静脉内药物依赖、报告有静脉药物使用、存在情绪不相合的精神症状、仅与酒精、难戒瘾、物质依赖、医药疾病或药物有关或由其导致的狂燥发作。
基因分型。样品GBP大部分在Illumina公司(美国加利福尼亚州圣迭戈)用Illumina Sentrix Human Hap550Beadchip(Illumina公司)进行基因分型，290个对象在基因组魁北克中心(Montreal公司,加拿大魁北克省)进行基因分型。
质量控制和统计分析。我们应用与PLINK(14)和R(R开发核心小组(2008)，R：统计学计算机处理的语言和环境。奥地利维也纳：统计学计算的R基础，ISBN3-900051-07-0,URLhttp://www.R-project.org)所用相同的质量控制量度。简而言之，将具有低于95％的基因分型标志物的个体移除，并且排除具有低于95％基因分型的标志物或最小等位基因频率低于5％的标志物。分析隐秘关联性并基于缺失的表型或基因型信息的量移除各对相关个体(PI^HAT>0.05)中的一个个体。确定平均杂合性，并移除与该平均值相差四个标准偏差的个体。从后续分析排除基因型与哈迪-温伯格平衡显著偏离(p<0.001)的标志物。通过多维标准化运行基因型多维标准化(MDS)分析以确认样品的种族，并且移除对应于自诉犹太人祖先(所有四个祖父母)的离散簇。样品精选并更新图位置至b37后，得到308个GBP病理的438,625个标志物。针对所有三个样品，在SHAPEIT2(16)中预移相(prephasing)后用IMPUTE2(15)在5-Mb区段中进行全基因组归属计算，使用1000基因组计划(17)b37基因型作为参照。然后用GTOOL(遗传软件套(Genetics Software Suite),2007,牛津大学)以基因型判定阈值0.9将格式转变为PLINK。然后，在PLINK中就GBP样品的自杀严重度进行线性回归分析。将年龄、性别、酒精使用后障碍、抑郁发作次数、和MDS分析的前4组分作为协变量。
发现染色体1上的rs2491144与GBP样品中的自杀严重度关联(p<0.05；表1)。还在GBP样品中发现许多其他标志物的阳性结果：染色体13上的rs9315639、染色体18上的rs11082138、染色体20上的rs11697517、和染色体21上的rs2186437。
表1.GBP双相性障碍样品中自杀严重度评分的遗传分析的发现概述。包含表示标志物效应方向的BETA。
表1的结果表明：
对于rs2491144，由于BETA为负，每个额外拷贝的测试等位基因(A)相比G等位基因，较高的自杀严重度风险得到降低。因此GG是较高风险基因型。
对于rs9315639，由于BETA为负，每个额外拷贝的测试等位基因(T)相比C等位基因，较高的自杀严重度风险得到降低。因此CC是较高风险基因型。
对于rs11082138，由于BETA为正，每个额外拷贝的测试等位基因(C)相比T等位基因，较高的自杀严重度风险得到提高。因此CC是较高风险基因型。
对于rs11697517，由于BETA为正，每个额外拷贝的测试等位基因(T)相比C等位基因，较高的自杀严重度风险得到提高。因此TT是较高风险基因型。
对于rs2186437，由于BETA为负，每个额外拷贝的测试等位基因(A)相比C等位基因，较高的自杀严重度风险得到降低。因此CC是较高风险基因型。
测试的一个有趣的标志物(rs2491144)映射至编码多配聚糖3蛋白质的SDC3的3’区域，其在神经细胞中高表达(18)，并且可能在脑发育中重要(19)。sdc3缺陷型小鼠上的研究表明该蛋白在长期增强和海马记忆中的作用(20)。rs9315639标记物映射至STOML3红细胞膜整合蛋白(EPB72)-样3基因，其似乎对感觉神经元中机械性刺激感受器介导的信号转导很重要(21)。rs2186437标志物位于β-淀粉样蛋白(A4)前体蛋白编码基因APP的3’端约1.4Mb，其涉及阿尔兹海默症。
rs11082138标志物位于称为LINC00669(未表征的LOC647946)的非蛋白编码RNA基因中，其内具有三个微RNA基因：MIR5583-5p、MIR5583-3p和MIR924。在MIR5583-5p的预测靶标中，NR3C1基因(DIANA Lab:排名#8，miTG分数＝0.9828；mirDB:排名#25，靶标分数＝87)编码糖皮质激素受体。显示NR3C1启动子甲基化受到童年创伤的改变(22,23)。在MIR5583-5p的预测靶标中，NR3C2基因(DIANA Lab:排名#5，miTG分数＝0.9872；mirDB:排名#17，靶标分数＝86)编码盐皮质激素受体；ADRB1基因(DIANA Lab:排名#24，miTG分数＝0.9542；mirDB:排名#35，靶标分数＝80)编码β1肾上腺素受体；PGR基因(DIANA Lab:排名#38，miTG分数＝0.9382；mirDB:排名#2，靶标分数＝98)编码孕酮受体，其与FKBP5相互作用(24)并调控FKBP5表达(25)；和FMR1基因(DIANA Lab:排名#3，miTG分数＝0.9909；mirDB:排名#21，靶标分数＝83)编码脆性X智力低下1蛋白，其中5'非翻译区中的(CGG)n三核苷酸的扩增导致脆性X综合征。近期，FMR1中的标志物与睡眠障碍患者的抑郁情绪关联起来(26)，并且FMR1前突变与下丘脑-垂体-肾上腺轴活性的改变关联起来(27)。
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所有文献通过引用纳入本文。
本发明以关于一个或多个实施方式进行描述。然而，本领域技术人员应明了，可在不偏离本发明权利要求限定的范围的情况下做出多种变化形式和修改。

Claims (22)

1.鉴定自杀风险对象的方法，包括鉴定对象的生物样品中与自杀关联的一种或多种遗传标志物，其中至少一种标志物由rs2491144(SEQ ID NO:1)限定，其中标志物rs2491144上存在G等位基因则鉴定所述对象自杀风险增加。
2.如权利要求1所述的方法，其还包含鉴定对象的生物样品中与自杀关联的一种或多种其他遗传标志物，所述一种或多种其他遗传标志物通过由rs9315639(SEQ ID NO:2)、rs11082138(SEQ ID NO:3)、rs11697517(SEQ ID NO:4)、和rs2186437(SEQ ID NO:5)组成的组限定，其中标志物rs9315639上存在C等位基因、标志物rs11082138上存在C等位基因、标志物rs11697517上存在T等位基因和标志物rs2186437上存在C等位基因中任一则鉴定所述对象自杀风险增加。
3.如权利要求1或2所述的方法，其还包括从所述对象获取生物样品的步骤。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述生物样品是来自血液、唾液、脊髓液、脑活检物的样品、获自对象的培养细胞、粪便、尿液、尸检样品，或获取用于组织学目的的冷冻切片。
5.如权利要求4所述的方法，其中从所述对象的生物样品鉴定与自杀有关的一种或多种遗传标志物的步骤包括PCR分析、测序、5’外切核酸酶荧光分析、探针杂交或其组合。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述对象是诊断为患有精神疾病的对象。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述精神疾病选自抑郁、精神分裂症、情感分裂病症、双相型障碍、人格障碍、季节性情感障碍、焦虑性障碍和创伤后应激障碍。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述对象表现出精神疾病的一种或多种临床症状。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述对象表现出选自抑郁、精神分裂症、情感分裂病症、双相型障碍、人格障碍、季节性情感障碍、焦虑性障碍和创伤后应激障碍的精神疾病的一种或多种症状。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其还包括在电脑系统中接收对象的与自杀关联的一种或多种遗传标志物的基因型，并且鉴定步骤通过所述电脑系统进行。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述对象的基因型直接接收自用于测定患者基因型的设备。
12.如权利要求10或11所述的方法，其还包括在计算机系统中接收患者诊断。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其还包括输出对象是否具有增加的自杀风险的指示的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中对象是否具有增加的自杀风险的指示体现在患者具体报告中。
15.一种含可执行指令的计算机可读介质，执行所述指令引起一个或多个处理器进行如下操作：
接受对象的与自杀关联的一种或多种遗传标志物的基因型，所述遗传标志物选自rs2491144(SEQ ID NO:1)、rs9315639(SEQ ID NO:2)、rs11082138(SEQ ID NO:3)、rs11697517(SEQ ID NO:4)和rs2186437(SEQ ID NO:5)；
鉴定是否存在下述之一：标志物rs2491144(SEQ ID NO:1)中的G等位基因、标志物rs9315639(SEQ ID NO:2)中的C等位基因、标志物rs11082138(SEQ ID NO:3)中的C等位基因、标志物rs11697517(SEQ ID NO:4)中的T等位基因、和标志物rs2186437(SEQ ID NO:5)中的C等位基因，和
若至少存在标志物rs2491144(SEQ ID NO:1)中的G等位基因则输出对象的自杀风险增加的指示，若标志物rs2491144(SEQ ID NO:1)中没有G等位基因则输出零结果。
16.一种降低对象自杀风险的方法，所述方法包括下述一个或多个步骤，所述对象通过权利要求1-14中任一项所述的方法被鉴定为自杀风险增加：
a)通过药物、非医药治疗或其组合治疗所述患者；
b)监控所述患者；
c)劝导所述患者；
d)就精神疾病或与精神疾病或自杀关联的一种或多种症状对所述对象进行测试或筛选；
e)就一种或多种其他遗传标志物、核苷酸序列、蛋白质、代谢物或其任何组合测试获自所述对象的含有基因组DNA的生物样品或第二生物样品；
f)移除或减少与增加自杀风险的化合物、组合物、制品或提示的接触，或
它们的任意组合。
17.如权利要求16所述的方法，其中用药物治疗所述患者包括给予一种或多种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗惊厥药、抗焦虑药或其任意组合。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述药物包括氯氮平、锂或氯胺酮。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述非医药治疗包括电惊厥、或电休克治疗、磁癫痫治疗、经颅磁刺激、认知行为治疗、辩证行为治疗、风险消散组治疗、深度脑刺激、或其组合。
20.如权利要求16所述的方法，其中就精神疾病或与精神疾病或自杀关联的一种或多种症状对所述对象进行测试或筛选包括就抑郁、精神分裂症、情感分裂病症、双相型障碍、强迫症、人格障碍、季节性情感障碍、成瘾、滥用药物、酒精中毒、赌博成瘾、焦虑增加、焦虑性障碍、感觉无用、精神症状、妄想、幻觉、忧虑、不安、易怒、侵略性或愤怒对所述对象进行测试或筛选。
21.一种试剂盒，所述试剂盒包含：
a)一种或多种引物，用以扩增含下述定义的多态性的核苷酸序列：
含所述多态性位置的rs2491144(SEQ ID NO:1)或其片段，或含所述多态性位置的SEQID NO:1的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs9315639(SEQ ID NO:2)或其片段，或含所述多态性位置的SEQID NO:2的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs11082138(SEQ ID NO:3)或其片段，或含所述多态性位置的SEQID NO:3的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs11697517(SEQ ID NO:4)或其片段，或含所述多态性位置的SEQID NO:4的互补物或其片段；
含所述多态性位置的rs2186437(SEQ ID NO:5)或其片段，或含所述多态性位置的SEQID NO:5的互补物或其片段；
或它们的任意组合；
b)在含所述多态性位置的核苷酸区域上与SEQ ID NO:1、2、3、4或5或其互补物杂交的一种或多种探针，其中所述探针在所述多态性位置与多态性的特定变体杂交；
c)含缓冲液、核苷酸、DNA扩增酶或其任意组合的一种或多种试剂和/或产品；
d)对SEQ ID NO:1、2、3、4、5、其互补物、或它们的任何组合的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和/或产品，
e)进行用于确定SEQ ID NO:1、2、3、4、5、其互补物、或它们的任何组合的序列的DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和/或产品，
f)含多种核苷酸序列的基因芯片或核苷酸序列阵列，所述核苷酸序列包含SEQ ID NO:1-5、其含所述多态性位置的片段、或它们的互补物中的任一或组合，或由这些物质组成；
g)使用本文所述组分、实践本文所述方法、解释获自实践所述方法的数据、或它们的任意组合的一个或多个说明书；
h)可用于测试、诊断、监控或确定对象症状的标尺、参照等；
或a)-h)的任何组合或亚组合。
22.如权利要求21所述的试剂盒，其包含：
a)一种或多种引物，用以扩增含rs2491144(SEQ ID NO:1)、rs9315639(SEQ ID NO:2)、rs11082138(SEQ ID NO:3)、rs11697517(SEQ ID NO:4)、rs2186437(SEQ ID NO:5)或其任意组合所定义的多态性的核苷酸序列；
b)在含所述多态性位置的核苷酸区域上与SEQ ID NO:1、2、3、4或5杂交的一种或多种探针，其中所述探针在所述多态性位置与多态性的特定变体杂交；
c)含缓冲液、核苷酸、DNA扩增酶或其任意组合的一种或多种试剂和/或产品；
d)对SEQ ID NO:1、2、3、4、5、或它们的组合的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和/或产品，
e)进行用于确定SEQ ID NO:1、2、3、4、5、或它们的组合的序列的DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和/或产品，
f)含多种核苷酸序列的基因芯片或核苷酸序列阵列，所述核苷酸序列包含SEQ ID NO:1-5或由其组成；和
g)使用本文所述组分、实践本文所述方法、解释获自实践所述方法的数据、或它们的任意组合的一个或多个说明书；
h)可用于测试、诊断、监控或确定对象症状的标尺、参照等；
或a)-h)的任何组合或亚组合。
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