CN106021991B - 一种基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例公开了一种基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法，该方法包括：利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的基因调控网络；确定基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS及其包含的所有吸引子，并根据基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS，在所有吸引子中，筛选出满足预定条件的干预位及其干预后基因调控网络的暂态数BOS；根据所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS，调整基因调控网络结构，并根据调整后的基因调控网络，模拟肿瘤细胞状态。实施本发明，能够模拟干预肿瘤细胞状态，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
Description
技术领域
本发明涉及系统生物学研究技术领域，尤其涉及一种基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法。
背景技术
在基因组时代，人们主要探讨的是静态碱基测序的问题，其具体任务是建立可以体现生物全基因组结构的图谱，到了后基因组时代，人们则开始重点探究非静态的功能注释领域的问题，它通过对各种高通量技术所获得的基因表达数据进行具体的分析、处理和建模，来帮助人们理解基因的功能，更好的认清基因与疾病的关系，进而设计适当的干预策略来影响、改变系统的动态行为。因此，人们发现除了直接分析表达数据，还能够更深入地理解基因在影响健康与疾病工程过程中的基本机制。
随着计算机技术的发展，基因调控网络(Genetic regulatory networks,GRN)的研究成为21世纪生物学研究的一个很重要的领域，也成为系统生物学研究的一个热点问题，使得越来越多的科研人员开始关注基因调控网络。基因调控网络是由细胞中参与基因调控作用的DNA，RNA，蛋白质以及代谢中间物所形成的相互作用的网络，其节点会随着时间的变化而变化的，并且基因调控网络中细胞内的蛋白质浓度是基因调控网络动力学机制的最基本的驱动因素，它决定了细胞分化的时间和空间特性，还可以作为细胞的一种“记忆机制”。因此通过构造出的基因调控网络，人们能够更好的认识基因与基因之间的相互作用关系，从而进一步理解特定组织的遗传调控机制，开发合适的疾病(如癌症)治疗方法，这对于揭示生命现象的本质具有重要意义。
因此，亟需一种以基因调控网络为模型来模拟干预肿瘤细胞状态的方法，能够模拟干预肿瘤细胞状态，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法，能够模拟干预肿瘤细胞状态，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
为了解决上述技术问题，本发明实施例提供了一种基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法，所述方法包括：
a、利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的基因调控网络；
b、确定所述基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS及其包含的所有吸引子，并根据所述基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS，在所述确定的所有吸引子中，筛选出满足预定条件的干预位，且进一步得到所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS；
c、根据所述得到的所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS，调整所述基因调控网络结构，并根据所述调整后的基因调控网络，模拟肿瘤细胞状态。
其中，所述步骤a具体包括：
确定生物样本，并采用基因芯片采集技术对所述生物样本进行特定时间间隔取样，获取M个基因N个时间的连续表达谱数据；其中，M、N均为自然数；
根据所述获取到的M个基因N个时间的连续表达谱数据，并通过预设的M个基因两两之间的配对关系赋值，得到M个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到M个基因两两之间的调控关系方向及其对应的调控关系相位；
根据所述得到的M个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关系相位，构建布尔网络模型的基因调控网络。
其中，所述步骤b具体包括：
确定所述基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS，并进一步确定所述基因调控网络中所包含的所有吸引子；
在所述基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS及所包含的所有吸引子中，查询出对所有吸引子产生影响的一个或多个干预位；
确定每一个干预位干预后分别对应基因调控网络的暂态数BOS，并根据所述基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS、每一个干预位干预后分别对应基因调控网络的暂态数BOS以及预设的目标函数，得到每一个干预位对应的目标函数值；
在所述得到的每一个干预位对应的目标函数值中，筛选出目标函数值最大时对应的干预位，并在所述每一个干预位干预后分别对应基因调控网络的暂态数BOS中，得到所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS。
实施本发明实施例，具有如下有益效果：
本发明实施例基于布尔网络确定基因调控网络的最佳干预位，使基因调控网络能够通过干预位形成的干预策略逆向回到原来的状态或转移到另外一个期望的状态，最终改善基因调控网络使其往期望的方向发展，从而用于模拟干预肿瘤细胞状态，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1为本发明实施例提供的基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法的流程图；
图2为本发明实施例提供的基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法应用场景中的布尔网络示意图；
图3为本发明实施例提供的基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法应用场景中的布尔网络一位干预后状态变化示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图1所示，为本发明实施例中，提出的一种基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法，所述方法包括：
步骤S101、利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的基因调控网络；
具体过程为，步骤S11、确定生物样本，并采用基因芯片采集技术对生物样本进行特定时间间隔取样，获取M个基因N个时间的连续表达谱数据；其中，M、N均为自然数；
步骤S12、根据获取到的M个基因N个时间的连续表达谱数据，并通过预设的M个基因两两之间的配对关系赋值，得到M个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到M个基因两两之间的调控关系方向及其对应的调控关系相位；其中，M个基因两两之间的调控关系方向由其对应的配对关系赋值的正负符号决定；M个基因两两之间的调控关系相位由其对应的调控关系距离与其对应的配对关系赋值的绝对值决定；
步骤S13、根据得到的M个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关系相位，且按照M个基因两两之间的调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，构建布尔网络模型的基因调控网络.
应当说明的是，在步骤S12中，当M个基因两两之间的调控关系距离采用N个时间点对齐计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值为0；当M个基因两两之间的调控关系距离采用小于或等于k个错位计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值可从-k至k，并将计算得到的2k+1个调控关系距离中的最大值作为M个基因两两之间的最终调控关系距离；其中，k为自然数。
应当说明的是，在步骤S13中，当检测到当前循环增加的两个基因与初始基因调控网络中已有的基因具有直接或间接链接关系时，则在后续的选择过程中忽略当前循环增加的两个基因之间的调控关系。
作为一个例子，以M个基因N个时间点的连续表达谱数据为例：
取M个基因中任一个和剩余的M-1个基因两两配对。对于调控关系距离Dp的计算，可以使两个基因的相应的N个时间点对齐，也可以前后进行小于或等于k个错位，得到2k+1个相位调控关系距离：D-k、D-k+1、D-k+2、...、D-1、D0、D1、....、Dk-1、Dk，并通过公式(1)计算出：
式(1)中，N表示总的时间点个数，xi和yi分别表示两基因的表达谱第i个时间点的表达量，和分别表示两个基因的N个时间点表达量的平均值，min和max分别指其中的最大值和最大值。
在2k+1个调控关系距离：D-k、D-k+1、D-k+2、...、D-1、D0、D1、....、Dk-1、Dk中取绝对值|Dp|最大的Dp作为基因x和基因y间可能的调控关系距离，调控关系距离Dp是-1和1之间的一个值，两基因间的通过计算获得的2k+1个候选调控关系距离Dp，选择其中绝对值|Dp|最大的一个作为它们之间的调控关系距离。
此时，调控关系方向由调控关系距离Dp中的p的符号确定：p<0表示基因y调控基因x，p>0表示基因x调控基因y，p＝0表示基因x和基因y互相调控(或者是共表达)；调控关系相位由调控关系距离Dp和p等于绝对值|p|来决定。
以上计算出M个基因两两之间的调控关系的距离、方向和相位，利用循环选择的方法构建基因调控网络，按照调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，每次循环增加两个基因间的一个调控关系进入代构建的基因调控网络。
通过以上步骤，形成了包含M个基因的基因调控关系的网络，即得到布尔网络模型的基因调控网络。
步骤S102、确定所述基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS及其包含的所有吸引子，并根据所述基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS，在所述确定的所有吸引子中，筛选出满足预定条件的干预位，且进一步得到所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS；
具体过程为，步骤S21、确定基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS，并进一步确定所述基因调控网络中所包含的所有吸引子；
步骤S22、在基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS及所包含的所有吸引子中，查询出对所有吸引子产生影响的一个或多个干预位；
步骤S23、确定每一个干预位干预后分别对应基因调控网络的暂态数BOS，并根据基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS、每一个干预位干预后分别对应基因调控网络的暂态数BOS以及预设的目标函数，得到每一个干预位对应的目标函数值；
步骤S24、在得到的每一个干预位对应的目标函数值中，筛选出目标函数值最大时对应的干预位，并在每一个干预位干预后分别对应基因调控网络的暂态数BOS中，得到所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS。
作为一个例子，第一步、应用算法1，计算出基因调控网络的所有状态的BOS(干预前)，并得到基因调控网络中的所有吸引子；
算法1：
第二步、应用算法2，找出所有可能对原始吸引子造成影响的一位干预位；算法2：
第三步、对可以进行干预的一位干预fi (p)，应用算法3计算得到基因调控网络的所有状态更新后的BOS大小(干预后)；
算法3：
第四步、在一位干预fi (p)后，计算目标函数ΔB；其中，
其中，B(Al)和B'(Al)分别是吸引子Al在一位干预前后的吸引域大小。
第五步、对其它能够进行干预的函数位fi (p)重复第三步，计算ΔB并找出使其最大的函数干预位，即为该网络的最优结构干预位
步骤S103、根据所述得到的所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS，调整所述基因调控网络结构，并根据所述调整后的基因调控网络，模拟肿瘤细胞状态。
具体过程为，根据所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS，调整所述基因调控网络结构，进一步用于模拟干预肿瘤细胞状态。
如图2和图3所示，对本发明实施例中基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法的应用场景做进一步说明：
对于基因调控网络每个状态s，暂态数BOS的更新包括两个过程：SUB过程和ADD过程。SUB过程更新在当前路径中所有状态的BOS，而ADD过程则是对变更路径中所有状态的BOS进行更新。
图2和图3中，原始基因调控网络(布尔网络)中包含了8个状态和一个单吸引子111。我们对函数中第3个基因的第二位进行干预，发现干预后使状态001和011发生了状态转移。
对于减过程(SUB)，我们首先对状态s(001)的转移进行更新，它的下一状态从010变成了011。从图3(A)中我们可以看出，状态010的当前路径为001→010→111。因为这条路径直接到达了其吸引子，所以路径中除了s以外的其它状态s’都要通过公式BOS(s')-BOS(s)来进行更新；也就是说状态010和111的BOS大小将如图3(B)所示，变为BOS(010)-BOS(001)＝6-5＝1，BOS(111)-BOS(010)＝8-5＝3，即1和3。接下来，我们考虑状态s(011)转移的减过程(SUB)。从图3(D)中我们可以看出，状态011的当前路径为011→110→001→011。在这种情况下，状态s在发生状态转移后打破了原本的环并使其它的状态进入了它的BOS中。由于状态110的当前路径是一个环，所以它的BOS没有改变。BOS的更新过程将会按照以下方式进行：我们首先把状态110的BOS加到状态001的BOS上(BOS(001)+BOS(110))，然后再把状态001的BOS加到状态011上(BOS(011)+BOS(001))，结果如图3(E)所示。
对于加过程(ADD)，我们首先考虑到001到011的状态转移。这个转换使变更路径PS'转换成一个临时的环001→011→110→001，如图3(C)所示。形成临时环的结果是状态110不再存在于状态001的BOS中，并且状态011也不再存在于110的BOS中。因此，BOS的更新过程将按照以下方式来进行：首先我们从状态001的BOS中减去状态110的BOS，即BOS(001)-BOS(110)；然后我们再从状态110的BOS中减去状态011的BOS，即BOS(110)-BOS(011)。接下来，我们考虑状态s(011)转移的加过程(ADD)。它的变更路径为011→111，最后进入吸引子状态(111)。BOS的更新过程仅仅是把中除了s以外的其它状态s’的BOS加上011的BOS，即BOS(s')+BOS(s)，结果如图3(F)所示。
实施本发明实施例，具有如下有益效果：
本发明实施例基于布尔网络确定基因调控网络的最佳干预位，使基因调控网络能够通过干预位形成的干预策略逆向回到原来的状态或转移到另外一个期望的状态，最终改善基因调控网络使其往期望的方向发展，从而用于模拟干预肿瘤细胞状态，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可以存储于一计算机可读取存储介质中，所述的存储介质，如ROM/RAM、磁盘、光盘等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种基于布尔网络模拟干预肿瘤细胞状态的方法，其特征在于，所述方法包括：
a、利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的基因调控网络；
b、确定所述基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS及其包含的所有吸引子，并根据所述基因调控网络干预前所有状态下的暂态数BOS，在所述确定的所有吸引子中，筛选出满足预定条件的干预位，且进一步得到所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS；
c、根据所述得到的所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS，调整所述基因调控网络结构，并根据所述调整后的基因调控网络，模拟肿瘤细胞状态。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a具体包括：
确定生物样本，并采用基因芯片采集技术对所述生物样本进行特定时间间隔取样，获取M个基因N个时间的连续表达谱数据；其中，M、N均为自然数；
根据所述获取到的M个基因N个时间的连续表达谱数据，并通过预设的M个基因两两之间的配对关系赋值，得到M个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到M个基因两两之间的调控关系方向及其对应的调控关系相位；
根据所述得到的M个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关系相位，构建布尔网络模型的基因调控网络。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b具体包括：
确定所述基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS，并进一步确定所述基因调控网络中所包含的所有吸引子；
在所述基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS及所包含的所有吸引子中，查询出对所有吸引子产生影响的一个或多个干预位；
确定每一个干预位干预后的对应基因调控网络的暂态数BOS，并根据所述基因调控网络在干预前所有状态下的暂态数BOS、每一个干预位干预后的对应基因调控网络的暂态数BOS以及预设的目标函数，得到每一个干预位对应的目标函数值；
在所述得到的每一个干预位对应的目标函数值中，筛选出目标函数值最大时对应的干预位，并在所述每一个干预位干预后的对应基因调控网络的暂态数BOS中，得到所筛选干预位干预后基因调控网络的暂态数BOS。
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