CN105997995A - Salviskinone A衍生物的组合物在升高白细胞的药物中的应用 - Google Patents

Salviskinone A衍生物的组合物在升高白细胞的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2‑甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物在升高白细胞的药物中的应用，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2‑甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物、制备方法及其在制备升高白细胞药物上的用途。本发明公开了一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2‑甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有升高白细胞的作用，具有开发升高白细胞药物的价值。

Description

Salviskinone A衍生物的组合物在升高白细胞的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
背景技术
白细胞减少症是由于原因不明和继发于其他疾病之后而引起的疾病，分为原发性和继发性两大类。原发性者原因不明；继发性者认为其病因可由急性感染，物理、化学因素，血液系统疾病，伴脾肿大的疾病，结缔组织疾病，过敏性疾病，遗传性疾病等，获得性或原因不明性粒细胞减少等。
白细胞减少的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价值。
本发明涉及的化合物I是一个2011年发表(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salviaprzewalskii.Tetrahedron Letters 52(2011)1375–1377)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物升高白细胞活性进行了评价，其具有升高白细胞活性。
发明内容
本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为25％和75％。
本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
本发明的目的是提供组合物在制备升高白细胞药物中的应用。本发明组合物可以显著升高失血和化学物品引起的白细胞降低。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具 体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1化合物Salviskinone A的制备
化合物Salviskinone A(I)的制备方法参照Ayumi Ohsaki等人发表的文献(AyumiOhsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salviaprzewalskii.Tetrahedron Letters 52(2011)1375–1377)的方法。
实施例2Salviskinone A的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(327mg，78％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.63(s,1H),6.37(s,1H),5.81(s,1H),4.51(s,2H),3.84(s,1H),3.79(s,2H),2.15(s,1H),2.04(s,1H),1.91(s,1H),1.65(s,1H),1.39(s,3H),1.08(s,6H),0.99(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21(s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49 (s),37.54(s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s).
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28BrO3:419.1222；found 419.1220.
实施例3Salviskinone A的O-(苯并咪唑基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和苯并咪唑(1180mg，10mmol)，混合物加热回流5h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带，浓缩即得到化合物III的棕色固体(215mg,43％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.54(d,J＝25.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),6.33(d,J＝84.1Hz,1H),6.26(s,1H),5.66(s,1H),4.38(d,J＝15.8Hz,4H),3.57(s,1H),1.96(s,1H),1.90(s,1H),1.77(s,1H),1.51(s,1H),1.20(s,3H),0.99(s,6H),0.81(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ187.90(s),183.51(s),154.17(s),147.37(s),146.27(s),139.98(s),139.63(s),136.22(s),134.51(s),133.48(s),131.05(s),128.18(s),123.93(s),123.35(s),118.56(d,J＝9.6Hz),110.85(s),68.55(s),45.29(s),44.74(s),37.34(s),33.36(s),25.96(s),24.94(s),24.46(s),23.32(s),22.96(s),22.42(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C29H33N2O3:457.2491；found:457.2493。
实施例4Salviskinone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的合成
将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于30mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(252mg，1.5mmol)和二乙醇胺(1051mg，10mmol)，混合物加热回流9h。反应结束后将反应液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带并挥去溶剂即得到Salviskinone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的淡黄色固体(159.5mg,72％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.52(s,1H),6.40(s,1H),5.71(s,1H),4.15(s,2H),3.70(s,1H),3.37(s,4H),3.00(s,2H),2.50(s,4H),2.07(s,1H),1.96(s,1H),1.83(s,1H),1.57(d,J＝1.4Hz,3H),1.30(s,3H),0.99(s,6H),0.90(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.01(s),183.52(s),154.08(s),147.15(s),140.11(s),136.23(s),134.42(s),130.84(s),128.31(s),118.62(s),68.93(s),58.73(s),56.61(s),53.94(s),45.20(s),37.13(s),33.49(s),25.96(s),24.84(s),24.26(s),23.43(s),22.97(s),22.33(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H38NO5:444.2750；found:444.2746。
Salviskinone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物
实施例5Salviskinone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的合成
将实施例4制备的Salviskinone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物(0.222g，0.5mmol)溶于6mL氯仿，逐滴加入氯化亚砜(0.238g，2mmol)，反应物加热回流1h。将反应物冷却至室温，滴加甲醇分解过量的氯化亚砜，减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:0.3，v/v)，得到Salviskinone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的淡黄色固体(170.0mg，71％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d1)δ6.51(s,1H),6.22(s,1H),5.72(s,1H),4.16(s,1H),3.66(s,1H),3.44(s,4H),3.01(s,2H),2.80(s,2H),2.64(s,2H),2.04(s,1H),1.98(s,1H),1.85(s,1H),1.59(s,1H),1.28(s,3H),0.97(s,6H),0.93(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ187.90(s),183.41(s),153.97(s),147.04(s),140.00(s),136.12(s),134.31(s),130.73(s),128.20(s),118.51(s),68.82(s),55.57(s),53.94(s),45.20(s),39.10(s),37.02(s),33.39(s),25.87(s),24.76(s),24.19(s),23.33(s),22.88(s),22.25(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H36Cl2NO3:480.2072；found:480.2070。
Salviskinone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物
实施例6Salviskinone A的O-(二(2-甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的合成
将实施例5制备的Salviskinone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(0.240g，0.5mmol)溶于15mL乙醇，室温下加入甲硫醇钠(0.21g，3mmol)，反应物加热回流1h。减压浓缩除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化(石油醚/丙酮100:0.5，v/v)，得到黄色固体物，即化合物IV(0.169g，67％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d1)δ6.48(s,1H),6.41(s,1H),5.65(s,1H),4.12(s,2H),3.99(s,1H),2.94(s,2H),2.53(d,J＝15.4Hz,8H),1.99(s,1H),1.94(s,6H),1.90(s,1H),1.77(s,1H),1.51(s,1H),1.23(s,3H),0.92(s,6H),0.83(s,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ187.81(s),183.42(s),154.08(s),147.28(s),139.90(s),136.12(s),134.44(s),130.96(s),128.09(s),118.53(s),68.94(s),53.83(s),52.15(s),45.21(s),37.24(s),33.29(s),31.87(s),25.85(s),24.86(s),24.38(s),23.21(s),22.88(s),22.34(s),14.38(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C28H42NO3S2:504.2606；found:504.2603。
实施例7组合物升高白细胞活性
一、组合物对失血小鼠的治疗作用
对失血小鼠的影响ICR小鼠50只，♀♂各半，均分成5组(n＝10)。除生理盐水组外，其它组每只小鼠从眼眶静脉放血0.5ml，24h后再取血测全部各组白细胞指标，然后连续灌胃给药1周，末次给药1h后，从眼眶静脉丛取血用F-800全血小板分析仪测白细胞指标。
组合物的制备：将研磨之后过200目网的25mg化合物III的粉末和研磨之后过200目网的75mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组合物，使用时用水溶解这100mg的组合物即得到组合物的溶液。
表1组合物对因失血所致白细胞减少的治疗作用(109/L)
与模型组比较：*p<0.05
结果表明，放血小鼠经服用组合物治疗7天后，组合物给药组与模型组比较，白细胞显著高于模型组，接近生理盐水组。而化合物III和化合物IV不具有此活性。
二、组合物对环磷酰胺致白细胞减少的治疗作用
对小鼠骨髓造血功能损伤的防治作用ICR小鼠50只，♀♂兼用，均分成5组(n＝10)，即生理盐水组、造模组、组合物1.2mg/kg组、化合物III 1.2mg/kg组和化合物IV 1.2mg/kg组，口服给药，每天1次。第0、5、10日除生理盐水组外，其它各组小鼠分别腹腔注射环磷酸胺80mg/kg，然后继续给药3天。于末次给药后1h，从眼眶静脉丛取血，测白细胞。
表2组合物对环磷酰胺所致白细胞减少的治疗作用(109/L)
与模型组比较：*p<0.05
结果表明，与生理盐水组比较，环磷酸胺能使小鼠骨髓损伤，造成外周血细胞下降，组合物组与模型组比较，均可明显对抗环磷酸胺所致小鼠白细胞下降。而化合物III和化合物IV不具有此活性。
三、组合物对苯所致白细胞减少的治疗作用
对再生障碍性贫血小鼠的影响：昆明种小鼠50只，♀♂兼用，均分成5组(n＝10)，除生理盐水组外，其它组小鼠皮下注射苯0.5ml/kg，连续12天，造模的当日，同时口服给药，每天1次，共18天，末次给药后1h，眼眶静脉丛取血，测白细胞。
表3组合物对苯所致血细胞减少的治疗作用(109/L)
与模型组比较：*p<0.05
结果表明，组合物组与模型组比较，可明显对抗苯所致再生障碍性贫血小鼠白细胞的下降。而化合物III和化合物IV不具有此活性。
结论：组合物能够显著升高白细胞，可以用来制备抗白细胞降低药物。而化合物III和化合物IV不具有显著升高白细胞的活性，不可以用来制备抗白细胞降低药物。
实施例8本发明所涉及组合物片剂的制备
取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100 片。
实施例9本发明所涉及组合物胶囊的制备
取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。

Claims (7)

1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为25％和75％，
2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为25％和75％充分混合。
3.一种如权利要求1所述的组合物在升高白细胞药物中的应用。
4.如权利要求3所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述组合物升高失血所致白细胞的降低。
5.如权利要求3所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述组合物升高化学品所致白细胞的降低。
6.如权利要求5所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述化学品为环磷酰胺。
7.如权利要求5所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述化学品为苯。
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