CN105963769A - 医用卵清蛋白水凝胶粘合剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医用卵清蛋白水凝胶粘合剂及其制备方法和用途。具体地，本发明提供了一种医用卵清蛋白水凝胶粘合剂，其包括水和卵清蛋白。本发明还提供了该医用卵清蛋白水凝胶粘合剂的制备方法和用途。

Description

医用卵清蛋白水凝胶粘合剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医用卵清蛋白水凝胶粘合剂及其制备方法和用途，特别地，该医用粘合剂用于粘合伤口或粘合断骨。

背景技术

在几乎所有的外科手术中，外科缝合线作为关键组成部分至今已经使用和发展了几个世纪。最近的外科缝合线变得非常有效，因为缝合程序和诸如抗菌剂涂敷的缝合线的材料已经取得许多进展[1]，细菌粘附的外科缝合线[2]和可吸收条纹双向外科缝合线[3]。然而，外科缝合线并不可靠，当由于炎性反应和产生的瘢痕组织以及潜在的应力集中使修复的组织水肿时，其使用甚至有时是技术上有困难的；同样，缝合花费很长时间[4]。

因此，温和、机械-应力-舒缓和有效的方法作为传统外科缝合线的替代品常常是优选的选择。目前已经研究多种策略用于修复创伤部位[5-8]。通常，有两种类型用于该目的，一种是片材型(sheet-type)，另一种是胶型(glue-type)[9]。片材型利用纳米膜和底物之间的强物理吸附力以将伤口牵引并固定在一起。片材型已被临床应用，并且这些生物材料的厚度已经达到亚毫米级[9]。片材可包括含有纤溶酶抑制物和生长因子的生物相容性聚合物[5，6]。

胶型是具有匹配的组织特性的粘性水凝胶[7，8]。目前，正在开发用于外科手术的生物粘合剂，目前已经研究许多方法，例如戊二醛交联明胶[10-12]、纤维蛋白[13]、光交联壳聚糖[14，15]和氰基丙烯酸酯聚合物[16，17]已经用作生物粘合胶。医用氰基丙烯酸酯胶已经广泛用于皮肤伤口闭合，因为当出现水分引发的聚合时它显示强大的封闭能力[18-21]。氰基丙烯酸酯胶具有优异的粘合强度，然而，一旦胶粘附于医疗器械和组织，它可能导致非常难于去除的问题。由于手术过程中不可预料的接触，凝胶还导致变态反应[22]。尽管，纤维蛋白凝胶具有良好的生物相容性，但它的粘合强度相当有限[23]。受贻贝在恶劣海洋环境下牢固粘附于岩石启发，最近多巴胺基粘合胶引起极大关注。作为生物材料，多巴胺是生物可降解的并且对细胞呈现低毒性；此外，多巴胺基胶具有短的粘合反应时间，它能快速粘合伤口[24，25]。受贻贝启发的多巴胺由于具有两个邻近的羟基的苯结构显示良好的物理化学性质[26-28]。然而，使用多巴胺基胶具有缺点；化学氧化剂包括HClO₄或H₂O₂将被用于多巴胺基预聚物溶液，并且它可能引入潜在的细胞毒性[29-31]。

在前面的研究中，我们开发了新多巴胺基交联剂-共轭明胶/聚己内酯纳米纤维片，已经开发用于增强粘合力的多巴胺涂敷的纳米纤维[32]。

因此，仍然存在对于可生物相容、可生物降解、便宜且易于操作的，具有强粘附力且具有低细胞毒性的医用粘合剂的需要。

发明内容

本发明提供了制备生物相容性、强粘合性、容易操作且具有低细胞毒性的胶型医用生物粘合剂和片型医用生物粘合剂的新策略。

具体而言，本发明令人惊讶地发现通过使用卵清蛋白制造医用粘合胶，提供了一种可生物相容、可生物降解、便宜且易于操作的，具有强粘附力且具有低细胞毒性的医用粘合剂。作为生物材料，卵清蛋白是可生物相容的、可生物降解的，便宜的并且对人类无毒性的。其可以通过市售获得，也可以从家禽(例如鸡)的蛋中提取，例如可通过从家禽的蛋中获取蛋清，并使蛋清干燥，并研磨成粉而获得。通过卵清蛋白粉与水混合制成水凝胶，其显示出了强粘附力。另外，聚己内酯(PCL)纳米片能够增强卵清蛋白粘附力。此外，与缝合线相比，它显示良好的体内粘附力。

在本发明的一个方面，提供了一种医用卵清蛋白水凝胶粘合剂，其包括水和卵清蛋白。在一个实施方案中，该医用卵清蛋白水凝胶粘合剂由水和卵清蛋白组成。在一些实施方案中，卵清蛋白与水的重量比为0.5-2.0:1，例如1.75:1、1.4:1、0.875:1、0.641或0.636:1。在一些实施方案中，医用卵清蛋白水凝胶粘合剂中，卵清蛋白的浓度为1.75g/ml、1.4g/ml、0.875g/ml、0.641g/ml或0.636g/ml。卵清蛋白的浓度为水凝胶中卵清蛋白的量(g)/水的量(ml)。在一个实施方案中，本发明的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂主要用于粘合皮肤上的伤口，或者粘合断骨。

在本发明的一个方面，该医用卵清蛋白水凝胶粘合剂是一种胶。

在本发明的另一个方面，提供了一种制备医用卵清蛋白水凝胶粘合剂的方法，所述方法包括以下步骤：

将水与卵清蛋白混合，以形成卵清蛋白水凝胶。

在本发明中，卵清蛋白可以是卵清蛋白粉。卵清蛋白是可以通过市售获得的。另外，卵清蛋白也可以从家禽(例如鸡)的蛋中提取的，例如可通过从家禽的蛋中获取蛋清，使蛋清干燥，并研磨成粉而获得。在一个实施方案中，可以从鸡蛋取出蛋清，并将其放置于真空中干燥，随后将干燥的卵清蛋白研磨成粉末来制备卵清蛋白。在本发明的一个实施方案中，其中所述卵清蛋白是通过将从鸡蛋提取的蛋清干燥，并研磨成粉来制备的。

在本发明的另一个方面，提供了一种医用粘合胶，其包括了本发明的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂，或由其组成。

在本发明的另一个方面，提供了一种医用贴片，所述医用贴片包括医用基材和涂覆于所述医用基材上的如本文所述的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂。在一个实施方案中，所述医用基材包括聚己内酯，优选聚己内酯纳米纤维，例如聚己内酯纳米纤维膜。在一个实施方案中，聚己内酯的分子量为30K-100K，例如70K。在一个实施方案中，涂覆如本文所述的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂的聚己内酯纳米纤维膜中未引入任何交联。

在本发明的另一个方面，所述医用贴片是通过将上述卵清蛋白涂覆于医用基材上来制备的。

在本发明的另一个方面，提供了卵清蛋白水凝胶用于制备医用粘合剂的用途。在一个实施方案中，所述医用粘合剂用于粘合伤口或粘合断骨。

本发明的卵清蛋白水凝胶是可生物相容的、可生物降解的、便宜的且易于操作的，具有强粘附力且具有低细胞毒性。其对于闭合伤口和粘合断骨是十分有利的，并且特别适合用于医疗用途，尤其是处理皮肤伤口和骨折患者。

附图说明

图1是本发明的卵清蛋白胶的示意图，其中A是胶样卵清蛋白(1.40g/ml)；B是用手指牵拉的粘合胶(0.875g/ml)；C.可用医用可收缩针注射的胶样粘合卵清蛋白(0.875g/ml)。

图2是粘合胶的SEM影像。

图3示出不同类型胶在PDMS、玻璃和猪皮基材上的强度-应变曲线。其中A.PDMS基材上的卵清蛋白胶和ZT、OB、医用纤维蛋白胶的应力-应变曲线；B.玻璃底物上的不同类型胶的应力-应变曲线；C.猪皮上的不同类型胶的应力-应变曲线。

图4是显示卵清蛋白胶具有优异粘合力的示意图。其中A：玻璃底物上20mm×25mm涂敷面积；B：卵清蛋白胶对玻璃显示极好的粘合性质，它能提起6kg较重物体(位于顶部两个500g的小物体和一个位于底部的5kg物体)；C.5kg重物；D.两个500g重物。

图5是显示卵清蛋白胶粘合的断骨负重的图。

图6是显示在剪切速率过程中不同浓度的卵清蛋白的流变学数据的图。

图7是采用卵清蛋白胶涂敷的PCL膜治疗伤口的效果的图，其中A：对齐的伤口，B和C：膜附着体和D：5min后，通过膜固定的伤口。

图8是采用EM胶涂覆的PCL膜(a)、缝合(b)和仅止血(c)处理大鼠背部形成的三个切口的图，其中A：分别使用涂覆EM胶的PCL纳米纤维膜(a)、缝合(b)和仅止血(c)处理在大鼠背部形成的三个切口，B：术后5天的效果。

图9是显示术后5天，EM胶涂覆的PCL膜、缝合和空白组的组织病理学评价的显微影像。

具体实施方式

在本发明中，申请人将本发明的卵清蛋白生物粘合胶在硬质玻璃、弹性体PDMS、猪皮和骨上与临床使用的粘合胶比较。我们还测试了涂敷卵清蛋白胶的PCL纳米纤维膜(在不引入任何交联下)对于皮肤伤口闭合的作用。

实施例

实验材料：

本研究中使用的所有鲜蛋购自当地食品集市。聚己内酯(PCL)为(MW＝70K)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCL)均购自Aldrich。猪皮购自当地农贸市场，在使用前去除脂肪部分。氰基丙烯酸酯基商业医用吻合胶(OB类型和ZT类型)购自广州白云医用胶有限公司。纤维蛋白基商业医用胶购自杭州普济医药技术开发有限公司。硅酮弹性体和硅酮弹性体固化剂(PDMS)购自Dow Corning并且形成的膜基于生产商手册。显微镜载玻片用作玻璃基材(购自Sigma)。

实施例1、卵清蛋白胶的制备

对于10mm×6mm样本，我们的卵清蛋白粘合剂中卵清蛋白的浓度为1.40g/ml，其为70mg粉末/50μl水。通过简单的两步方法制备卵清蛋白胶。首先，使用1ml移液管吸取蛋清放入至器皿中用于真空空气干燥。在酒精处理后，将干燥的卵清蛋白研磨成粉末以备将来之用。为了制备胶凝胶，称量70mg卵清蛋白粉并将其放入干净的小器皿，随后50μl去离子水。将凝胶均匀搅拌直至没有粉状卵清蛋白剩余，然后获得胶样粘合胶。

另外，采用与以上相同的方法制备卵清蛋白的浓度为1.75g/ml、0.875g/ml和0.636g/ml的卵清蛋白粘合胶样品。

参照图1，图1示出了以上制备的卵清蛋白浓度为1.40g/ml和0.875g/ml的卵清蛋白粘合胶样品。如图1中A和B所示，本发明的卵清蛋白粘合胶显示出了显示胶样粘合性质。此外，如图1中C所示，本发明的卵清蛋白粘合胶可采用医用可收缩针注射。

为了分析卵清蛋白粘合胶的表面特性，从卵清蛋白胶拍摄SEM图像。通过使用JEOL-5900扫描电子显微镜检验卵清蛋白胶来获得SEM图像。为了制备用于SEM检查的样品，通过相同方法制备卵清蛋白胶(1.40g/ml)，然后涂覆金以使样品导电用于SEM检查。本发明的卵清蛋白粘合胶的SEM图像可参见图2。

实施例2、PCL纳米纤维膜的制备

按照我们前面的报道制备电纺纳米纤维[33]。简略地，将PCL溶于DMF:DCL的体积比为1:4的混合溶剂中并搅拌六小时以制备浓度为10wt％的透明溶液。通过电纺方法制备PCL纳米纤维膜。在增溶之后，将溶液放入安装有注射器泵的注射器中(PH2000输注)。将来自高压(20KV)电源(GAMMA，HighVoltage Research(高压研究))的正极铅通过鳄鱼夹连接至针头。在另一侧，一块15*15cm不锈钢-网用于收集PCL纳米纤维。针头到网的距离为15cm。为了安全，将铁丝网接地。将溶液的泵速设置为1ml/h。

实施例3、涂覆卵清蛋白胶的PCL纳米纤维膜及其对伤口的应用

为了增强胶的粘合稳定性，将电纺PCL纳米纤维膜用作支持基材。首先，将卵清蛋白胶均匀涂敷在PCL膜的表面上。然后，将PCL膜涂敷在切割伤口上。

实施例4、卵清蛋白胶与3种不同类型的商业粘合剂的机械特性比较

为了测试和比较本发明的卵清蛋白胶(实施例1，1.75g/ml)与3种不同类型的商业粘合剂(氰基丙烯酸酯基商业医用吻合胶OB类型、ZT类型、纤维蛋白基商业医用胶)的粘附力，测试卵清蛋白胶以及商业粘合剂对三种基材的剪切强度[24](图3)。通过比较不同类型的胶对不同基材的剪切强度数据，可评价粘附力(图3)。对于基材，我们使用7.5cm×2.5cm的玻璃，PDMS和猪皮；这些基材上的涂敷面积为2.5cm×2cm。对于各个试验，使用两个完全相同的基材。首先，分别将由70mg的卵清蛋白粉和40ul水制成的胶涂敷在玻璃、PDMS和猪皮上；然后，将两个基材重叠在一起，如图3所示。在万能拉伸试验机(INSTRON 5965)上使用10mm/min的应变速率测定剪切应力特性。

由图3可以明显地看出，卵清蛋白胶具有比其他三种商业胶更强的粘附力。例如，PDMS基材上的试验表明通过使用卵清蛋白胶应变可达到0.38，强度为约138KPa；然而，当使用ZT类型和OB类型胶时，在相同条件下应变只有0.07且强度为约42KPa；如果使用另一种医用胶，应变甚至更小。

此外，当玻璃基材上的应力为78KPa时，对于卵清蛋白，应变为0.005；然而，对于其他两种类型的商业胶，应变和应力几乎为0，这是因为玻璃摩擦系数远小于PDMS。换言之，玻璃具有比PDMS更光滑的表面。

另外，尽管应变为0.05，猪皮试验上的强度可达到4000KPa，它甚至超过商业医用粘合胶(ZT)。然而，我们的卵清蛋白胶显示比其他两种类型的商业医用胶更好的粘附力。

当玻璃负载重量时，卵清蛋白胶显示出对玻璃优异的粘合性质。图4中A显示两种玻璃基材通过卵清蛋白胶(尺寸，20mm×25mm×0.5mm)粘合在一起，可承受6kg重的物体(参见图4-B)。单位面积(m²)上显示的剪切应力为117.7KPa，其甚至大于最近报道的用于玻璃的强力胶的粘合水凝胶在(50mm×50mm的玻璃面积)上提起25kg物体的剪切应力[34]，其单位面积(m²)上显示的剪切应力只有98.1KPa。我们的卵清蛋白胶甚至显示比它们的粘合水凝胶更好的粘附力。

由于医用胶通常用于潮湿环境，在玻璃重叠边缘上轻轻涂抹凡士林以封闭两个底物之间的缝隙(Jelly Vaseline)之后，我们分别将结合的-玻璃-基底浸入水中1天、2天和3天。

我们发现水浸泡不影响它的粘附力。在水浸泡1天之后，具有尺寸20mm×25mm×0.5mm的这些基材仍能提起6kg重物。在2天后，它还能提起6kg重物。尽管在3天后，它能举起5kg重物，但它仍达到83％的粘附力。

然后，我们在骨上测试我们的卵清蛋白胶。断骨具有14mm×9mm(剪切应力面积)的断裂尺寸；它能提起1.5kg重物。在单位面积(m²)上施加的剪切应力达到116.8KPa(图5)。它对骨显示出极大的粘附力。

实施例5、流变学试验

使用平行板，使用TA仪器分析本发明的卵清蛋白胶的流变学性质。依赖被检测的浓度进行流变学检测的三个不同设置：设置1,1.40g/ml卵清蛋白胶；设置2,0.875g/ml卵清蛋白胶；和设置3,0.636g/ml卵清蛋白胶。在25℃下进行所有检测，并在各个检测之前，使样品达到平衡温度60s。对于所有三个设置，使用锥板-Peltier板(20mm，钢)，并在0.001-200s^-1的剪切速率下检测剪切粘度。

制备具有三种浓度(0.636g/ml、0.8753g/ml、1.40g/ml)的卵清蛋白胶。如图6所示，所有不同浓度的卵清蛋白胶的曲线在一开始迅速下降，然后保持直线。粘度显示剪切变稀性质，其为凝胶的可注射性的重要指标。这还很好对应于图1-C，其中可使用不同类型的针注射胶。

实施例6、体内伤口试验

该研究中使用的所有动物购自南京医科大学实验动物中心。所有动物程序由南京医科大学动物保护和使用委员会批准。使用水合氯醛(300mg/Kg)将六只雄性SD大鼠(200-250g)麻醉。在消毒后，在它们的背部形成三个切口(2cm)。每一只随机接受不同种类的闭合，或者缝合、仅止血或用本发明的卵清蛋白胶粘合(EM)。4-0不可吸收的缝合线用于闭合伤口。将本发明的卵清蛋白(EM)胶(由EM粉和双蒸馏水(EM:DDW＝50mg:78ul)按照实施例1所述的方法制备的凝胶状物质)涂敷在另一切口的表面上并在它上面形成薄膜。然后，我们在切口上覆盖PCL电纺膜(即PCL纳米纤维膜，图7-8)。在术后5天时，将各个动物处死并切除三个包括伤口的2cm×1cm长方形。将样本固定在10％中性缓冲福尔马林中24小时。使用苏木素-伊红(HE)染色伤痕中间部分的切片并使用光学显微镜评价。

图7中A至D示出动物试验的步骤，其示出了卵清蛋白胶如何与PCL膜共同作用。具体地，图7中，A：对齐的伤口，B和C：膜附着体和D：5min后，通过膜固定的伤口。由图7可以清楚地确定，PCL组上的胶可快速固定伤口。

此外，参照图8，图8的实验模型分别为：A.分别使用涂覆EM胶的PCL纳米纤维膜(a)、缝合(b)和仅止血(c)处理在大鼠背部形成的三个切口。

EM-处理的切口边缘与缝合组接合地一样好，其呈现胶的伤口闭合的优异性质。没有出现感染或炎症迹象。通过缝合和卵清蛋白粘合剂胶闭合的伤口在术后5天时完全恢复。空白组的所有样本显示裂开(图8)。

此外，如图9所示，使用EM胶处理的切口具有纵向胶原纤维、散发中性粒细胞和在界面下方的成纤维细胞。上皮细胞具有连续完整的基膜并且未观察到深部开口。对于缝合的伤口，发现较少的异常胶原纤维和较多的中性粒细胞和成纤维细胞。使用止血处理的切口充满大量的肉芽组织，和大量多形核白细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和毛细血管。由此可见，本申请的EM胶更好地使伤口闭合。同时也可看出，PCL纳米片进一步增强了卵清蛋白胶粘合性质。该方法是有效和简单的。纳米片基卵清蛋白胶显示伤口修复的许多优点，它显示良好的粘附力、优异的生物相容性和治疗操作简单。因此，该纳米片基卵清蛋白胶展示用于处理伤口闭合的潜力。

以上所述实施例仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定。本领域技术人员能够对以上实施方案中的任何技术特征进行任意组合，而没有脱离本发明的精神和范围。同时，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

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Claims (10)

1.一种医用卵清蛋白水凝胶粘合剂，其包括水和卵清蛋白。

2.如权利要求1所述的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂，其由水和卵清蛋白组成。

3.如权利要求1或2所述的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂，其中卵清蛋白与水的重量比为0.5-2.0:1。

4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂的方法，所述方法包括以下步骤：

将水与卵清蛋白混合，以形成卵清蛋白水凝胶。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述卵清蛋白是通过将从鸡蛋提取的蛋清干燥，并研磨成粉来制备的。

6.一种医用粘合胶，其包括权利要求1-3中任一项所述的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂。

7.如权利要求6所述的医用粘合胶，其中所述医用粘合胶用于粘合伤口或粘合断骨。

8.一种医用贴片，所述医用贴片包括医用基材和涂覆于所述医用基材上的权利要求1-3中任一项所述的医用卵清蛋白水凝胶粘合剂。

9.如权利要求8所述的医用贴片，所述医用基材包括聚己内酯。

10.如权利要求9所述的医用贴片，所述医用基材为聚己内酯纳米纤维。