CN105899205B - 预防进展成2型糖尿病的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于延迟或预防患有前驱糖尿病和代谢综合征的个体进展成2型糖尿病的组合物和方法。

Description

预防进展成2型糖尿病的方法

相关申请交叉引用

本申请要求2013年10月8日提交的美国临时专利申请序列号61/888,490的优先权和权益，其内容通过引用以其全部并入本文。

发明领域

本公开尤其涉及用于预防患有前驱糖尿病和代谢综合征的个体进展成2型糖尿病的方法。用芬特明与托吡酯组合的延迟释放制剂(PHEN/TPM ER)治疗个体，所述组合已显示在患有一种或更多种体重相关复合病变的超重受试者和肥胖受试者中引起重量减轻并改善糖血症(glycemia)。采用PHEN/TPM ER的治疗导致显著减少患有前驱糖尿病和/或代谢综合征的超重或肥胖患者进展成2型糖尿病，并且导致多种心脏代谢(cardiometabolic)疾病风险因素的改善。

发明背景

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)(本文也称作T2DM或2型糖尿病(type 2diabetes))的增加的患病率与其患者痛苦和社会成本的负担一起，强调了发现用于治疗和预防二者的有效策略的重要性。T2DM的特征在于由缺乏胰岛素或者身体不能有效地使用胰岛素引起的高血糖(blood glucose)水平。用于鉴定处于未来T2DM的高风险中的个体的两个临床构建(clinical construct)为前驱糖尿病和代谢综合征(MetS)。前驱糖尿病是特征为空腹葡萄糖受损(impaired fasting glucose, IFG)和/或葡萄糖耐量受损(impairedglucose tolerance, IGT)的血糖代谢障碍状态。如果个体的葡萄糖比正常更高但未足够高至被诊断为糖尿病，则可作出前驱糖尿病的诊断。据估计，7900万年龄为20岁或以上的美国人患有前驱糖尿病，其中25%在3-5年内进展成T2DM(Nathan等人Diabetes Care.2007;30(3):753-759)。_ENREF_4 T2DM与腹部肥胖和胰岛素抗性相关(诊断标准由国家胆固醇教育计划的先进治疗第III小组(Advanced Treatment Panel III of the NationalCholesterol Education Program)建立)。存在众多增加个体T2DM风险的风险因素，包括，例如，超过45岁，超重或肥胖，有患有糖尿病的父母、兄弟或姐妹、家庭背景为非裔美国人、阿拉斯加原住民、美洲印地安人、亚裔美国人、西班牙裔美国人/拉丁美洲人或太平洋岛民，有妊娠期糖尿病史，生产过重量大于9磅的婴儿，血压为130/85或140/90或更高，对于男性HDL低于35或低于40或者对于女性HDL低于50，或者甘油三酯水平为150以上或250以上，缺乏运动的生活方式，多囊卵巢综合征，前述前驱糖尿病的诊断(例如5.7至6.4%的HbA1c水平、空腹葡萄糖受损(IFG)或葡萄糖耐量受损(IGT))，与胰岛素抗性相关的另一临床病状(诸如称为黑棘皮病的病状，其特征为在我(my)颈部或腋下周围的深色、天鹅绒样皮疹)，或者心血管疾病史。存在于患者中的这些风险因素越多，患者患上T2DM的风险越高。HbA1c是指糖化血红蛋白(A1c)，其鉴定平均血浆葡萄糖浓度并且可用于得到个体的平均血糖(blood sugar)水平经一段时间的概况。

MetS是心血管疾病的风险因素的群集(cluster)，其包括以下风险因素(1)大腰围(对于男性至少102 cm或40英寸并且对于女性至少88 cm或35英寸)，也称为腹部肥胖，(2)高甘油三酯水平(大于150或250)，或者使用药物治疗高甘油三酯，(3)低HDL胆固醇水平(对于男性低于35或低于40或者对于女性低于50)，或者使用药物治疗低HDL胆固醇，(4)高血压(130/85以上或140/90以上)，或者使用药物治疗高血压，和(5)高空腹血糖(也称为空腹葡萄糖受损(IFG))，或者使用药物治疗高血糖(参见Alberti KG等人，Circulation 2009;120(16):1640-1645；Bakris G等人，Diabetes Obes Metab. 2009;11(3):177-187；检测、评估和治疗成人高血液胆固醇的专家小组(Expert Panel on Detection, Evaluation, andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults), JAMA 2001;285(19):2486-2497；和Grundy SM等人Circulation 2005;112 (17):2735 2752)。MetS的诊断一般需要诊断出以上列出的五种代谢风险因素中的至少三种。患有MetS的个体处于增加5倍的患上T2DM的风险中(Alberti KG等人2009)。因为IFG是用于鉴定MetS的特征中的一种，所以与现有的前驱糖尿病标准重合，并且进展成T2DM的风险在满足MetS和前驱糖尿病二者标准的个体中进一步增加。Lorenzo C等人，Diabetes Care.2003;26(11):3153-3159。因此，这些处于风险中的个体的有效治疗对于预防T2DM是重要的。

肥胖和超重患者体重的5%至10%的持续减轻已证实在预防从前驱糖尿病和MetS进展成T2DM中是有效的，并且还改善心脏代谢疾病过程，如由胰岛素敏感性增加和心血管疾病风险因素降低所显示。然而，在临床有意义水平实现足够降低风险的持续的重量减轻对于许多患者仍是挑战。治疗肥胖及其相关并发症的初级方法涉及改变生活方式，包括减少卡路里摄入(减少500-1000卡路里/天)与增加身体活动组合。减肥手术(bariatricsurgery)也可以是满足特定标准的患者的有效重量减轻选择，并且可降低T2DM的发病率(Colquitt JL等人，Cochrane Database Syst Rev. 2009;15(2):CD003641, Hussain SS,Bloom SR, Postgrad Med. 2011;123(1):34 - 44和Carlsson LM等人, N Engl J Med.2012;367(8):695-704)，但该方法伴有与手术、营养不良和一些患者的重量反弹相关的风险(Kofman MD等人，Obesity (Silver Spring).2010;18(10):1938-1943)。

对于单独改变生活方式不够并且不选择减肥手术的患者，可考虑药物疗法。芬特明和托吡酯延迟释放制剂(PHEN/TPM ER；QSYMIA®；VIVUS,Inc., Mountain View, CA)已显示当在超重/肥胖成人中与生活方式改变组合时引起显著的重量减轻。参见例如AllisonDB等人，Obesity (Silver Spring),2012;20(2):330-342。CONQUER研究评估了经56周PHEN/TPM ER对于患有两种或更多种重量相关复合病变的超重/肥胖成人的重量减轻的有效性(ClinicalTrials.gov, NCT00553787)(Gadde KM等人，Lancet.2011;377(9774):1341-1352)，并且随后为SEQUEL，52周的盲法扩展研究(ClinicalTrials.gov,NCT00796367)(Garvey WT等人，Am J Clin Nutr.2012；95(2):297-308)。为了评估PHEN/TPM ER在处于患上T2DM的高风险的患者中减少向T2DM进展并且改善心脏代谢疾病表现的能力，分析被选择入组(enroll)SEQUEL的满足前驱糖尿病和/或MetS的基线处标准的患者的亚群。

除与各种疾病的发病率有关之外，肥胖可增加死于高血压、异常脂肪血症、糖尿病(诸如II型糖尿病)、冠状动脉病、心脏病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、肝病和癌症(诸如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)的风险(参见，例如Pi-Sunyer等人Postgrad Med 2009:121:21-33)。

托吡酯(具有化学名称2,3,4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的氨基磺酸酯取代的单糖)已被报道用于治疗肥胖和促进重量减轻(例如，在美国专利公开2009/0304785中)，并且还销售用于治疗偏头痛和癫痫相关病症。取决于受试者的重量、年龄、性别和其它特征，各种剂量的托吡酯可用于这些目的。虽然对这些目的有效，但是托吡酯已知在一些受试者中具有有害副作用。此外，一些受试者对于托吡酯治疗肥胖无响应。因此，存在对于一种托吡酯给药方案的需要，所述给药方案使受试者暴露于托吡酯减至最小，同时提供特定受试者是否可能经历有害副作用和/或响应托吡酯治疗的一种或更多种指征。本文描述的实施方案可满足这些及其它需要。

发明内容

公开了用于延迟处于患上2型糖尿病的风险中的患者的进展的方法。所述方法包括将即释芬特明和控释托吡酯的口服剂型给予已诊断患有前驱糖尿病或MetS或者另外鉴定为处于患上T2DM的高风险中的患者。

优选的每日剂量包括3.75 mg即释芬特明与23 mg控释托吡酯的组合(3.75/23)、7.5 mg即释芬特明与46 mg控释托吡酯的组合(7.5/46)、11.25 mg即释芬特明与69 mg控释托吡酯的组合(11.25/69)和15 mg即释芬特明与92 mg控释托吡酯的组合(15/92)。

可将芬特明和托吡酯的组合给予患者数周、数月或数年的时期，并且患者可随时间增加剂量。在一个方面，患者以3.75/23的每日剂量开始，持续1至2周，随后增加剂量至7.5/46。患者可维持那种剂量1至3个月，并且随后停留在7.5/46剂量高达2年或更长，或者增加至15/92剂量。一些患者在移到15/92剂量之前将服用11.25/69剂量1至2周的时期，而不是从7.5/46剂量直接增加至15/92剂量。

在优选的方面，患者已被鉴定为处于患上2型糖尿病的高风险中，并且所述治疗预防或延迟2型糖尿病的发作。对于随后经历2型糖尿病发作的那些患者，发作前的治疗方法降低患者在2型糖尿病发作后经历的症状的严重度。虽然在很多情况下处于风险中的患者将是超重的(BMI大于25)或者肥胖的(BMI为30或更高)，但是处于糖尿病风险中的具有正常重量(BMI为25或更小)的患者也可从公开的治疗方法中获益。

如果个体具有以下中的一种，则个体可被诊断患有前驱糖尿病：(i)至少5.7%但不大于6.4%的HbA1c水平；(ii)不大于11 mmol/L (200 mg/dl)但至少7.8 mmol/L (140 mg/dl)的血浆葡萄糖水平，如在OGTT筛选试验中所测量(葡萄糖耐量受损)；或者(iii)小于或等于7.0 mmol/L (126 mg/dl)但高于6.1 mmol/L (110 mg/dl)的血糖水平(空腹葡萄糖受损)。

如果个体具有以下中的至少3种，则个体可被诊断患有MetS：(i)如果患者为男性，至少102 cm的腰围或如果患者为女性，至少88 cm的腰围；(ii) 150 mg/dL或更高的甘油三酯水平；(iii)如果患者为男性，40 mg/dL以下的HDL胆固醇水平或如果患者为女性，50 mg/dL以下的HDL胆固醇水平，或者服用降脂药物；(iv) 130 mm Hg或更大的收缩血压，或者85mm Hg或更大的舒张血压，或者服用抗高血压药物；和(v) 100 mg/dL或更大的空腹血糖水平，或者服用针对升高的葡萄糖的药物。已被诊断患有MetS的患者如果他们不再满足鉴定标准中的至少3种，则可实现MetS的缓解。

在一些方面，所述方法可用于在处于患上T2DM风险中的患者中降低hs-CRP值(高敏感性C-反应蛋白)至3.0 mg/L或更小(更高的水平表明高心血管疾病风险)、降低纤维蛋白原水平至400 mg/dL或更小、和使脂联素浓度从患者在治疗前的起始水平增加至，例如，对于男性大于20 mcg/mL和对于女性大于22 mcg/mL。所述治疗方法还可在被诊断患有前驱糖尿病或MetS的患者中实现以下中的至少一种的改善：空腹葡萄糖水平、空腹胰岛素水平、口服葡萄糖耐量测试(OGTT)2小时后葡萄糖水平、空腹甘油三酯水平和HDL-C水平。

虽然类似或等同于本文描述的那些的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但是合适的方法和材料描述如下。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考均通过引用以其全部并入。不承认本文引用的参考是所要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，将以本说明书，包括定义，为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，并且不意欲限制。本发明的其它特征和优势将由以下详述和权利要求变得明显。

附图简述

图1示出使用患有前驱糖尿病和/或代谢综合征的受试者的意向性治疗(ITT)群体中的最小二乘均数百分比重量减轻评估的在基线处患有前驱糖尿病和/或代谢综合征的队列从基线至第108周的重量减轻百分比。

图2A示出在研究结束(Kaplan-Meier)时，SEQUEL研究的前驱糖尿病和/或代谢综合征队列中从基线至第108周的2型糖尿病的累积发病率(ITT)。

图2B示出在研究结束时，SEQUEL研究的前驱糖尿病队列和代谢综合征队列中的2型糖尿病的年度化发病率(ITT)。

图2C示出在研究结束时，SEQUEL研究的前驱糖尿病和/或代谢综合征队列中的重量减轻和2型糖尿病发病率之间的关系(ITT-MI)。

图3A示出在前驱糖尿病和/或代谢综合征队列中的受试者中的葡萄糖的最小二乘均数百分比自基线起的变化。

图3B示出在前驱糖尿病和/或代谢综合征队列中的胰岛素的最小二乘均数百分比自基线起的变化。

图3C示出在前驱糖尿病和/或代谢综合征队列中的脂质参数的最小二乘均数百分比自基线起的变化。

图4示出试验概述图。

详述

在本申请(包括随附的权利要求)中，单数形式“一”(“a,” “an,”)和“所述”(“the”)由于方便而经常使用。然而，应理解这些单数形式包括复数，除非另外具体说明。还应理解，本申请中提及的所有专利、出版物、期刊文章、技术文献等等均通过引用以其全部据此并入，并且用于所有目的。

除非另外定义，否则应给予本申请中使用的所有术语以它们在本领域中的标准且典型的含义，并且在本发明时作为将由本领域普通技术人员使用的那些术语来使用。

如本文使用的“活性剂”不仅包括特定分子实体，而且包括其药学上可接受的、药理学活性类似物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、共轭物、活性代谢物、以及其它此类衍生物、类似物和相关化合物，如以下将讨论的。因此，例如，提到的“芬特明”不仅包括芬特明本身，而且包括芬特明的盐及其它衍生物，例如盐酸芬特明。应理解，当指定量或剂量时，那些量或剂量是指活性剂本身而非盐等等的量或剂量。例如，当指出芬特明的剂量或量为7.5mg时，那将对应于9.84盐酸芬特明而非7.5盐酸芬特明。

如本文使用的“给药(给予)”包括任何给药途径，例如口腔、胃肠外、肌内、经皮、静脉内、动脉内(inter-arterial)、鼻、阴道、舌下、甲下等等。给药还可包括，例如，根据特定的给药方案开药以递送至受试者，或者，例如，根据特定的给药方案为被开出以递送至受试者的药物按方配药(fill a prescription)。

如本文使用的“身体质量指数”或“BMI”是一般在成人中用于分类超重和肥胖的身高别体重指数。BMI可通过用个体重量(以公斤计)乘高度(以米计)来计算。目前，CDC和WHO将肥胖定义为具有30或更高的BMI。BMI在25和29.9之间被认为超重。BMI超过40有时称为病态肥胖。具有在30和35之间的BMI的个体也可被称为中度肥胖，35至40为重度肥胖并且超过40为非常重度肥胖。

特定材料的“每日剂量”是指在一天中给予的材料的量。每日剂量可作为单剂量或作为多剂量给予。当每日剂量作为多剂量给予时，该每日剂量是在经一天疗程(course)给予的全部多剂量中给予的材料的量之和。例如，12 mg的每日剂量可以单个12 mg剂量每天给予一次、以6 mg剂量每天给予两次、以4 mg剂量每天给予三次、以2 mg剂量每天给予六次等等。多剂量可为材料的相同或不同的剂量，除非另外具体说明。当每日剂量作为多剂量给予时，该多剂量可通过相同或不同的给药途径给予，除非另外具体说明。因此，12 mg的每日剂量可包括，例如，经一天疗程给予的10 mg肌内剂量和2 mg口服剂量。

术语“剂型”表示含有足以用单次给药实现治疗效果的活性剂量的任何形式的药物组合物。当制剂是片剂或胶囊时，剂型通常是一种此片剂或胶囊，虽然这未作要求，除非另外具体说明。将以有效的方式提供最有效的结果而不超剂量的给药频率将随特定活性剂的特征而改变，所述特征包括其药理学特征及其物理特征(诸如亲水性)二者。

术语“控释制剂”是指其中药物不是立即释放的含有药物的制剂或其部分，即采用“控释”制剂，给药不导致药物立即释放到吸收池中。该术语与如在Remington : 药物科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy), 第19版 (Easton, PA : MackPublishing Company, 1995)中定义的“非即释制剂”可互换地使用。一般地，如本文使用的术语“控释制剂”包括持续释放(sustained release)、修饰释放(modified release)和延迟释放(delayed release)制剂。

术语“持续释放制剂(sustained release)”(与“延时释放制剂(extendedrelease)”同义)以其常规意义使用，以指以下药物制剂：其经延长的时间段提供药物的逐渐释放，并且优选地(虽然未必)经延长的时间段导致基本恒定的血药水平。术语“延迟释放制剂”也以其常规意义使用，以指以下药物制剂：其在给予患者之后，在药物从制剂释放进入患者体中之前提供可测量的时间延迟。

如本文使用的一种化合物“与(with)”第二化合物的给药，包括但不限于两种化合物同时或基本同时给予的情况。例如，第一化合物与第二化合物的给药可包括在早上给予第一化合物并在晚上给予第二化合物，以及在相同或几乎相同的时间以相同剂型或以两种不同剂型给予第一化合物和第二化合物。

如本文使用的“托吡酯”不仅包括化合物2,3:4,5-二-O-异亚丙基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，而且包括其所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体，以及一种或更多种立体异构体或者立体异构体的混合物的盐、混盐、多晶型物、溶剂化物(包括混合水合物和混合溶剂化物)。其分子式为C₁₂H₂₁NO₈S，并且其分子量为339.4。托吡酯是具有苦味的白色至灰白色结晶粉末。它易溶于甲醇和丙酮，难溶于pH 9至pH 12的水溶液，并且微溶于pH1至pH 8的水溶液。

如本文使用的“芬特明”不仅包括化合物2-甲基-1-苯基丙-2-胺，而且包括其所有的立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体，以及一种或更多种立体异构体或立体异构体的混合物的盐、混盐、多晶型物、溶剂化物(包括混合水合物和混合溶剂化物)。盐酸芬特明的化学名称为α,α-二甲基苯乙胺盐酸盐。分子式为C₁₀H₁₅N·HCl，并且其分子量为185.7(盐酸盐)或149.2(游离碱)。3.75 mg芬特明的剂量优选地呈4.92 mg盐酸芬特明形式，并且类似地，7.5 mg芬特明的剂量优选地呈9.84 mg盐酸芬特明形式，11.25 mg芬特明的剂量优选地呈14.76 mg盐酸芬特明形式，并且15 mg芬特明的剂量优选地呈19.68 mg盐酸芬特明形式。

一个“受试者”或多个“受试者”可为任何物种的成员，通常是人。本文讨论的所有实验和研究的受试者均是人，除了当另外指明时之外。

术语“持续释放制剂”(与“延时释放制剂”同义)以其常规意义使用，以指以下药物制剂：其经延长的时间段提供药物的逐渐释放，并且优选地(虽然未必)经延长的时间段导致基本恒定的血药水平。术语“延迟释放制剂”也以其常规意义使用，以指以下药物制剂：其在给予患者之后，在药物从制剂释放进入患者体中之前提供可测量的时间延迟。

如本文使用的术语“单位剂型”是指适合作为用于待治疗个体的统一剂量的物理离散单位。即，将组合物配制成离散剂量单位，其各自含有经计算以与需要的药物载体联合产生所需治疗效果的预定的、“单位剂量”量的活性剂。本发明的单位剂型的规格取决于待递送的活性剂的独特的特征。剂量还可参考成分的常用剂量和给药方式来确定。应注意到的是，在一些情况下，两种或更多种个体剂量单位组合提供治疗有效量的活性剂，例如一起服用的两种片剂或胶囊可提供治疗有效剂量的托吡酯，使得各片剂或胶囊中的单位剂量是治疗有效量的约50%。

合适的托吡酯延时释放制剂的每日剂量在10 mg至150 mg范围内。例如，给予患者10 mg、20 mg、30 mg、60 mg、90 mg、120 mg、150 mg等等作为每日剂量。在另一实例中，给予患者23 mg、46 mg、69 mg和92 mg等等作为每日剂量。在某些实施方案中，托吡酯延时释放制剂的每日剂量在10 mg至100 mg范围内。前面提及的“每日剂量”中的每一个一般(虽然未必)作为单个每日剂量给予。

合适的芬特明的每日剂量在3 mg至30 mg范围内。例如，给予患者3 mg、5 mg、8mg、10 mg、12 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg等等作为每日剂量。在另一实例中，给予患者3.75 mg、7.5 mg、11.25 mg和15 mg等等作为每日剂量。前面提及的“每日剂量”中的每一个一般(虽然未必)作为单个每日剂量给予。

可用的PHEN/TPM ER的每日剂量包括3.75 mg芬特明与23 mg托吡酯的延时释放制剂、7.5 mg芬特明与46 mg托吡酯的延时释放制剂、11.25 mg芬特明与69 mg托吡酯的延时释放制剂和15 mg芬特明与92 mg托吡酯的延时释放制剂。

患者可经数周、数月、或数年的时期接收特定剂量的PHEN/TPM ER，例如经1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年等等。在一些实施方案中，患者以一种剂量开始，持续一段时间，并且随后在一段时期之后增加剂量。

在一个实施方案中，每日剂量的芬特明可与每日剂量约23 mg托吡酯、每日剂量约46mg托吡酯、每日剂量约69mg托吡酯和每日剂量约92mg托吡酯中的一种或更多种一起给予。在另一实施方案中，每日剂量约3.75 mg的芬特明可与每日剂量约23 mg的托吡酯一起给予。在还一实施方案中，每日剂量约7.5 mg的芬特明可与每日剂量约46 mg的托吡酯一起给予。在另一实施方案中，每日剂量约11.25 mg芬特明可与每日剂量约69 mg的托吡酯一起给予。在又一实施方案中，每日剂量约15 mg的芬特明可与每日剂量约92 mg的托吡酯一起给予。

在特别的实施方案中，可以即释形式给予芬特明。在特定实施方案中，可以控释形式给予托吡酯。在其它实施方案中，控释形式是聚合物包衣珠。在额外的实施方案中，可以即释形式给予芬特明，并且可以控释形式给予托吡酯。在一些实施方案中，以具有控释托吡酯部分和即释芬特明部分的单个单位剂型给予芬特明和托吡酯。

采用PHEN/TPM ER的治疗可通过将芬特明和托吡酯的组合给予患者而用作以下的方法：用于减缓代谢紊乱的进展、延迟代谢紊乱的发作或治疗代谢紊乱；改善血糖控制和/或用于降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖化血红蛋白HbA1c；预防、减缓、延迟或逆转从葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成2型糖尿病；预防糖尿病的并发症、减缓糖尿病的并发症的进展、延迟或治疗糖尿病的并发症；预防或治疗胰腺β细胞的变性和/或用于改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或者用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性。

经两年时期服用PHEN/TPM ER的患有前驱糖尿病和/或代谢综合征的高风险超重或肥胖患者除减轻重量之外，经历至多78.7%的2型糖尿病年度化发病率的降低。美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists)将肥胖和前驱糖尿病识别为进展成糖尿病和相关并发症的显著的风险因素。

这些数据证明：采用PHEN/TPM ER的治疗在处于风险中的群体中预防进展成糖尿病是高度有效的，并且强调观察到10%的重量减轻实现对患有前驱糖尿病和代谢综合征的患者的新陈代谢和风险因素的有益效果。

采用PHEN/TPM ER的治疗还可降低尽管在糖尿病发作前用PHEN/TPM ER治疗，但是仍进展成糖尿病的患者症状的严重度。可通过PHEN/TPM ER治疗减轻的糖尿病症状包括，例如，多饮、多食、多尿、视力模糊、头晕、极度疲劳、外阴瘙痒(genital itching)、恶心和呕吐、频繁的酵母菌感染、银屑病和创伤愈合缓慢。

研究中的参与者包括来自两年SEQUEL研究的在基线处患有前驱糖尿病和/或代谢综合征的475位高风险超重或肥胖患者，所述SEQUEL研究关于他们向2型糖尿病的进展和他们的心脏代谢参数的变化。在108周之后，观察到接收PHEN/TPM ER、连同生活方式改变的患者经历显著的重量减轻以及显著降低的向2型糖尿病的进展和多种心脏代谢疾病风险因素的改善。

在PHEN/TPM ER推荐剂量(7.5mg/46mg)和最高剂量(15mg/92mg)治疗组中的受试者与安慰剂相比，分别经历2型糖尿病年度化发病率的70.5%和78.7%的降低，所述降低与重量减轻的程度(与安慰剂的2.5%相比，分别为10.9%和12.1%；ITT-MI；P<0.0001)相关。PHEN/TPM ER疗法在两年时间内被该亚组(subgroup)良好耐受。

如本文描述实施参与CONQUER和SEQUEL研究的患者的亚组分析(还参见，Garvey等人，Diabetes Care 2014；37(4):912-21)。所述分析允许评估PHEN/TPM ER预防处于风险中的患者在2年时期期间进展成2型糖尿病的能力。在患有前驱糖尿病和/或MetS的患者中，PHEN/TPM ER在引起和维持重量减轻方面高度有效，并且对于预防2型糖尿病具有深远影响，如通过累积发病率和年度化发病率所测量。经108周后，与安慰剂相比较，在用7.5/46和15/92治疗的患者中，在向2型糖尿病进展方面有71%和79%的降低。与PHEN/TPM ER治疗相关的重量减轻可维持超过2年，并且与采用安慰剂治疗的患者相比较，可导致进展成2型糖尿病的持续更低的比率。在PHEN/TPM ER治疗的患者中，2型糖尿病的大多数病例发生在研究的第一年，而在安慰剂组中病例继续累积到第二年(图2A)；因此，PHEN/TPM ER组和安慰剂组之间的累积发病率差异，以及2型糖尿病预防的相对程度可随时间继续增加。

预防2型糖尿病的能力与重量减轻的大小相关联，而与随机化分组(randomization group)无关。2型糖尿病的年度化发病率随着重量减轻增加而逐渐降低，其最低值在≥15%重量减轻时实现，表明更大的重量减轻与更大益处相关。生活方式干预的前述研究也已表明重量减轻的程度是2型糖尿病预防的重要决定因素(Hamman RF等人，Diabetes Care 2006；29(9):2102-2107)。本文讨论的结果与更大的重量减轻导致更大的2型糖尿病比率降低的证明一致。当与<5%的重量减轻类别相比较时，所有具有≥5%重量减轻的类别经历更大的2型糖尿病累积发病率的降低。因此，虽然如由ADA推荐的大约5%的适度重量减轻是有益的，但是更大程度的重量减轻似乎导致更高的2型糖尿病的预防。

虽然本研究限于2年，但是DPP, Finnish Diabetes, (Laaksonen DE等人，Diabetes 2005;54(1):158-165)和Da Qing研究全部证明，在积极治疗改变或中止之后，经更长时期的随访，新2型糖尿病诊断的发病率与安慰剂或常规护理相比较保持降低(Pan XR等人，Diabetes Care 1997;20(4):537-544, Lindstrom J等人, Lancet 2006;368(9548):1673–1679, Christophi CA等人 Lancet 2009;374(9702):1677-1686和Li G等人, Lancet 2008;371(9626):1783–1789)。基于这些数据，应继续在PHEN/TPM ER治疗组(treatment arm)中观察到与安慰剂相比较的降低的2型糖尿病的比率，即使在药物治疗中止之后。

重要的是，由于PHEN/TPM ER疗法的重量减轻和2型糖尿病的预防伴有胰岛素敏感性的增加(如通过降低的葡萄糖和胰岛素值所表现)和心脏代谢风险因素(血压、腰围、甘油三酯和HDL-C)的改善。此外，系统性炎症(systemic inflammation) (如在第56周通过hs-CRP和纤维蛋白原所测量)降低，并且在第56周，胰岛素增敏脂肪细胞因子，脂联素的水平增加。因为胰岛素抗性、异常脂肪血症、炎症和脂肪细胞因子的失调分泌(dysregulatedsecretion)全部是心脏代谢疾病的标志，所以这些发现表明该病理生理过程的潜在的逆转。

应注意到的是，在评估PHEN/TPM ER的临床试验中，所有患者都接收了关于改变生活方式的建议，并且目前的益处反映PHEN/TPM ER和生活方式计划的组合(Gadde等人，Lancet 2011, Garvey等人，Am J Clin Nutr 2012；95(2):297-308)。LEARN计划类似于DPP生活方式干预，因为它强烈地强调行为矫正；然而，LEARN计划具有较不严格的卡路里降低要求(减少500 kcal vs在DPP中减少750-1000 kcal)，并且鼓励逐渐增加锻炼，而不是如在DPP中那样指定身体活动的最小量。虽然单独的生活方式干预(安慰剂组)和伴随生活方式干预的PHEN/TPM ER之间用以促进重量减轻和预防2型糖尿病的差异在SEQUEL试验中相对小，然而采用PHEN/TPM ER的治疗应当与生活方式改变组合以实现在该研究中展示的全部临床益处。这些发现与现实世界治疗决策特别相关，因为单独通过改变生活方式维持临床有意义的重量减轻是挑战性的(Norris SL等人，Cochrane Database Syst Rev 2005;18(2):CD005270)。采用与生活方式改变组合的有效的药理剂观察到稳健的临床益处因此可赋予显著优势以改善处于患上2型糖尿病的高风险中的患者的结果。

一般地，PHEN/TPM ER是良好耐受的，在108周期间在前驱糖尿病和/或MetS队列中当与总SEQUEL群体相比较时在安全性方面无有意义的差异，并且在第1年和第2年之间无差异(Garvey等人，Am J Clin Nutr 2012；95(2):297-308)。考虑到2型糖尿病的高风险(其赋予大量患者痛苦和高社会成本)，重量减轻治疗的潜在效益:风险比在患有前驱糖尿病和/或MetS的患者中可以是特别有利的。

SEQUEL研究限于来自CONQUER的具有高患者保留(patient retention)的高入组中心(high-enrolling center)，因此并非所有患者都有扩展资格(Garvey等人，Am J Clin Nutr 201295(2):297-308)。在有资格参与SEQUEL的场所(site)入组的患者在CONQUER终点具有比在非SEQUEL场所的患者略微更大的重量减轻(跨治疗组～1%)。此外，更高百分比的PHEN/TPM ER治疗的患者被选择继续研究，因此原始的2:1:2随机化比率未在SEQUEL试验中维持。SEQUEL临床试验的总入组群体比在该子分析中评价的患者的子集更大；即使如此，基线人口统计、效率和安全性类似于总群体，表明跨群体的连续性(Gadde等人，Lancet 2011,Garvey等人，Am J Clin Nutr 2012；95(2):297-308)。因为排除了患有2型糖尿病的患者，所以在被包括在该分析中的队列和被排除的那些之间存在一些显著差异(主要在血糖参数方面)(表4)。

表4. 分析中包括的患者vs.从分析中排除的那些的基线人口统计

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此外，因为研究涉及积极管理至达到护理标准，所以伴随用于治疗高血压、异常脂肪血症和高血糖症的药物的变化可能已影响相关研究变量，其常使得PHEN/TPM ER治疗的患者和服用安慰剂的那些之间的差距缩小。然而，积极管理通过盲法治疗临床医师跨安慰剂和PHEN/TPM ER治疗组来应用。虽然这些药物调节可影响一些参数，但是这也表示该研究很大程度上代表了常规临床实践中给予的护理类型，表明在此看到的临床益处还可在现实世界环境中实现(3)。在总SEQUEL群体(包括患有2型糖尿病的那些)的单独分析中，与PHEN/TPM ER治疗相关的重量减轻引起心脏代谢参数改善，即使当治疗血糖代谢障碍、高血压和异常脂肪血症的药物使用与安慰剂相比较时降低(40)。这表明与PHEN/TPM ER相关的重量减轻可导致减少治疗重量相关复合病变的药物负担。最后，虽然2年比任何登记研究更长，但是使更长时期的数据来增加我们对于延长的PHEN/TPM ER使用的益处和风险的理解将是有益的。

该研究证明PHEN/TPM ER加上生活方式改变一般是良好耐受的，并且经108周在基线处患有前驱糖尿病和/或MetS的患者中产生显著的重量减轻。PHEN/TPM ER预防进展成2型糖尿病的能力是意义深远的，其中PHEN/TPM ER治疗组均显示出在这些患有前驱糖尿病和/或MetS的高风险个体中的发病率的统计学上显著的降低，其中更大的重量减轻导致更大的向2型糖尿病进展的降低。还看到伴随的葡萄糖稳态(glucose homeostasis)、胰岛素敏感性和心脏代谢疾病生物标志物的改善。这些数据表明将PHEN/TPM ER加入生活方式改变可构成患有肥胖和心脏代谢疾病的患者的新的并且有效的治疗方法，甚至借助PHEN/TPMER在处于高风险中的患者中产生显著的重量减轻并且降低进展成2型糖尿病的风险的能力而作为减肥手术的替代。

在合格的SEQUEL场所的完成CONQUER的866位受试者中，选择675位(77.9%)入组SEQUEL扩展研究(Garvey等人，Am J Clin Nutr 2012；95:297-308)。SEQUEL队列包括145位(21.5%)在基线处患有2型糖尿病的受试者和55位(8.1%)不满足前驱糖尿病或MetS标准的受试者；将这些个体从目前的分析中排除，留下475位(70.4%)如由前驱糖尿病或MetS标准定义的处于风险中的受试者，包括316位患有前驱糖尿病、451位患有MetS和292位满足前驱糖尿病和MetS二者的标准。在治疗组中患有前驱糖尿病和/或MetS的受试者的基线人口统计和临床特征类似(表1)。

表1. 在基线处患有前驱糖尿病和/或MetS的队列的基线人口统计和临床特征(ITT)

LDL-C，LDL胆固醇。*定义为在基线处患有前驱糖尿病、MetS或二者的受试者。^†对于在15/92组中的一个受试者存在hs-CRP的缺失值。

采用PHEN/TPM ER的治疗在前驱糖尿病和/或MetS队列中的受试者中引起与安慰剂相比显著更大的重量减轻。在108周的治疗之后，与在接收安慰剂的那些受试者中的2.5%相比，在7.5/46和15/92治疗组中的该队列分别减轻他们体重的10.9%和12.1% (ITT-MI；P<0.0001)，在ITT-LOCF分析中具有类似结果(图1)。在第108周，在安慰剂和PHEN/TPM ER治疗组中的重量减轻的程度在基线处患有前驱糖尿病或MetS的受试者中和在总SEQUEL群体中类似(26)。在研究结束时无受试者经历小于18.5 kg/m²的BMI。对于图1，对于评估的所有时间点，与安慰剂相比P<0.0001。LS，最小二乘；LOCF，末次观测值结转；MI，多重填补；PHEN/TPM ER，芬特明和托吡酯延时释放制剂。

虽然在患有前驱糖尿病和/或MetS的所有治疗组中的受试者实施了适度的生活方式干预计划，但是经108周后，当与安慰剂相比较时，在随机分配至PHEN/TPM ER的受试者中的2型糖尿病的累积发病率(图2A)显著降低。对于安慰剂、7.5/46和15/92而言，该群体中的2型糖尿病的年度化发病率为6.1、1.8和1.3(7.5/46降低70.5%并且15/92降低78.7；与安慰剂相比P<0.05；ITT)。对于安慰剂、7.5/46(95% CI:1.8%, 13.9%, 与安慰剂相比)和15/92(95% CI:3.5%, 14.3%, 与安慰剂相比)而言，进展成2型糖尿病的绝对风险降低是11.4%、3.5%和2.5%。在满足前驱糖尿病标准的受试者中，与安慰剂相比，接收7.5/46的受试者具有48.6%的2型糖尿病年度化发病率降低，并且接收15/92的那些具有88.6%的降低(图2B)。此外，接收7.5/46的患有MetS的受试者具有76.6%的降低，并且接收15/92的那些具有79.7%的降低(图2B)。2型糖尿病预防效果的大小与108周在ITT-MI群体中实现的重量减轻的程度有关(图2C)。误差条代表95% CI。2型糖尿病的年度化发病率基于第一次出现连续2次FG≥7.0mmol/L、连续2次OGTT≥11.1 mmol/L、或者在终点处服用抗糖尿病药物。更大的重量减轻与更大的2型糖尿病发病率的降低相关，而不管随机化分组。实现<5%重量减轻的受试者具有最高的2型糖尿病年度化发病率：6.3。最低的发病率0.9在≥15%的重量减轻处观察到；1.3的中间2型糖尿病发病率在具有≥5%至<10%或≥10%至<15%重量减轻的那些之中看到(ITT-MI；P<0.05，对于所有比较与<5%重量减轻相比)。在ITT-LOCF分析中，对于<5%、≥5%至<10%、≥10%至<15%和≥15%的组而言，2型糖尿病的年度化发病率分别是6.1 (SD:1.3)、1.8 (SD:0.9)、0.6 (SD:0.6)和1.3 (SD:0.8)。对于图2A-2C，与安慰剂相比*P=0.0125；与安慰剂相比†P=0.0093；与安慰剂相比‡P=0.0007；对于所有比较与<5%重量减轻相比§P<0.05。ITT是意向性治疗；CI是置信区间；FG是空腹葡萄糖；OGTT是口服葡萄糖耐量测试；并且PHEN/TPMER是芬特明和托吡酯延时释放制剂。

与安慰剂相比，PHEN/TPM ER还显著地改善了患有前驱糖尿病和/或MetS的受试者的心脏代谢疾病风险因素。如在图3A-C中所示，其示出在基线处患有前驱糖尿病和/或代谢综合征的队列在第108周的血糖和脂质参数，当与安慰剂相比较时，经108周的PHEN/TPM ER组中的空腹葡萄糖、空腹胰岛素、OGTT 2小时后葡萄糖、空腹甘油三酯和HDL-C全部得到改善(ITT-MI)。采用安慰剂、7.5/46和15/92分别观察到–3.9 (SE:0.98)、–5.0 (SE:1.14)、–5.1 (SE:0.91)的SBP(mm Hg)降低和–3.7 (SE:0.73)、–3.6 (SE:0.82)和–3.8 (SE:0.61)的DBP降低(与安慰剂相比不显著；ITTMI；表2)。在第108周，与安慰剂相比，采用PHEN/TPMER治疗的受试者还具有减小的腰围、HbA1c和稳态模型评价-胰岛素抗性(HomeostasisModel of Assessment-Insulin Resistance)，以及增加的总体胰岛素敏感指数(WholeBody Insulin Sensitivity Index) (ITT-MI；表2)。数据代表采用多重填补的意向性治疗的在基线处患有前驱糖尿病或代谢综合征的受试者中的最小二乘均数变化。HOMA-IR是稳态模型评价-胰岛素抗性；WBISI是总体胰岛素敏感指数。

表2. 在基线处患有前驱糖尿病和/或代谢综合征队列在次要终点从基线到第108周的变化(ITT-MI)

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在ITT-LOCF分析中看到类似的结果(表3)。在基线处患有MetS的那些之中，截至第108周，与安慰剂相比较，显著更大百分比的采用7.5/46(22.4%)和15/92(27.6%)治疗的受试者实现MetS的缓解(9.2%；与安慰剂相比P=0.0001)。此外，在第56周，在患有前驱糖尿病和/或MetS的受试者中，PHEN/TPM ER与较低的hs-CRP值(在安慰剂、7.5/46和15/92中分别为–1.7、–2.7和–2.2 mg/dL；与安慰剂相比P=不显著；ITT-MI)、较低的纤维蛋白原水平(在安慰剂、7.5/46和15/92中为–10.1、–11.3和–15.2 mg/dL；与安慰剂相比P=不显著；ITT-MI)、和增加的脂联素浓度(在安慰剂、7.5/46和15/92中为0.4、2.2和2.9 Og/mL；与安慰剂相比P<0.0001；ITT-MI)相关。在图3A-C中，误差条代表95% CI。对于所有比较，与安慰剂相比，*P=0.0474；†P<0.0001；‡P=0.0028；§P=0.0126；¶P=0.0012，#P=0.0419；||P=0.0004；**P =0.0262；††P=0.0009。ITT，意向性治疗；MI，多重填补；CI，置信区间；OGTT，口服葡萄糖耐量测试；LS，最小二乘；PHEN/TPM ER，芬特明和托吡酯延迟释放制剂；HDL，高密度脂蛋白。

表3. 在基线处患有前驱糖尿病和/或代谢综合征队列在次要终点从基线到第108周的变化(ITT-LOCF)

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芬特明的每日剂量可为任何合适的每日剂量。例如，拟交感神经药剂(例如芬特明)的每日剂量可为约2 mg至约1,500 mg，例如约2 mg至约20 mg的每日剂量。如果并且当托吡酯的每日剂量增加时，拟交感神经药剂的每日剂量可增加，虽然这未作要求，除非另外具体说明。不同每日剂量中的托吡酯与芬特明的比率可恒定，例如，如果第一每日剂量是23mg的托吡酯和3.75 mg芬特明，对于约16%的芬特明与托吡酯的重量比(即芬特明的重量是托吡酯重量的约16%)，那么第二、第三和第四每日剂量中的一种或更多种也可具有约16%的芬特明与托吡酯的重量比。也可使用其它比率，例如约10-20%、约13-17%。第二、第三和第四剂量中的一种或更多种可维持所述比率。例如，第二每日剂量可为约7.5 mg芬特明和46 mg托吡酯，第三每日剂量可为约11.25 mg芬特明和约69 mg托吡酯，并且第四每日剂量可为约15 mg芬特明和约92 mg托吡酯，各每日剂量具有约16%的比率(芬特明的重量为芬特明重量的约16%)。

作为候选者来维持46 mg托吡酯与7.5 mg芬特明的每日剂量或者92 mg托吡酯与15 mg芬特明的每日剂量的受试者可维持那种方案。响应7.5 mg芬特明/46 mg托吡酯每日剂量的受试者可在3个月时期之后继续服用那种每日剂量一段额外的时间，例如，额外的3、6、9、12、18、24或36个月或更多。

本文描述的给药方案和方法中使用的芬特明和托吡酯可取决于所需给药途径以任何合适的剂型给予。例如片剂、胶囊、囊片剂、酏剂、糖浆剂、小药囊(sachet)、颗粒剂、散剂、丸剂和珠剂(bead)全部适合用于口服。用于这些及其它的给药途径和模式的剂型例如在Remington: 药物科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)中讨论，其通过引用以其全部据此并入。

托吡酯可以控释剂型(诸如持续释放形式、延迟释放形式、或者具有延迟释放和持续释放二者的剂型)存在。控释形式可为任何控释形式，并且可由本领域中已知的任何制备方法来制备。一些控释形式包括分散在一种或更多种控释聚合物(例如，一种或更多种可水解或可降解的聚合物，诸如一种或更多种亲水聚合物)的基质内的托吡酯。其它控释形式包括包覆有一种或更多种控释聚合物的含有托吡酯的剂型。可用于该目的示例性亲水聚合物包括纤维素聚合物(诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素(METHOCEL®)、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或更多种)、丙烯酸类聚合物和共聚物(诸如(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸乙酯中的一种或更多种的聚合物或共聚物)、乙烯基聚合物和共聚物(此类聚合物具有聚乙烯吡咯烷酮(POVIDONE®和POVIDONE®K30)、聚乙酸乙烯酯和乙烯乙酸乙烯酯中的一种或更多种)。

控释剂型(诸如持续释放剂型)还可包括额外的赋形剂，诸如一种或更多种粘合剂、稀释剂、填充剂、助流剂(glident)、润滑剂、矫味剂(taste-modifying agent)、增香剂(flavoring)、着色剂等等。此类试剂可有用于控释剂型的制造过程，其在商业上有益于例如提供商业上合意的外观、味道、或二者。此类赋形剂的许多实例在本领域中已知，并且例如在Remington: 药物科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)中讨论，其通过引用以其全部据此并入。

托吡酯的控释剂型的特定实例包括含有托吡酯和控释聚合物的聚合物基质、包覆有控释聚合物的片剂、渗透泵片剂(osmotic tablet)和聚合物包衣珠。在一个方面，使用挤出滚圆过程制备控释托吡酯珠，以产生由托吡酯，40.0% w/w；微晶纤维素(AVICEL®PH102)，56.5% w/w；和METHOCEL™ A15 LV，3.5% w/w组成的基质核。随后用乙基纤维素，5.47% w/w和聚维酮K30，2.39% w/w包覆该托吡酯核。此类剂型可由本领域中已知的方法制备，所述方法例如在美国专利公开号2009/0304785(其通过引用据此并入)中描述的方法。

在一个实例中，托吡酯珠的组成可为36.85% w/w托吡酯、52.05% w/w微晶纤维素、3.22% w/w甲基纤维素、5.47% w/w乙基纤维素和2.39% w/w聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

芬特明可以与托吡酯相同的剂型或以不同的剂型存在。当芬特明呈与托吡酯不同的剂型时，芬特明使用的剂型的类型可与托吡酯使用的剂型的类型相同或不同。例如，托吡酯可存在于胶囊中，并且芬特明可存在于溶液中。在那种实例中，托吡酯可口服，并且芬特明可肌内给予。作为另一实例，托吡酯和芬特明可以相同的剂型(诸如散剂、珠剂或颗粒剂)存在，或以相同的单位剂型(诸如胶囊或片剂)存在。当以片剂形式存在时，该片剂可为多层片剂(table)，例如具有含有芬特明的即释部分和含有托吡酯的持续释放部分的双层片剂。还可使用片包片(tablet-in-tablet)制剂，其中核包含治疗有效量的托吡酯，所述核被包含治疗有效量的芬特明的层包围。托吡酯和芬特明可直接接触或可由阻挡层(barrierlayer)分开。所述核可含有托吡酯和一种或更多种药学上可接受的赋形剂二者。所述片剂可用速溶包衣或薄膜来包覆。

芬特明可以即释形式剂型给予。示例性的即释形式是惰性珠，诸如空白丸芯(non-pareil)或糖球，其包覆有芬特明以形成一种或更多种包衣珠。额外的包衣剂(诸如成膜剂、稀释剂、增塑剂、粘合剂、包衣助剂、粘合助剂等等)也可存在于芬特明包衣珠的包衣中。此外，额外的包衣层(诸如薄膜包衣或外包衣)可存在于芬特明包衣顶部或者惰性珠和芬特明包衣之间。芬特明包衣珠可例如与一种或更多种压片赋形剂(诸如一种或更多种粘合剂、润滑剂、助流剂等等)混合，并且压成一个或更多个片剂。芬特明包衣珠还可例如，通过用芬特明包衣珠填充一个或更多个胶囊壳(诸如明胶胶囊壳)来制备成一个或更多个胶囊。在一个方面，盐酸芬特明包覆在糖球上，以提供即释芬特明珠。这些珠与如上所述的托吡酯珠组合，并且随后封装到多个胶囊中的每一个中，各胶囊含有3.75 mg芬特明(正如4.92 mg盐酸芬特明)和23 mg托吡酯或者7.5/46、11.25/69和15/92。

当芬特明与托吡酯呈相同剂型(诸如具有托吡酯和芬特明的单位剂型)时，所述单位剂型可含有托吡酯的控释部分和芬特明的即释部分。例如，含有托吡酯的一种或更多种聚合物包衣珠和一种或更多种拟交感神经药剂包衣珠可以相同的剂型存在。在活性成分中可包括甲基纤维素、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、滑石粉和二氧化钛。

例如用于本文描述的一种或更多种给药方案或方法的托吡酯和芬特明的一种或更多种剂型，诸如本文描述的剂型，可包装成用于递送至以下人员或由以下人员使用的方便的包装：一个或更多个医师、受试者、护士、健康护理专业人员等等。此包装可包括一个或更多个密封容器，其各自含有托吡酯的一种或更多种剂型，诸如本文描述的剂型。

当口服一剂PHEN-TPM-ER 15 mg/92 mg时，所得平均血浆芬特明最大浓度(C_max)、到C_max的时间(T_max)、从时间零点至具有可测量浓度的最终时间的浓度曲线下的面积(AUC_0-t)和从时间零点至无穷大的浓度曲线下的面积(AUC_0-∞)分别是49.1 ng/mL、6 hr、1990 ng·hr/mL和2000 ng·hr/mL。高脂肪餐不影响PHEN/TPM ER 15 mg/92 mg的芬特明药物动力学。芬特明药物动力学从PHEN/TPM ER 3.75 mg/23 mg至芬特明15 mg/托吡酯100mg与剂量近似成比例。当给药芬特明/托吡酯15/100 mg固定剂量组合胶囊至稳定状态时，AUC和C_max的平均芬特明蓄积率(accumulation ratio)均为约2.5。

在口服单个Qsymia 15 mg/92 mg时，所得平均血浆托吡酯C_max、T_max、AUC_0-t和AUC_0-∞分别是1020 ng/mL、9 hr、61600 ng·hr/mL和68000 ng·hr/mL。高脂肪餐不影响PHEN/TPMER 15 mg/92 mg的托吡酯药物动力学。托吡酯药物动力学从PHEN/TPM ER 3.75 mg/23 mg至芬特明15 mg/托吡酯100 mg与剂量近似成比例。当给药芬特明15 mg/托吡酯100 mg固定剂量组合胶囊至稳定状态时，AUC和C_max的平均托吡酯蓄积率均为约4.0。

SEQUEL是56周、3期、随机化、双盲、平行组、安慰剂对照CONQUER试验的52周扩展(Gadde KM等人，Lancet 2011；377(9774):1341-1352和Garvey WT等人Am J Clin Nutr 2012；95(2):297-308)。36个SEQUEL场所的选择过程基于高初始CONQUER入组和受试者保留。受试者结果和随机化在该过程期间保持未知(blinded)。在该36个场所的子集的治疗上完成CONQUER的所有受试者均有资格入组SEQUEL扩展研究(Garvey等人2012)。进入SEQUEL的所有受试者维持他们来自CONQUER的原始随机化治疗分配(treatment assignment)(以2:1:2比率，通过性别和糖尿病状态进行分层)：每日一次口服安慰剂、PHEN 7.5 mg/TPM ER46 mg或PHEN 15 mg/TPM ER 92 mg(分别是安慰剂、7.5/46和15/92)、加上基于LEARN(生活方式、锻炼、态度、关系和营养)计划(Brownell K. The LEARN Program for Weight Management. Dallas, Texas, The Life Style Company 2000)的生活方式改变咨询，持续额外52周，导致了108周的治疗。计算机生成的算法已用于在CONQUER研究开始时随机分配受试者至研究治疗。

研究者和受试者保持对治疗分配不知情。在每4周进行一次的各次研究访问中解决研究药物依从性(通过计数由受试者返还的胶囊评估)和生活方式咨询。在基线处(CONQUER 第0周)，受试者是超重或肥胖的成人(年龄18–70岁)，具有27–45 kg/m²的身体质量指数和≥2种的以下重量相关复合病变：中心性肥胖、异常脂肪血症、高血压或2型糖尿病。积极管理受试者至达到他们的复合病变的护理标准，包括选择添加药物、中止药物或者调节药物剂量。所述试验经各中心的机构审查委员会批准，并且由独立数据安全审查委员会监督。所有受试者均提供了知情同意书(written informed consent)。第一位受试者于2008年12月6日入组该研究，并且最后一位受试者于2010年6月8日完成研究。

本文中呈现的亚组分析在被选择入组SEQUEL研究的在基线处患有前驱糖尿病和/或MetS的受试者的子集上实施。将在基线处有2型糖尿病病史的受试者从该分析中排除。该研究的前驱糖尿病的标准如由美国糖尿病协会(American Diabetes Association)定义：IFG(空腹葡萄糖水平100–125 mg/dL [5.6–6.9 mmol/L])或者IGT(在口服葡萄糖耐量测试[OGTT]期间75 g葡萄糖负荷之后2小时的血糖140–199 mg/dL [7.8–11.0 mmol/L])。当满足≥3种的以下5个标准时，作出MetS的诊断：男性腰围≥102 cm或者女性腰围≥88 cm；甘油三酯≥150 mg/dL(1.7 mmol/L)或者服用≥1种降脂药物；男性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<40 mg/dL(1.0 mmol/L)或女性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<50 mg/dL(1.3mmol/L)或者服用≥1种降脂药物；收缩血压(SBP)≥130 mm Hg或者舒张血压(DBP)≥85 mmHg或者服用≥1种抗高血压药物；空腹葡萄糖≥100 mg/dL(5.6 mmol/L)或者服用针对升高的葡萄糖的药物治疗(Alberti等人，Circulation 2009；120:1640-1645)。主要终点是从基线起的重量减轻百分比，其于108周(或者提前终止)之后在SEQUEL研究中进行评估。预先设定的次要终点在基线处、第56周和第108周(或者提前终止)进行评估，并且包括进展成2型糖尿病的年度化发病率以及血糖参数、脂质参数、血压和腰围的变化(25,26)。在第108周还评估了MetS的缓解，即不再满足诊断标准，如由满足仅仅≤2种的这些标准所证明。最终，在第56周，测量了高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)和纤维蛋白原(二者均为与MetS相关的炎症标志物)，同样还有脂联素，其在患有肥胖和心脏代谢疾病的受试者中是下降的(Sutherland JP等人Metab Syndr Relat Disord 2004；2(2):82-104)。

对于如通过OGTT(75 g负荷剂量)测量的葡萄糖和胰岛素的分析，在各次适用访问计算从葡萄糖负荷剂量之前的样品到葡萄糖负荷剂量2小时之后获得样品的各参数的变化。测量在基线处、第4周、第56周和第108周的OGTT。测量在基线处和第4、16、28、40、56、48、96和108周的空腹血糖。如果受试者的血糖在≥2次连续测量期间在空腹条件下为≥126mg/dL和/或在OGTT 2小时之后为≥200 mg/dL，则认为他们已进展成2型糖尿病。

统计分析。主要终点和次要终点在意向性治疗(ITT)群体中使用关于治疗组和基线值的协方差分析(ANCOVA)来评估。为提供缺失数据，将多重填补(MI)应用于所有终点，其中缺失数据具体地使用每步具有m = 5次填补的两步填补方法(2-step imputationprocess)时显而易见(Elobeid MA等人PLoS ONE 2009；4(8):e6624)。在第一步中，通过使用马尔可夫链蒙特卡罗算法(Markov chain Monte Carlo algorithm)填补数据以创造单调缺失数据模式。在第二步中，使用Rubin’s回归法填补剩余的缺失数据(Rubin DB.Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. Wiley Series in Probability and Mathematical Statistics. New York, John Wiley & Sons,1987)。随后通过如上所述的ANCOVA来分析完整的填补数据集，并且将来自单独的填补数据集的分析结果合并成单一估值，并且如由Schafer描述的那样进行测试(Schafer JL. Analysis of Incomplete Multivariate Data.(Monographs on Statistics and Applied Probability 72) London, Chapman & Hall/CRC,1997)。

虽然已详细描述各种实施方案来解释本发明，但是此类实施方案不意欲限制，除非另外具体说明。实际上，本领域技术人员将认识到可实施改进、添加和替换，而不改变本发明的范围或精神。例如，虽然已参照芬特明及其特定剂量描述了特征为一种或更多种拟交感神经药剂的实施方案，但是可以适当剂量使用其它拟交感神经药剂以实现类似的结果。

Claims (20)

1.包含即释芬特明和控释托吡酯的口服剂型用于制备用于延迟或预防鉴定为患有前驱糖尿病的患者的2型糖尿病发作的药剂的用途，其中所述患者具有25kg/m²或更低的BMI，并且其中每日剂量中芬特明与托吡酯的比率为约16%。

2.权利要求1所述的用途，其中所述口服剂型包含：

a) 3.75 mg即释芬特明与23 mg控释托吡酯的组合，或

b) 7.5 mg即释芬特明与46 mg控释托吡酯的组合，或

c) 11.25 mg即释芬特明与69 mg控释托吡酯的组合，或

d) 15 mg即释芬特明与92 mg控释托吡酯的组合。

3.权利要求2所述的用途，其中将所述口服剂型给予所述患者至少3个月。

4.权利要求1所述的用途，其中将第一口服剂型给予所述患者1至2周，并且将第二口服剂型给予所述患者3个月，并且其中所述第一口服剂型包含3.75mg即释芬特明与23 mg控释托吡酯的组合，并且所述第二口服剂型包含7.5mg即释芬特明与46 mg控释托吡酯的组合。

5.权利要求1所述的用途，其中所述鉴定为患有前驱糖尿病的患者具有以下中的至少一种：

(i) 在5.7%和6.4%之间的HbA1c水平；

(ii) 在7.8 mmol/L和11 mmol/L之间的血浆葡萄糖水平；和

(iii) 更小的在6.1 mmol/L和7.0 mmol/L之间的血糖水平。

6.权利要求1所述的用途，其还包括在2型糖尿病发作后继续将所述口服剂型给予所述患者，并且从而降低所述患者的2型糖尿病症状的严重度。

7.权利要求3所述的用途，其中所述给药预防所述患者的2型糖尿病发作至少3个月。

8.权利要求7所述的用途，其中如果所述患者在所述至少3个月之后具有以下中的至少一种，则预防了2型糖尿病的发作：

(i) 6.4%或更低的HbA1c水平；

(ii) 11 mmol/L或更低的血浆葡萄糖水平；和

(iii) 7.0 mmol/L或更低的血糖水平。

9.权利要求1所述的用途，其还包括在所述患者中实现以下中的至少一种：hs-CRP值降低至小于3.0 mg/L、纤维蛋白原水平降低至至少400 mg/dL和脂联素浓度增加至比在将所述口服剂型给予所述患者前在所述患者中测量的水平更高的水平。

10.权利要求1所述的用途，其还包括在所述患者中实现以下中的至少一种的改善：空腹葡萄糖水平、空腹胰岛素水平、OGTT 2小时后葡萄糖水平、空腹甘油三酯水平或HDL-C水平。

11.权利要求1所述的用途，其中所述患者患有代谢综合征(MetS)。

12.权利要求11所述的用途，其中所述口服剂型包含：

a) 3.75mg即释芬特明与23 mg控释托吡酯的组合，或

b) 7.5mg即释芬特明与46 mg控释托吡酯的组合，或

c) 11.25 mg即释芬特明与69 mg控释托吡酯的组合，或

d) 15 mg即释芬特明与92 mg控释托吡酯的组合。

13.权利要求12所述的用途，其中将所述口服剂型给予所述患者至少3个月。

14.权利要求11所述的用途，其中将第一口服剂型给予所述患者1至2周，并且将第二口服剂型给予所述患者3个月，并且其中所述第一口服剂型包含3.75 mg即释芬特明与23 mg控释托吡酯的组合，并且所述第二口服剂型包含7.5 mg即释芬特明与46 mg控释托吡酯的组合。

15.权利要求11所述的用途，其中所述患有MetS的患者具有以下中的至少三种：

(i) 如果所述患者为男性，至少102 cm的腰围，或如果所述患者为女性，至少88 cm的腰围；

(ii) 150 mg/dL或更高的甘油三酯水平；

(iii) 如果所述患者为男性，40 mg/dL以下的HDL胆固醇水平，或如果所述患者为女性，50 mg/dL以下的HDL胆固醇水平，或服用降脂药物；

(iv) 130 mm Hg或更高的收缩血压，或85 mm Hg或更高的舒张血压，或服用抗高血压药物；和

(v) 100 mg/dL或更高的空腹血糖水平，或服用针对升高的葡萄糖的药物。

16.权利要求11所述的用途，其还包括在所述患者中实现以下中的至少一种：hs-CRP值降低至小于3.0 mg/L、纤维蛋白原水平降低至至少400 mg/dL和脂联素浓度增加至比在将所述口服剂型给予所述患者前在所述患者中测量的水平更高的水平。

17.权利要求11所述的用途，其还包括在2型糖尿病发作后继续将所述口服剂型给予所述患者，并且从而降低所述患者在糖尿病发作后的2型糖尿病症状的严重度。

18.权利要求13所述的用途，其中所述给药预防所述患者的2型糖尿病发作至少3个月。

19.权利要求11所述的用途，其中所述患者实现MetS的缓解。

20.权利要求11所述的用途，其还包括在所述患者中实现优于在将所述口服剂型给予所述患者前的所述患者的测量结果的以下中的至少一种的改善：空腹葡萄糖水平、空腹胰岛素水平、OGTT 2小时后葡萄糖水平、空腹甘油三酯水平或HDL-C水平。