CN105814037A - 作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的n1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物 - Google Patents

作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的n1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物 Download PDF

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Abstract

式I的化合物其中R、R1和R3具有权利要求1中所示的意思，该化合物为丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)的抑制剂，可以尤其用于例如癌症的疾病的治疗。

Description

作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的N1-(3,3,3-三氟-2-羟基- 2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及抑制丙酮酸脱氢酶激酶 (PDHK)的新的哌啶衍生物，包含它们的药物组合物，它们的制备方法和它们在癌症治疗的疗法中的应用。
背景技术
丙酮酸脱氢酶激酶（也称为丙酮酸脱氢酶复合物激酶，PDC激酶，或PDHK）是通过使用ATP使丙酮酸脱氢酶磷酸化而使其失活的激酶。
PDHK从而参与丙酮酸脱氢酶为第一成分的丙酮酸脱氢酶复合物的调节。PDHK和丙酮酸脱氢酶复合物都处于真核细胞的线粒体基质中。该复合物发挥作用而使丙酮酸（在细胞溶质中糖酵解的产物）转换为乙酰-CoA，其随后在线粒体中、在柠檬酸循环中被氧化以产生能量。通过下调该复合物的活性，PDHK将减少线粒体中丙酮酸的氧化并增加在胞质溶胶中丙酮酸向乳酸的转化。
PDHK的相反作用，即去磷酸化和丙酮酸脱氢酶的活化，由称作为丙酮酸脱氢酶磷酸酶的磷蛋白磷酸酶所催化。
(丙酮酸脱氢酶激酶不应与磷酸肌醇依赖性激酶-1混淆，其有时也被称为“PDK1”。)
人类中有四种已知的PDHK的同工酶：PDHK1 - PDHK4。
一些研究表明，缺乏胰岛素（或对胰岛素不敏感）的细胞过表达PDHK4。作为结果，由糖酵解形成的丙酮酸不能被氧化，由于血液中的葡萄糖不能有效地利用的事实，这导致高血糖症。因此，几种药物以PDHK4为靶标而希望治疗II型糖尿病。
由于HIF-1的存在，PDHK1在低氧肿瘤细胞中已显示出具有增加的活性。PDHK1将丙酮酸分流出柠檬酸循环，并保持低氧细胞存活。因此，PDHK1抑制已被建议作为抗肿瘤疗法，因为PDHK1在这些癌细胞中可以防止细胞凋亡。同样，已经显示PDHK3在结肠癌细胞系中过表达。三种提出的抑制剂是AZD7545和二氯乙酸盐，这两者结合到PDHK1上，和结合到PDHK3上的根赤壳菌素。
通过抑制PDHK活性而在活性形式上增加的PDC为对于糖尿病、心脏病和癌症的药物靶标。
EP 2345629 A1公开了被认为是对于与葡萄糖利用障碍有关的疾病、例如糖尿病（例如I型糖尿病，II型糖尿病等）、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症和高乳酸血症的治疗或预防有用的PDHK抑制剂。此外，PDHK抑制剂被认为是对糖尿病并发症（例如神经病、视网膜病、肾病、白内障等）的治疗或预防是有用的。而且，PDHK抑制剂被认为是对由向组织的有限的能量底物供给所引起的疾病，例如心力衰竭、心肌病、心肌缺血、血脂异常和动脉粥样硬化的治疗或预防是有用的。此外，PDHK抑制剂被认为对脑缺血或脑中风的治疗或预防是有用的。此外，PDHK抑制剂被认为对线粒体病、线粒体脑肌病、癌症等的治疗或预防是有用的。并且，它被认为对肺动脉高压的治疗或预防是有用的。
文献：
Wikipedia, 丙酮酸脱氢酶激酶；
T.E. Roche等, Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007)830-849；
A. Kumar等, Chemico-Biological Interactions 199 (2012)29-37；
I.Papandreou等, Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011)；
G. Sutendra等, frontiers in oncology, 2013, vol. 3, 1-11。
本发明的目的在于发现具有价值性质的新颖化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。
已经发现根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是非常耐受的。
本发明特别涉及抑制PDHK、优选PDHK2的式I化合物，包含这些化合物的组合物及其用于治疗PDHK诱发的疾病和症状(complaint)的方法。
式I的化合物而且可以用于PDHK的活性或表达的分离和研究。此外，它们特别适合用于与未调节的或干扰的PDHK活性有关的疾病的诊断方法。
宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别为人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的意义，提供治疗人类疾病的模型。
特定细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通常，将细胞的培养物与以各种浓度的根据本发明的化合物混合足以允许活性剂(例如抗IgM)诱发细胞反应(例如表面标志物的表达)的一段时间，通常在约1小时和1周之间。体外试验可使用来自血液或来自活检样品的培养细胞来实施。所表达的表面标志物的量通过使用了识别该标志物的特异性抗体的流式细胞术来评价。
剂量根据所使用的具体化合物、具体疾病、患者状况等而不同。治疗剂量典型地足以显著减少目标组织中不想要的细胞群体，同时维持患者的成活力。该治疗通常持续到出现显著的减少，例如细胞负荷减少至少约50%，且可持续到在体内基本上不再检出不想要的细胞。
现有技术
芴衍生物在EP2345629 A1中被描述为用于如糖尿病和癌症的疾病的治疗的PDHK抑制剂。
在WO2012/082947中记载了用作TGR5激动剂的其它的吡唑衍生物。
在WO2012/062783中记载了用作LRRK2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物的制备。
在WO2012/058127中记载了用作ERK抑制剂的苯基甲基-哌啶基-三唑基-吡啶基吲唑衍生物的制备。
在WO 2011/143057中记载了作为新的脯氨酰羧肽酶抑制剂的取代的吡唑和三唑的制备。
在WO2008/083238中记载了用于治疗糖尿病和代谢紊乱的取代的哌啶基噻唑衍生物和类似物。
在US6979686 B1中记载了作为p38激酶抑制剂的杂芳基吡唑。
发明内容
本发明涉及式I化合物
其中
R表示吡唑-二基、咪唑-二基、异噁唑-二基或三唑-二基，其各自是未取代的或被R2一取代，
R1表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc，
R2表示A'、甲氧基、羟基甲基、COOA'、CN、COOH、CONH2或OH，
R3表示H、A'、COOA'或CN，
Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、 [C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、 S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2和/或COA一、二、三、四或五取代，
Het表示单环或双环的饱和、不饱和或芳香族的具有1-4个N、O和/或S原子的杂环，其是未取代的或被Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、[C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2和/或COA一或二取代,
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，其是未取代的或被OH一取代，
A表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N-、O-和/或S-原子替代和/或其中1-7个H-原子可被R4替代，
R4表示F、Cl或OH,
R5表示H或A',
A'表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示1、2、3或4，
n表示0、1或2,
p表示0、1、2、3或4
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体及水合物和溶剂合物。
此外，本发明涉及式I化合物的药学上可接受的衍生物。
术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们相互的吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇盐。
应理解，本发明还涉及盐的溶剂合物。
术语药学上可接受的衍生物用以指例如根据本发明的化合物的盐以及还指所谓的前药化合物。
如在本文中所用且除非另外说明，术语“前药”是指式I化合物的衍生物，其在生物条件下(体外或体内)可水解、氧化或另外反应以提供活性化合物，特别是式I化合物。前药的实例包括但不限于包括可生物水解部分的式I化合物的衍生物和代谢物，所述可生物水解部分例如是可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。所述羧酸酯适宜通过使在分子上存在的任何羧酸部分酯化而形成。前药典型地使用众所周知的方法来制备，例如Burger's MedicinalChemistry and Drug Discovery，第6版(Donald J. Abraham编，2001年，Wiley)和Designand Application of Prodrugs (H.Bundgaard编，1985，Harwood Academic PublishersGmfh)中描述的那些方法。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人类中引起例如研究人员或医师所探求或希望的生物学或医学反应的药物或药学活性成分的量。
另外，表述“治疗有效量”表示与没有接收该量的相应个体相比较具有以下结果的量：
改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病况、症状、病症或副作用或者还有降低疾病、症状或病症的进展。
表述“治疗有效量”还涵盖有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及所述式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物(例如以比例1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000)的用途。
这些特别优选是立体异构化合物的混合物。
“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的异构形式。所述异构形式的浓度将取决于化合物所存在的环境且根据例如该化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。
本发明涉及式I的化合物和其盐，并涉及制备式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
使式II化合物
其中R、R1 和R3具有权利要求1中所指的含义，
与
式III化合物反应
其中 L 表示Cl、Br、I或游离或反应性官能修饰的OH基团，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
在上文和下文中，基团 R、R1 和R3 具有对式I所指的含义，除非另外明确地说明。
A 表示烷基，其是非支链(线性)或支链的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A 优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-, 2-或3-甲基丁基、1,1- , 1,2-或2,2-二甲基­丙基、1-乙基­丙基、己基、1-, 2- , 3-或4-甲基戊基、1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基­丙基、1-乙基-2-甲基­丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选例如三氟甲基。
A 优选表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N-和/或O-原子替代和其中1-7个H-原子可被R4替代。
A 非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基, 戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
而且，A 优选表示CH2OCH3, CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。
Cyc 表示环丙基, 环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选是未取代的或被OH一取代。
A' 表示烷基，其是非支链(线性)或支链的，并具有1、2、3、4、5或6个C原子。A' 优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-, 2-或3-甲基丁基、1,1- , 1,2-或2,2-二甲基­丙基、1-乙基­丙基、己基、1- , 2- ,3-或4-甲基戊基、1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基­丙基、1-乙基-2-甲基­丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选例如三氟甲基。
A' 非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，其中1-3个H-原子可被F替代。
R2 优选表示A'、甲氧基或羟基甲基，特别优选H、甲基或三氟甲基。
R3 优选表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基或三氟甲基，特别优选H、甲基或三氟甲基。
R5 优选表示H或甲基。
Ar 优选表示邻-、间-或对-甲苯基, 邻-、间-或对-乙基­苯基, 邻-、间-或对-丙基­苯基, 邻-、间-或对-异丙基苯基, 邻-、间-或对-叔丁基­苯基, 邻-、间-或对-羟基­­苯基, 邻-、间-或对-硝基­苯基, 邻-、间-或对-氨基­­­苯基, 邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基, 邻-、间-或对-(N-甲基氨基­羰基)­苯基, 邻-、间-或对-甲氧基­­­苯基, 邻-、间-或对-乙氧基­苯基, 邻-、间-或对-乙氧基­羰基­苯基, 邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)­苯基, 邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)­苯基, 邻-、间-或对-(N-乙基氨基)­苯基, 邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)­苯基, 邻-、间-或对-氟­苯基, 邻-、间-或对-溴苯基, 邻-、间-或对-氯苯基, 邻-、间-或对-(甲基亚磺酰氨基)­苯基, 邻-、间-或对-(甲基­磺酰基)­苯基, 邻-、间-或对-氰基苯基, 邻-、间-或对-羧基­苯基, 邻-、间-或对-甲氧基羰基­苯基, 邻-、间-或对-乙酰基苯基, 邻-、间-或对-氨基­­磺酰基苯基, 邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]­苯基, 邻-、间-或对-[3-(N,N-二乙基氨基)­丙氧基]­苯基，此外优选是2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二氟­苯基, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二氯苯基, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二溴苯基, 2,4-或2,5-二硝基­苯基, 2,5-或3,4-二甲氧基­苯基, 3-硝基-4-氯苯基, 3-氨基-4-氯-, 2-氨基-3-氯-, 2-氨基-4-氯-, 2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基, 2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基­苯基, 2,3-二氨基­苯基, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-或3,4,5-三氯苯基, 2,4,6-三甲氧基苯基, 2-羟基-3,5-二氯苯基, 对碘­苯基, 3,6-二氯-4-氨基­苯基, 4-氟-3-氯苯基, 2-氟-4-溴苯基, 2,5-二氟-4-溴­苯基, 3-溴-6-甲氧基­苯基, 3-氯-6-甲氧基­苯基, 3-氯-4-乙酰氨基­苯基, 3-氟-4-甲氧基苯基, 3-氨基-6-甲基­苯基, 3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar 此外优选表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA一、二、三、四或五取代。
不考虑进一步的取代，Het 表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-, 2-或3-吡咯基、1-, 2, 4-或5-咪唑基、1-, 3-, 4-或5-吡唑基、2-, 4-或5-噁唑基、3-, 4-或5-异噁唑基、2-, 4-或5-噻唑基、3-, 4-或5-异噻唑基、2-, 3-或4-吡啶基、2-, 4-, 5-或6-嘧啶基，而且优选表示1,2,3-三唑-1-, -4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-, -3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-, 2-, 3-, 4-,5-, 6-或7-吲哚基、4-或5-异­吲哚基, 吲唑基、1-, 2-, 4-或5-苯并咪唑基、1-, 3-, 4-,5-, 6-或7-苯并吡唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噁唑基、3-, 4-, 5-, 6-或7- 苯并异噁唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噻唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并­异噻唑基、4-, 5-, 6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹啉基、1-, 3-, 4-, 5-, 6-,7-或8-异­喹啉基、3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-噌啉基、2-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进而优选表示1,3-苯并二噁茂-5-基, 1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-, -5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环­[3.2.1]­辛基或二苯并呋喃基。
该杂环基也可以部分或全部被氢化。
不考虑进一步的取代，Het 因此也可以表示例如2,3-二氢-2-, -3-, -4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-, -3-, -4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基, 四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基、1-, 2-或3-吡咯烷基、四氢-1-, -2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡唑基、四氢-1-, -3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-, -2-, -3-或-4-吡啶基, 1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-或-6-吡啶基, 1-, 2-, 3-或4-哌啶基、2-, 3-或4-吗啉基、四氢-2-, -3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-, -4-或-5-基、六氢-1-, -3-或-4-哒嗪基、六氢-1-, -2-, -4-或-5-嘧啶基、1-, 2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-异­喹啉基, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，而且优选表示2,3-亚甲基­二氧基苯基, 3,4-亚甲基­二氧基­苯基, 2,3-亚乙基二氧基­苯基, 3,4-亚乙基二氧基苯基, 3,4-(二氟亚­甲基二氧基)­苯基, 2,3-二氢­苯并呋喃-5-或6-基, 2,3-(2-氧代亚­甲基二氧基)­苯基或还表示3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，而且优选表示2,3-二氢苯并­呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基, 2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢­苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。
Het 优选表示嘧啶基、吡啶基, 哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA一或二取代。
Hal 优选表示F, Cl或Br，但也可以是I，特别优选F或Cl。
在本发明全文中，出现多于一次的所有基团可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以以各种立体异构形式出现。式I涵盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有以上所指的优选含义之一。化合物的一些优选的基团可以通过以下的子式Ia至Ie表示，其符合式I和其中未更详细地指定的基团具有对式I指出的含义，但是其中
在Ia中 R2表示A'、甲氧基或羟基甲基,；
在Ib中 R3表示H或A'；
在Ic中Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA一、二、三、四或五取代；
在Id中Het表示嘧啶基、吡啶基,哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA 一或二取代；
在Ie中R表示吡唑-二基,咪唑-二基,异噁唑-二基或三唑-二基，其各自是未取代的或被R2一取代，
R1表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc,
R2表示A'、甲氧基或羟基甲基,
R3表示H或A'，
Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA一、二、三、四或五取代,
Het表示嘧啶基、吡啶基,哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA 一或二取代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，其是未取代的或被OH一取代，
A表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N-、O-和/或S-原子替代和/或其中1-7个H-原子可被R4替代，
R4表示F,Cl或OH，
A'表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，
Hal表示F,Cl,Br或I，
n表示0,1或2，
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及制备它们的起始材料通过本身已知的方法，如在文献(例如在标准教科书中，诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法、确切地说在已知的和适用于所述反应的反应条件下来制备。此处亦可以利用本文未更详细地提及的本身已知的变体。
用于制备式I化合物的起始化合物是通常已知的。然而，如果它们是新的，它们可通过本身已知的方法制备。
式I化合物可优选通过使式II化合物与式III化合物反应来获得。
在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离或反应性修饰的OH基团，例如，活性酯、咪唑烷(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基­磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基)。
该反应通常在酸结合剂，优选有机碱，诸如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。
添加碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或其他弱酸盐，所述碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯，也可以是有利的。
优选该反应在[二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐 [HATU；偶联剂]的存在下或在1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺的存在下实施。
取决于所用的条件，反应时间在数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°，通常-10°至90°，特别是约0°至约70°。
合适的惰性溶剂的实例是烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚，诸如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
药学上的盐及其他形式
根据本发明的所述化合物可以以其最终非盐形式被使用。另一方面，本发明还涵盖以其药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述药学上可接受的盐可通过本领域已知的步骤得自各种有机和无机的酸和碱。所述式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规方法制备。如果所述式I化合物含有羧基，则其合适盐中的一种可通过使所述化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐来形成。所述碱例如为碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括所述式I化合物的铝盐。在式I的某些化合物的情况下，酸加成盐可通过用以下药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成：例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基和单芳基磺酸盐，例如乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；及其它有机酸及其相应盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate)(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、单氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。
另外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠及锌盐，但这并非意欲代表限制。在上述盐之中，优选铵、碱金属钠和钾盐及碱土金属钙和镁盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的所述式I化合物的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺；被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺；环胺；和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因(lidocaine)、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(缓血酸胺)，但这并非意欲代表限制。
含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用例如以下试剂季胺化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物两者都可使用所述盐制备。
优选的上述药学上的盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和缓血酸胺，但这并非意欲代表限制。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
式I碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触，促使以常规方式形成所述盐来制备。所述游离碱可通过使所述盐形式与碱接触并以常规方式分离所述游离碱而再生。所述游离碱形式在某方面关于某些物理性质如在极性溶剂中的溶解性而与其相应盐形式不同；然而，对于本发明的目的，所述盐在其它方面与其各自的游离碱形式一致。
如所提到的，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或胺、如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
根据本发明的酸性化合物的碱加成盐通过使所述游离酸形式与足够量的所需要的碱接触，促使以常规方式形成所述盐来制备。所述游离酸可通过使所述盐形式与酸接触并以常规方式分离所述游离酸而再生。所述游离酸形式在某方面关于某些物理性质、如在极性溶剂中的溶解性而与其相应盐形式不同；然而，对于本发明的目的，所述盐在其它方面与其各自的游离酸形式一致。
如果根据本发明的化合物含有多于一个能够形成该类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式例如包括酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二甲葡胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并非意欲代表限制。
关于上文所述，可见在这一方面的表述“药学上可接受的盐”用以指活性成分，其包含以其盐中的一种的形式的式I化合物，特别是如果与活性成分的游离形式或先前使用的活性成分的任何其它盐形式相比较，该盐形式赋予活性成分改善的药代动力学性质。所述活性成分的药学上可接受的盐形式还可首次给该活性成分提供先前没有的所期望的药代动力学性质，且关于其在体内的治疗功效，甚至可以对该活性成分的药效学具有有利的影响。
同位素
另外意图使式I化合物包括其同位素标记形式。除了所述化合物的一个或多个原子已经被具有与通常自然存在的原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个或多个原子置换的事实之外，式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同。易于购得且可通过众所周知的方法并入式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药或任一个的药学上可接受的盐意指为本发明的一部分。式I的同位素标记化合物可以以许多有益的方式被使用。例如，已经并入例如放射性同位素如3H或14C的式I的同位素标记化合物适合用于药物和/或底物组织分布测定。这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)由于制备简单和可检测性优异而特别优选。将较重同位素如氘(2H)并入式I化合物，由于该同位素标记化合物的较高代谢稳定性而具有治疗优势。较高的代谢稳定性直接转变为增加的体内半衰期或降低的剂量，其在大多数情况下将代表本发明的优选实施方案。式I的同位素标记化合物通常可通过实施在本文中的合成方案和相关描述、实施例部分和制备部分中公开的步骤、用易于得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物来制备。
出于通过一级动力学同位素效应操控化合物的氧化代谢的目的，氘(2H)也可并入式I的化合物中。所述一级动力学同位素效应是由同位素核的交换引起的化学反应的速率改变，其继而由在该同位素交换之后共价键形成所必需的基态能量的改变引起。较重同位素的交换通常引起化学键的基态能量降低且因此引起速率限制性键断裂的速率降低。如果键断裂在沿多产物反应的坐标的鞍点区域中或该区域附近发生，则产物分布比会明显地改变。为解释目的：如果氘在不可交换的位置键合到碳原子上，则kM/kD = 2-7的率差是典型的。如果将该率差成功地应用到对氧化敏感的式I化合物，则该化合物在体内的概况可剧烈改变并产生改善的药代动力学性质。
在发现和研发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，同时保持合乎需要的体外性质。假定具有差的药代动力学概况的许多化合物对氧化代谢敏感是合理的。目前可用的体外肝微粒体测定提供关于该类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这转而容许合理地设计经由抵抗所述氧化代谢而具有改善稳定性的式I的氘代化合物。由此获得在式I化合物的药代动力学概况方面的显著改善，且所述改善可根据体内半衰期(t1/2)、在最大治疗效应下的浓度(Cmax)、在剂量响应曲线下的面积(AUC)和F的增加；及根据清除率、剂量和材料成本的降低来定量地表述。
以下意欲对上文进行说明：将具有多个氧化代谢攻击的潜在位点、如苄型氢原子和键合到氮原子的氢原子的式I化合物制备为一系列类似物，其中各种组合的氢原子被氘原子置换，以使得这些氢原子中的一些、大多数或全部被氘原子置换。半衰期测定能够实现有利且精确测定改进对氧化代谢的抵抗性的改善程度。以此方式，确定母体化合物的半衰期可由于该类型的氘-氢交换而延长到高达100%。
在式I化合物中的氘-氢交换还可用以实现起始化合物的代谢物谱的有利改进，以减少或消除不想要的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物经由氧化的碳-氢(C-H)键断裂产生，则可合理地假设氘代类似物将大大减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是一个限速步骤。关于氘-氢交换的现有技术水平的另外信息可参见例如：Hanzlik等，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；Reider等，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985；Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937, 1994；和Jarman等，Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本发明另外涉及药物，所述药物包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，及任选的赋形剂和/或助剂。
药物制剂可以以包含预定量的活性成分/剂量单位的剂量单位形式给予。所述单位可根据所治疗的病况、给药方法及患者的年龄、体重和病况而包含例如0.5 mg-1 g、优选1 mg-700 mg、特别优选5 mg-100 mg的本发明化合物，或者药物制剂可以以包含预定量的活性成分/剂量单位的剂量单位形式给予。优选的剂量单位制剂为包含如上指出的日剂量或份剂量、或其相应部分的活性成分的那些。另外，该类型的药物制剂可使用在制药领域中通常已知的方法制备。
药物制剂可适合经由任何需要的合适方法，例如经口(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)方法给予。所述制剂可使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与赋形剂或助剂组合来制备。
适合口服给予的药物制剂可作为独立单位给予，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给予的情况下，可将活性成分组分与经口、无毒且药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等组合。粉剂通过将化合物粉碎成合适的小尺寸并将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂、例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合来制备。同样可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成型的明胶壳来生成。在填充操作之前可将例如以固体形式的高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇的助流剂和润滑剂加到所述粉末混合物中。同样可加入例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或增溶剂以改善服用胶囊之后的药物利用度。
另外，如果需要或必要，则同样可将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料并入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制造的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。所述崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等，但不受此限制。所述片剂通过例如制备粉末混合物、造粒或压干所述混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以给出片剂来配制。粉末混合物通过混合以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质和任选的粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延缓剂如石蜡；吸收加速剂如季盐；和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙来制备。所述粉末混合物可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液将其润湿并挤压穿过筛网来造粒。作为造粒的替代，可使所述粉末混合物穿过制片机，给出不均匀形状的结块，将其破碎以形成颗粒剂。所述颗粒剂可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑以免粘住片剂铸模模具。随后将润滑的混合物压制以给出片剂。根据本发明的化合物也可与自由流动的惰性赋形剂组合且随后直接压制给出片剂而不进行造粒或压干步骤。可存在由虫胶封闭层、糖或聚合物材料的层和石蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可将染料加到这些涂层中以能够区分开不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备，以使得给定的量包含预定量的所述化合物。糖浆可通过将化合物溶解于具有合适矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂使用无毒醇溶媒制备。混悬剂可通过将所述化合物分散在无毒溶媒中来配制。同样可加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧化异十八醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐剂；调味添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精；或其他人工甜味剂等。
如果需要，可将用于口服给药的剂量单位制剂封装在微胶囊中。所述制剂还可以以延迟释放或阻释方式来制备，例如通过将微粒材料涂布或包埋在聚合物、蜡等中。
式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体还可以以脂质体递送系统、如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和生理学上的功能性衍生物还可使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶联的单独的载体来递送。所述化合物也可偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。所述化合物可另外偶联到一类可生物降解的聚合物上，所述可生物降解的聚合物适合用于实现药物的受控释放，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
适合经皮给予的药物制剂可作为独立膏剂给予以便与接受者的表皮延长地紧密接触。因此，例如，活性成分可通过离子电渗从膏剂中递送，如在PharmaceuticalResearch, 3(6), 318 (1986)的一般术语中所述。
可将适合局部给予的药物化合物配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗液、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。
为了治疗眼睛或其它外部组织如口和皮肤，所述制剂优选作为局部软膏或乳膏施用。在产生软膏的制剂的情况下，活性成分可与石蜡或水混溶的膏基一起使用。或者，活性成分可用水包油膏基或油包水基质一起配制以产生乳膏。
适合局部施用到眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载体、特别是水性溶剂中。
适合在口中局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合直肠给予的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给予。
其中载体物质为固体的适合经鼻给予的药物制剂包括具有例如在20-500微米范围内的粒度的粗粉剂，其以吸取嗅剂的方式，即通过从保持靠近鼻的含有粉剂的容器经鼻道迅速吸入来给予。用于作为具有液体作为载体物质的鼻喷剂或滴鼻剂给予的合适制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适合通过吸入给予的药物制剂包括细微粒粉尘或烟雾，其可通过各种类型的具有气溶胶的加压分配器、喷雾器或吹入器产生。
适合阴道给予的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂施用。
适合肠胃外给予的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于其使所述制剂与欲治疗的接受者的血液等渗；和水性和非水性无菌混悬液，其可包含悬浮介质和增稠剂。所述制剂可以以单剂量或多剂量容器、如密封安瓿和小瓶给予并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以使得仅需要紧接在使用之前加入无菌载体液，例如用于注射目的的水。根据该配方制备的注射液和混悬液可由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
不用说，关于特定的制剂类型，除了以上特定提到的成分之外，所述制剂还可包含本领域中常用的其他试剂；因此，例如，适合口服给予的制剂可包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，例如包括动物的年龄和体重、需要治疗的精确病况及其严重性、制剂的性质和给药方法，且其最终由治疗医师或兽医确定。然而，根据本发明的化合物的有效量通常在0.1-100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重/日的范围内且特别典型地在1-10 mg/kg体重/日的范围内。因此，对于体重为70 kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70-700 mg，其中该量可以以每日单一剂量或通常以每日一系列多份剂量(例如2、3、4、5或6份)给予，以使得日总剂量相同。盐或溶剂合物或其生理学上的功能性衍生物的有效量可确定为本发明的化合物的有效量本身的部分。可假设类似的剂量适合用于治疗上述其他病况。
该类型的组合治疗可借助于同时、连续或单独分配该治疗的单独组分来实现。该类型的组合产物采用根据本发明的化合物。
本发明另外涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，及至少一种另外的药物活性成分。
本发明还涉及由以下单独包装组成的套装(set)(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
所述套装包含合适的容器，例如盒(box)、单个瓶、袋或安瓿。所述套装例如可包括单独的安瓿，其各自含有有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和有效量的以溶解或冻干形式的其它药物活性成分。
本文使用的“治疗”是指完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状，或减慢或中止那些症状的进一步进展或恶化，或防止或预防处于发展该疾病或病症的风险之中的个体的疾病或病症。
关于式(I)化合物的术语“有效量”可以指能够完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状，或减慢或中止那些症状的进一步进展或恶化，或防止或提供预防具有本文公开的疾病或处于发展本文公开的疾病的风险之中的个体的疾病或病症的量，所述疾病例如为炎性病况、免疫病况、癌症或代谢病况。
在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量为例如在体外或体内抑制细胞中的PDHK 的量。在一些实施方案中，与在未治疗的细胞中的PDHK的活性相比较，有效量的式(I)化合物抑制细胞中的PDHK 达10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。例如在药物组合物中的式(I)化合物的有效量可处于产生所需效果的水平；例如对于口服给药和肠胃外给药两者，在单位剂量中约0.005 mg/kg个体体重-约10 mg/kg个体体重。
用途
本发明特别涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于癌症、糖尿病和心脏缺血的治疗。
而且，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、血脂异常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌病、心脏缺血、高乳酸血症、线粒体病、线粒体脑肌病的治疗。
本发明特别地涉及用于治疗或预防癌症、糖尿病和心脏缺血的方法，包括向需要其的个体给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物。
还包括式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于治疗或预防哺乳动物中PDHK诱发的疾病或PDHK诱发的病况的药物中的用途，其中对于该方法而言，根据本发明的治疗有效量的化合物被给予需要这种治疗的患病哺乳动物。所述治疗量根据具体的疾病而变化，并且可以由本领域技术人员无需过度的努力来确定。
表述“PDHK诱发的疾病或病况”指的是依赖PDHK的活性的病理状况。与PDHK活性有关的疾病包括癌症、糖尿病和心脏缺血。
本发明特别涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于治疗其中PDHK的抑制、调节和/或调制抑制起作用的疾病。
本发明特别涉及式I的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于PDHK的抑制。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于，头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血载肿瘤(blood-borne tumor)的癌症。
而且，可使用式I化合物治疗或预防的代表性癌症包括脑（神经胶质瘤）的癌症、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、韦尔姆斯氏瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室鼓膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺的巨细胞瘤。
优选本发明涉及其中所述疾病为癌症的方法。
特别优选本发明涉及其中所述疾病为癌症的方法，其中给药与至少一种其它活性药剂的给予同时、序贯或交替进行。
所公开的式I化合物可与包括抗癌剂的其它已知治疗剂组合给予。如在此使用，术语“抗癌剂”涉及为治疗癌症的目的而给予癌症患者的任何药剂。
以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或除了本文公开的式I化合物外可包括常规手术或放射疗法或药物治疗。此类药物治疗例如化疗或靶向治疗可包括一种或多种，但优选为以下抗肿瘤药物中的一种：
烷化剂
诸如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、对甲苯磺酸盐、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、哌血生、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、TH-3024、VAL-0834 ;
铂化合物
诸如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂；
洛铂、奈达铂、皮卡铂、沙铂；
DNA改变剂
诸如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、甲苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；
安吖啶(amsacrin)、溴他里辛(brostallicin)、匹克生琼、laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂
诸如依托泊苷、依立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康、氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、voreloxin；
微管调节剂
诸如卡巴他赛、多西他赛、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；
康布斯汀(fosbretabulin)、替司他赛；
抗代谢药
诸如天门冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；
去氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟2,3、曲美沙特；
抗癌抗生素
诸如博来霉素、更生霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、道诺霉素、光神霉素；
阿柔比星、培来霉素、吡喃阿霉素；
激素/拮抗剂
诸如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡鲁睾酮、三对甲氧苯氯乙烯、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、氟羚甲基睾丸素、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；
阿考比芬、达那唑、德舍瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂
诸如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内脂；
福美坦；
小分子激酶抑制剂
诸如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼；
阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、哌立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼4、卡波替尼S-苹果酸盐1,3、ibrutinib1,3、埃克替尼4、buparlisib2、西帕替尼4、cobimetinib1,3、idelalisib1,3、fedratinib1、 XL-6474；
光敏剂
诸如甲氧沙林3；
卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
抗体
诸如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗、帕妥珠单抗2,3；
卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1,2,3、onartuzumab1,3、racotumomab1、tabalumab1,3、EMD-5257974, nivolumab1,3；
细胞因子
诸如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组人干扰素β-1a4；
药物轭合物
诸如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍I123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗奥唑米星、奥佐米星、阿柏西普；
cintredekin besudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗1,3、vintafolide1,3；
疫苗
诸如sipuleucel3；
维特斯朋3、emepepimut-S3、oncoVAX4、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014, MGN-17034；
其他药物
阿利维A酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴罗汀、替西莫司、沙利度胺、维甲酸、维莫德吉、唑来膦酸、伏立诺他；
塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达、今又生(gendicine)4、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、维鲁利秦4、卡菲偌米布1,3、内皮他丁4、immucothel4、贝利司他3、MGN-17034；
1 Prop. INN (建议的国际非专利药品名称)
2 Rec. INN (推荐的国际非专利药品名称)
3 USAN (美国接受的名称)
4 非INN。
下列缩写分别指以下定义：
aq(水性)，h (小时)，g(克)，L (升)，mg (毫克)，MHz(兆赫)，min. (分钟)，mm (毫米)，mmol (毫摩尔)，mM(毫摩尔当量)，m.p. (熔点)，eq (当量)，mL (毫升)，L(微升)，ACN (乙腈)，AcOH (乙酸)，CDCl3 (氘代氯仿)，CD3OD (氘代甲醇)，CH3CN (乙腈)，c-hex (环己烷)，DCC (二环己基碳二亚胺)，DCM (二氯甲烷)，DIC (二异丙基碳二亚胺)，DIEA (二异丙基乙胺)，DMF (二甲基甲酰胺)，DMSO (二甲亚砜)，DMSO-d6 (氘代二甲亚砜)，EDC (1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI (电喷雾电离)，EtOAc (乙酸乙酯)，Et2O (乙醚)，EtOH (乙醇)，HATU (二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)，HPLC (高效液相色谱)，i-PrOH (2-丙醇)，K2CO3 (碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeOH (甲醇)，MgSO4 (硫酸镁)，MS (质谱)，MTBE (甲基叔丁基醚)，NaHCO3 (碳酸氢钠)，NaBH4 (硼氢化钠)，NMM (N-甲基吗啉)，NMR (核磁共振)，PyBOP (苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐)，RT (室温)，Rt(保留时间)，SPE (固相提取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)，TEA (三乙胺)，TFA (三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层色谱)，UV (紫外线)。
体外测定法的描述
缩写：
GST = 谷胱甘肽-S-转移酶
FRET= 荧光共振能量转移
HTRF® = (均相时间分辨荧光)
HEPES = 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸缓冲液
DTT = 二硫苏糖醇
BSA = 牛血清白蛋白
CHAPS = 3-[(3-胆酰氨基(cholamido)丙基)二甲基铵基(ammonio)]-1-丙烷磺酸盐。
PDHK2的生化活性测试：PDC失活测定
对于PDHK2的生化活性测定基于通过利用PDHK2磷酸化的PDC的失活。该测定以两个步骤运行：其中分离的PDC利用PDHK2并以ATP为共底物而被磷酸化的PDHK2酶反应，和其中丙酮酸和NAD被转化为乙酰-CoA和NADH的PDC活性测定。该PDC活性与NADH的增加相关，由此可通过增加的荧光信号（Exc 340nm， Em 450nm）直接检测。PDHK2的抑制导致较低的磷酸化状态，从而PDC的活性较少地下降且NADH荧光信号较强地增加。
在Greiner 384-孔微量滴定板中进行PDC失活测定，并用于高通量筛选。在试验化合物 (10个稀释浓度)的存在下或不存在下，将4µl 的PDHK2（人，rec, Carna Bioscience,10 ng/µl – 137 nM 终浓度）和PDC（从猪心脏中分离，Sigma-Aldrich公司，20 mU/ ml的终浓度）在室温下、在激酶缓冲液(15 mM 磷酸钾缓冲液，pH 7.0，60 mM KCl,1.5 mM DTT,2.5 mM MgCl2, 0.0125 % (w/v)BSA, 0.125% Pluronic F-68)中孵育30分钟。通过加入4µl的ATP底物溶液（在激酶缓冲液中fc 5μM）引发激酶反应。在37℃进行30分钟孵育后，加入40μl的PDC 反应溶液 (100mM Tris/HCl, pH 7.8, 0.5 mM EDTA, 1 mM MgCl2,50mM NaF,0.25 mM 辅酶A，5 mM 丙酮酸，1 mM NAD, 5 mM DTT, 1mM 焦磷酸硫胺素)。第一次荧光测量在Perkin Elmer Envision (Exc 340 nm, Em 450nm)上进行。将反应在室温下孵育45分钟。之后进行第二次荧光测量并且根据两次测量之间的不同计算该PDC活性。作为PDHK2测定的完整值，无抑制剂的PDHK2反应被使用。所使用的药理学上的零值是在3mM的终浓度的DCA（Sigma-Aldrich公司）。抑制值（IC50）使用程序Symyx Assay Explorer®或来自GeneData的Condosseo®来确定。
等温滴定量热
用VP-ITC微热量计(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, 乌普萨拉，瑞典)进行ITC测量。一般来说滴定通过以12微升注射将蛋白质（50μM）滴定到试验化合物（5μM）中来进行。所有结合实验都在30℃下进行。一般来说试验化合物由DMSO储备溶液被稀释为具有1％DMSO的最大终浓度的测量缓冲液。测量缓冲液为20mM HEPES, 135mM KCl, 1mMTCEP, 2mM MgCl2, 15mM NaH2PO4, pH 7.5。人PDHK2（12-407）在大肠杆菌中作为his-标记蛋白产生，并利用亲和层析纯化。由位点特异性蛋白水解去除标记。在滴定前蛋白缓冲液改变为含有相同的DMSO浓度的测量缓冲液作为试验化合物稀释液。用来自同一供应商的Origin7量热仪软件进行ITC数据分析。对于大多数测量，假定一个结合位点的结合模型。根据所应用的数学模型，可能计算结合常数（KA）、所观察到的结合焓（△Hobs）以及所形成的复合物的化学计量（N）。在分析之前由于稀释液的加热，原始数据通过从滴定结束由饱和度值推算而进行校正。为了允许在各自的实验系列与蛋白质制剂之间的直接比较，蛋白质浓度通过参考对表现良好的标准抑制剂的滴定来进行校正。表观化学计量值定义有结合能力的蛋白质的部分，抵消在蛋白质浓度测量中的相对误差。该校正蛋白质浓度用于建立具有试验化合物的ITC实验系列。这里观测到的偏离理想的1:1 化学计量的任何偏差被归因于化合物浓度的误差。该标称化合物浓度也得到校正，以契合地实现1:1化学计量。
用于确定化合物活性的细胞测定
在细胞免疫荧光测定中确定化合物活性。人类HEK293T细胞被接种到具有透明底部的黑色384孔板中并生长一夜。
第二天，将试验化合物加入到孔中并将板孵育5小时。在此之后，将细胞用甲醛固定，透性化并被限制（blocked）。加入初级抗体、抗-PDH- E1alpha (pSer300), AP1064(Merck Millipore)，并在板孔中孵育一夜。接着，洗涤细胞并与Hoechst 33258 (H3569,Invitrogen)一起加入二级抗体、Alexa Fluor 488, 山羊抗兔 ab ( A-11008,Invitrogen)，并在板孔中孵育1小时。最后，洗涤细胞并在激光扫描血细胞计数器acumenhci （TTpLabtech）上测量所述板。
将原始数据相对于药理学的抑制剂对照进行标准化，通过使用软件包Genedatascreener (Genedata)绘制百分比效果值生成剂量响应曲线。
在上下文中，所有的温度以℃表示。在以下实施例中，"常规后处理(work-up)"意指：必要时加入水，必要时调节pH值至2-10，这取决于终产物的组成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残留物经硅胶色谱和/或结晶纯化。
LC/MS:
HPLC-方法 P:
梯度: 3.3分钟；流速: 2.4 ml/分钟 从0分钟 4 % B, 2.8分钟 100 % B, 3.3分钟100% B
A: 水 + HCOOH (0.05%Vol.)；B: 乙腈+ HCOOH (0.04 %Vol.)
柱子：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波长：220 nm
Agilent装置
LC/MS:
HPLC-方法 S:
梯度: 流速: 2 ml/分钟 从0分钟 5 % B, 8.1分钟 100 % B, 8.5分钟 5% B, 10分钟 5% B
A: 水 + TFA (0.1%Vol.)；B: 乙腈+ TFA (0.1 %Vol.)
柱子：XBridge C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm
波长： 220 nm
1H NMR在Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400或BRUKER 500 MHz 分光计上记录，使用氘代溶剂的残留信号作为内标。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm报告(对于在DMSO-d6中的1H NMR，δ = 2.49 ppm)。1H NMR数据报告如下：化学位移(多重性，偶合常数和氢数)。多重性缩写如下：s (单峰)，d (双峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，m (多重峰)，br(宽峰)。
实施例
吡唑基-哌啶衍生物:
实施例1
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A1”)的合成
1.1 4-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-乙酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (4.0 g, 17.6 mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(50 mL)中并加热至回流(170℃ 浴温)。将该混合物在回流下搅拌64 h。将该混合物冷却至环境温度并在减压下蒸发。将该产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤；产量：4.7 g (84%)黄色晶体；Rt: 1.85分钟；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.64 – 7.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.10 –5.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.21 – 4.02 (s, 2H), 3.12 – 2.69 (m, 8H), 2.43 –2.34 (m, 1H), 1.87 – 1.71 (m, 2H), 1.67 – 1.47 (m, 2H), 1.46 – 1.45 (s, 9H)。
1.2 4-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.5 g；1.77 mmol)和对甲苯肼盐酸盐 (280.9 mg；1.77 mmol)溶解在无水乙醇 (40 mL)中，并加热至回流。将该混合物在回流下搅拌 3小时并在减压下蒸发。将该残留物进行使用了石油醚/乙酸乙酯的快速色谱(Isco CombiFlash® Rf, 柱子：Interchim PuriFlash® PF-50SIHP-JP/55G)，产量：352 mg (46%), 褐色胶；Rt: 2.53分钟。
1.3 4-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐
将4-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(352.0 mg；0.814 mmol)溶解在无水乙醇 (4 mL)中，并加入盐酸 (25%；2 mL)。将该混合物在25℃搅拌3小时，在50℃搅拌3小时并在减压下蒸发。将该混合物进行反相快速色谱(Isco Companion®, 柱子：Interchim puriFlash® IR-50C18/55G)。将盐酸 (25%)(2 mL)加入到纯的级分中并冻干；产量：127 mg (56%), 灰白色固体；Rt: 1.11分钟；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]8.34 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 3H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz,1H), 3.08 (dt, J = 12.5, 3.1 Hz, 2H), 2.88 (tt, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.64(dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80 – 1.72 (m, 2H), 1.67 – 1.52(m, 2H)。
1.4 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A1”)
将4-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐 (122.0 mg；0.439 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (76.4 mg；0.483 mmol)溶解在DMF (1.0 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加[二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐 [HATU；偶联剂] (200.4 mg；0.527 mmol)并随后添加N-乙基二异丙基胺 (0.187 mL；1.1 mmol)，除去冷却并将该混合物在25℃搅拌20 h。该混合物使用制备HPLC (Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：81 mg (48%), 白色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 2.11分钟, [M+H]+ 382)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H),7.05 (s, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 4.99 - 4.15 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H),2.64 - 2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 5H)。
如实施例1 (“A1”)所述的那样制备以下的化合物：
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A2”)
将4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶 二盐酸盐 (243.0 mg；0.736 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (127.9 mg；0.809 mmol)溶解在DMF (2 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (335.7 mg；0.883 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0.5 mL；2.943 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌4 h。将该混合物进行反相快速色谱(Isco Companion®)；柱子：Interchim puriFlash® IR-50C18/205G)且将纯的级分冻干；产量：230 mg (79%), 浅黄色固体；(纯度：100%, Rt: 2.01分钟, [M+H]+ 398)；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 2H),7.16 – 6.91 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.84 (s, 3H),3.05 – 2.83 (m, 2H), 2.67 – 2.52 (m, 1H), 1.87 – 1.71 (m, 2H), 1.65 – 1.37(m, 5H)。
2-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苯甲腈 (“A3”)
将2-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苯甲腈盐酸盐 (102.2 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：7 mg(5%)，无定形无色固体；(纯度：100%, Rt: 2.03分钟, [M+H]+ 393)；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ [ppm] 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.87 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m,1H), 7.10 (s, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 2H), 5.12 - 4.49 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m,1H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 3.08 - 2.83 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.58 (s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A4”)
将4-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (99.7 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在 DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15 mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：10mg (7%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 1.99分钟, [M+H]+ 386)；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ [ppm] 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m,1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.89 - 4.21 (m, 2H),3.09 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 1H), 1.83 - 1.64(m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A5”)
将4-(2-邻甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐 (98.3 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基­胺 (0,15mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：18mg (13%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 2.07分钟, [M+H]+ 382)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 -7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H),4.79 - 4.24 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.40 (m, 2H), 1.92 (s, 3H),1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.36 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A6”)
将4-(2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐 (98.3 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15 mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC (Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：17 mg (13%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 2.12分钟, [M+H]+ 382)；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.84 - 4.28 (m,2H), 3.06 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m,2H), 1.68 - 1.39 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A7”)
将4-[2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (104.0 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺(0,15 mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：6 mg(4%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 1.96分钟, [M+H]+ 398)。
3-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苯甲腈 (“A8”)
将3-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苯甲腈盐酸盐 (102.2 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：9 mg(6%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 1.99分钟, [M+H]+ 393)。
4-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苯甲腈 (“A9”)
将4-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苯甲腈盐酸盐 (102.2 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：6 mg(4%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 2.01分钟, [M+H]+ 393)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A10”)
将4-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (99.7 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：14mg (10%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 2.08分钟, [M+H]+ 386)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.01 (s, 1H),6.35 (s, 1H), 4.86 - 4.28 (m, 2H), 3.16 - 2.37 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 2H),1.64 - 1.38 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A11”)
将4-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (105.6 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：48mg (34%)米黄色无定形固体；(纯度：100%, Rt: 2.06分钟, [M+H]+ 402-404)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.00 (s, 1H),6.36 - 6.29 (m, 1H), 4.78 - 4.26 (m, 2H), 3.02 - 2.76 (m, 1H), 2.62 - 2.39(m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A12”)
将4-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (105.6 mg；0.354 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (67.2 mg；0.425 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (201.9 mg；0,531 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15mL；0.885 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：32mg (22%)灰白色油；(纯度：100%, Rt: 2.18分钟, [M+H]+ 402-404)；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ [ppm] 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 6.89 (m,1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 4.83 - 4.28 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.73 -2.51 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A13”)
将4-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶 (92.0 mg；0.351 mmol)和1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环­丙烷甲酸乙基酯(66.7 mg；0.422mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (200.5 mg；0.527mmol)并接着添加N-乙基二异丙基胺 (0,15 mL；0.879 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。该混合物使用制备HPLC (Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：55 mg (39%)浅米黄色固体；(纯度：100%, Rt: 2.13分钟, [M+H]+ 402-404)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m,2H), 7.01 (s, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 4.84 - 4.23 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m,2H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A14”)
将4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶 (94.0 mg；0,383 mmol)和1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷甲酸乙酯(72.7 mg；0.460 mmol)溶解在DMF (1 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (218.6 mg；0.575 mmol)并接着添加N-乙基­二异丙基胺 (0.16 mL；0.958 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 小时。将该混合物使用制备HPLC (Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：74 mg (50%)；(纯度：100%, Rt: 2.03分钟, [M+H]+ 386)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48(m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 4.91 - 4.24(m, 2H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.64- 1.34 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A15”)
将4-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶 (85.0 mg；0,304 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (57.6 mg；0.365 mmol)溶解在DMF (2 mL)中并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (173.3 mg；0.456 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基­胺 (0.13mL；0.760 mmol)，除去冷却，将该混合物在25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：75mg (59%)灰白色固体；(纯度：100%, Rt: 2.07分钟, [M+H]+ 420-422)；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ [ppm] 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.8, 1H), 7.59 - 7.53 (m,1H), 7.42 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89 - 4.20(m, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 1H), 1.79- 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.40 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A16”)
将4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶 (80.0 mg；0.308 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (58.5 mg；0.370 mmol)溶解在DMF (2 mL)中并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (176 mg；0.463 mmol)并接着添加N-乙基二异丙基­胺 (0.13mL；0.771 mmol)，除去冷却，将该混合物在 25℃搅拌20 h。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：48mg (39%)灰白色固体；(纯度：100%, Rt: 2.09分钟, [M+H]+ 400)；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ [ppm] 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 -7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.91 - 4.19(m, 2H), 3.09 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 5H)。
(R)-1-[4-(2-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A17”)
将4-(2-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶二盐酸盐 (107.0 mg；0.359 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (115.7 mg；0.717 mmol)溶解在DMF (3 mL)中。在搅拌的同时用冰水浴将该黄色溶液冷却。添加N-乙基二异丙基胺 (0.90 mL；5.292 mmol)和HATU(299.9 mg；0.789 mmol)。移去冰浴并将该黄色溶液在室温下搅拌14 h。将该溶液用冰浴冷却。加入(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (57.8 mg；0.359 mmol)、N-乙基二异丙基胺 (0.06 ml；0.359 mmol)和HATU (204.5 mg；0.538 mmol)。15分钟后移去冰浴。将该溶液在室温下另外搅拌90分钟。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干。将残留物用制备HPLC(Agilent®, 柱子：SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µM；30 x 150 mm)纯化。纯的级分被冻干；产量：81 mg (65%), 无色固体；(纯度100%, Rt: 1.93分钟, [M+H]+ 348)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.86(m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.95 - 4.34 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.23 - 2.63(m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 14H)。
(R)-1-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A18”)
将4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶 (110.0 mg；0.334 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (63.3 mg；0.400 mmol)溶解在DMF (2 mL)中并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (190.3 mg；0.500 mmol)和N-乙基二异丙基­胺 (0.14mL；0.834 mmol)，除去冷却，并将该混合物在25℃搅拌20 小时。将该混合物使用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® prep 100-25)直接进行纯化。纯的级分被冻干；产量：34mg (22%)灰白色固体；(纯度100%, Rt: 2.29分钟, [M+H]+ 470-472)；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ [ppm] 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H),7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 4.80 - 4.25 (m, 2H), 3.05 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 1.81 -1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A19”)
19.1 4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (102.0 mg；0.361 mmol)和5-溴-2-肼基嘧啶 (136.6 mg；0.722 mmol)悬浮于二甘醇二甲醚(4.0 mL)中。将该黄色悬浮液在微波炉中、在200℃加热65分钟。将该悬浮液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干。将残留物用反相色谱纯化；产量：62 mg (42%)黄色油。
19.2 5-溴-2-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-嘧啶二盐酸盐
如“A32”(步骤32.3)所述的那样制备。
19.3 (R)-1-{4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
将5-溴-2-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-嘧啶二盐酸盐 (57.3 mg；0.150 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (47.4 mg；0.300 mmol)溶解在DMF (3 mL)中。在搅拌的同时添加N-乙基二异丙基胺 (0.90 mL；5.292 mmol)并接着添加HATU (125.3 mg；0.330mmol)。将该悬浮液在室温下搅拌一夜。将该溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干。将油状残留物利用制备HPLC (Agilent®, 柱子：SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µM；30 x 150 mm)纯化。纯的级分被冻干；产量：24 mg (36%)无色固体；(纯度100%, Rt: 1.91分钟, [M+H]+ 448-451)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9.09 (s, 2H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.07 (s, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 4.96 - 4.32 (m, 2H), 3.67 (tt, J = 11.7,3.5 Hz, 1H), 3.18 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.35 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 (“A20”)
将2-[4-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苯基]-丙-2-醇盐酸盐 (92.7 mg；0.288 mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (92.9 mg；0.576 mmol)溶解在DMF (5 mL)中，并将该混合物在冰浴中冷却。添加N-乙基二异丙基胺 (0.35 mL；2.016 mmol)并接着添加HATU(245.8 mg；0.633 mmol)，除去冷却，并将该混合物在室温下搅拌14 h。将该溶液用水稀释，通过添加饱和碳酸钠溶液调至碱性，并用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干。将残留物用色谱法纯化；产量： 28.5 mg(23%), 无色固体；(纯度100%, Rt: 1.86分钟, [M+H]+ 426)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H),7.02 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.85 - 4.29 (m, 2H), 3.06 - 2.88(m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 11H)。
(R)-1-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A21”)
将(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (58.4 mg；0.351 mmol)和HATU (147.6 mg；0.380 mmol)溶解在DMF (1 mL)中并在室温下搅拌1 h。将该溶液加入到溶解在 DMF (1mL)中的4-[2-(4-叔丁基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (93.7 mg；0.293 mmol)和N-乙基二异丙基胺 (0.13 ml；0.732 mmol)中。将该混合物在室温下搅拌14 h。将(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (58.4 mg；0.351 mmol), HATU (147.6 mg；0.380 mmol)和N-乙基二异丙基胺 (0.13 mL；0.732 mmol)溶解在DMF (1 mL)中, 搅拌1 h并添加到反应混合物中。在将该反应混合物在室温下搅拌2 h后，另外加入(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (58.4 mg；0.351 mmol)、HATU (147.6 mg；0.380 mmol)和 N-乙基二异丙基胺(0.13 mL；0.732 mmol)的DMF (1 mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2 h, 用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：82 mg (64%)无色固体；(纯度97%, Rt: 2.34分钟, [M+H]+ 424)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.59 - 7.51(m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.84 - 4.27 (m,2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.63 -1.41 (m, 5H), 1.34 (s, 9H)。
如实施例“A21”所述的那样制备以下的化合物。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A22”)
产量：87 mg (45%)无色固体；(纯度96%, Rt: 2.36分钟, [M+H]+ 410)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.03 (s,1H), 6.32 (s, 1H), 4.81 - 4.31 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 3H), 2.69 - 2.48 (m,1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 5H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A23”)
产量：45 mg (15%)无色固体；(纯度94%, Rt: 2.20分钟, [M+H]+ 420-422)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.76 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.36 (s,1H), 4.79 - 4.31 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.62 -2.49 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A24”)
产量：56.5 mg (32%)无色固体；(纯度97%, Rt: 2.26分钟, [M+H]+ 396)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.02(s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 - 4.32 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.70 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 5H),1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A25”)
产量：67 mg (27%)无色固体；(纯度97%, Rt: 2.00分钟, [M+H]+ 368)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.04 (s, 1H),6.33 (s, 1H), 4.83 - 4.26 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H),1.79 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A26”)
产量：60 mg (35%)无色固体；(纯度97%, Rt: 2.06分钟, [M+H]+ 404)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (s, 1H),6.35 (s, 1H), 4.81 - 4.27 (m, 2H), 3.07 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H),2.62 - 2.49 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A27”)
向(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸 (90.3 mg；0.571 mmol)的二氯甲烷 (0.5mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺 (76.3 mg；0.571 mmol)，将该溶液在室温下搅拌1.5 h。将该溶液缓慢加入到4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(129.8 mg；0.439 mmol)和三乙胺 (44.5 mg；0.439 mmol)的二氯甲烷 (0.5 ml)溶液中并将所得的混合物在室温下搅拌1.5 h。将该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：40 mg (21%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.29分钟, [M+H]+ 436)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.84 - 4.34 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m,2H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A28”)
如实施例“A27”所述的那样制备。
产量：70 mg (56%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.06分钟, [M+H]+ 416)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H),7.09 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.36 -6.24 (m, 1H), 4.88 - 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.12 - 2.77 (m, 1H), 2.71 -2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A29”)
29.1 4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (220.0 mg；0.779 mmol)溶解在乙醇(5.0 mL)中。添加水合肼 (42 µL；0.857 mmol)和三乙胺 (120 µL；0.857 mmol)并将该溶液在回流下搅拌 2小时。添加另一部分的水合肼 (42 µL；0.857 mmol)并将该黄色溶液回流1 h。将该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩；产量：164 mg (84%)米黄色油；(Rt: 1.91分钟, (M+H-叔丁基196.1)。
29.2 4-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (80.0 mg；0.318 mmol)的DMF (2.0 mL)溶液中加入碳酸钾 (263.9 mg；1.909 mmol)。用15分钟逐渐加入2,5-二氯-吡啶 (56.5 mg；0.382 mmol)并将该反应混合物在110℃搅拌一夜。将该反应混合物冷却至室温,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩；产量：30 mg(26%)米黄色固体。
29.3 4-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶二盐酸盐
如实施例“A32”(步骤32.3)所述的那样制备。
29.4 (R)-1-{4-[2-(5-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
步骤29.4如实施例“A1”所述的那样制备。
通过制备HPLC纯化 (Agilent®, 柱子：SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µM；30 x150 mm)。纯的级分被冻干；产量：13 mg (41%), 无色固体；(纯度100%, Rt: 1.93分钟, [M+H]+ 403-405)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.53 - 8.45 (m, 2H), 8.06 (dd,J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz,1H), 4.86 - 4.32 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.91 -2.73 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H)。
rac-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A30”)
如实施例“A1”所述的那样制备“A30”。
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：89 mg (27%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.05分钟, [M+H]+ 416)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz,1H), 7.09 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.36- 6.24 (m, 1H), 4.88 - 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.12 - 2.77 (m, 1H), 2.71- 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m,5H)。
实施例31
(R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A31”)的合成，非对映体混合物
31.1 1-(3-甲基-吡啶-4-基)-乙酮
在N2 氛围下，在0℃将甲基氯化镁的溶液 (在THF中为3.0 M，18.4 mL；55.058 mmol)缓慢加入到 N-甲氧基-3,N-二甲基-异烟酰胺 (7,63 g；42.352 mmol)在THF (200 mL)中的搅拌过的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1.5 h。将该反应在冰冷却下用40 mL 的NH4Cl饱和水溶液淬灭。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将油状残留物利用快速色谱纯化(CombiFlashRF 200. 产量：5.29 g (92%)无色固体；(纯度100 %, Rt: 0.92分钟)。
31.2 (E)-3-二甲基氨基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮
在微波容器中，将1-(3-甲基-吡啶-4-基)-乙酮 (1.10 g；8.138 mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.0 mL)中，并在80℃ 搅拌14 h。将该反应混合物蒸发至干燥，并在没有进一步纯化的情况下将残留物 (1.64 g)用于下一步骤。
31.3 4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-吡啶
将(E)-3-二甲基氨基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮(244.8 mg；1.287 mmol)和2,4-二氟苯肼盐酸盐 (232,4 mg；1.287 mmol)溶解在乙醇(5.0 mL)中并回流2 h。将该混合物蒸发至干并将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：130 mg (37%)橙色油；(纯度100%, Rt: 1.55分钟, (M+H)272.1)。
31.4 4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐
将4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-吡啶 (130.0 mg；0.479 mmol)溶解在乙醇(2 mL)中。添加盐酸溶液 (1 M, 0.96 mL；0.958 mmol)并将该混合物在5 bar和50℃用氧化铂水合物氢化14 h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩；产量：138 mg (92%)米黄色固体；
31.5 (R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
如“A27”所述的那样制备；产量：82 mg (44%)无色固体；非对映体的混合物；(纯度98%,Rt: 2.13分钟, (M+H)418.2)。
(R)-1-{(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A32”)
和(R)-1-{(3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A33”)的合成
32/33.1 4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐 (357,00 mg；1.138mmol)和NaHCO3 (286.7 mg；3.413 mmol)的水 (4.0 mL)溶液中添加溶解在二噁烷 (8.0mL)中的二碳酸二叔丁酯 (248.3 mg；1.138 mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌18 h。将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化 ；产量：305 mg (71%)无色油；非对映体的混合物；(纯度100%, Rt: 2.51分钟, (M+H)378.2)。
32/33.2 (3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将该非对映体用手性色谱 (柱子：Chiralpak AD-H, 溶剂：CO2 + 5% MeOH)分离。
产量 (32.2): 79.8 mg (26%)无色油；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5): Rt 2.08分钟；
产量 (33.2): 75 mg (25%)无色油；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5): Rt2.37分钟.
32.3 (3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐
将氯化氢溶液 (在二噁烷中为4.0 M；3.0 mL)添加到溶解在二噁烷 (3.0 mL)中的(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (79.0 mg；0.209 mmol)中，并在环境温度下搅拌一夜。将该反应在真空中浓缩。在没有进一步纯化的情况下将残留物用于下一步骤。
32.4 (R)-1-{(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
将(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐 (65,6 mg；0.209 mmol), (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (42,9 mg；0.272 mmol)和HATU(119.2 mg；0.314 mmol)溶解在DMF (8.0 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺 (243.1 mg；1.881 mmol)并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物蒸发至干并将残留物用反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量： 86 mg (99%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.1分钟, (M+H)418.2)；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5): Rt 3.84分钟；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.41(m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 4.67- 4.33 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m,2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 3H), 0.66 -0.59 (m, 3H)。
33.3 (3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐
如实施例“A32”(步骤32.3)所述的那样制备。
33.4 (R)-1-{(3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：73 mg (88%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.1分钟, (M+H)418.2)；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5): Rt4.65分钟；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m,1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 - 6.26 (m,1H), 4.60 - 4.32 (m, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.01 -2.85 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 3H),0.67 - 0.56 (m, 3H)。
实施例34
(R)-1-{4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A34”)
34.1 4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶
将1-(4-吡啶基)-1,3-丁二酮 (815.0 mg；4.995 mmol)悬浮于乙醇(6.0 mL)中，添加水合肼 (242.8 µl；4.995 mmol)并将该混合物在85℃搅拌48 h。将该反应混合物用NaHCO3-饱和溶液 (pH 7-8)稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩；产量：703 mg (88%)米黄色固体.
34.2 4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐
将4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐 (689.0 mg；4.328 mmol)溶解在乙醇(10mL)中。添加盐酸溶液(1 M, 8.7 mL；8.656 mmol)并将该混合物在大气压和室温下用氧化铂水合物 (80% Pt, 100.0 mg)氢化14 h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩；产量：873mg (100%)黄色固体。
34.3 4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐 (827.9 mg；4.105 mmol)溶解在水 (14.0mL)中。添加溶解在二噁烷 (26.0 mL)中的NaHCO3 (1.03 g；12.315 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (895.9 mg；4.105 mmol)并将该混合物在室温下搅拌14 h。将该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：1.013 g (93%)无色固体；Rt: 1.88分钟, (M+H-叔丁基)210.2)。
34.4 4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (247.6 mg；0.933 mmol)、4-氯苯基硼酸 (291.8 mg；1.866 mmol)、无水乙酸铜(254.2 mg；1.399 mmol)和少量的分子筛 4Å 悬浮于二氯甲烷 (8.0 mL)中。添加吡啶 (147.6 mg；1.866 mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌一夜。将该反应混合物蒸发至干燥并将残留物用反相色谱 (CombiFlashRF200)纯化；产量：318 mg (91%)黄色油；Rt: 2.79分钟, (M+H)376.2-378.2。
34.5 4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐
将氯化氢溶液 (在二噁烷中为4.0 M；4.0 mL)添加到4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (318.4 mg；0.847 mmol)/二噁烷 (4.0 m)中，并在环境温度下搅拌14 h。将该反应在真空中浓缩；产量：264 mg (100%)。
34.6 (R)-1-{4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A34”)
如实施例“A27”所述的那样实施酰化反应。
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。
产量：62 mg (46%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.38分钟, (M+H)416.1-418.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.23 (s, 1H),4.94 - 4.28 (m, 2H), 3.31 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.71 (m, 2H), 2.37 (s, 3H),2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.46 (m, 5H)。
实施例35
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A35”)
35.1 4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐
将4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶 (619.0 mg；2.904 mmol)溶解在乙醇(10 mL)中。添加盐酸溶液(1 M, 5.8 mL；5.808 mmol)并将该混合物在大气压和室温下用氧化铂水合物 (80% Pt, 100.0 mg)氢化一夜。将反应混合物过滤并在真空中浓缩；产量：817 mg(100%)浅黄色固体。
35.2 4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐 (752.0 mg；2.940 mmol)溶解在水(14.0 mL)中。将NaHCO3 (741.0 mg；8.820 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (641.6 mg；2.940mmol)溶解在二噁烷 (26.0 mL)中并添加，将该混合物在室温下搅拌14 h。将该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：806 mg (86%)无色固体；(纯度100 %, Rt:2.33分钟, (M+H-叔丁基)264.1)。
35.3 4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (260.0 mg；0.814 mmol)、4-氯苯基硼酸 (254.6 mg；1.628 mmol)、无水乙酸铜(221.8 mg；1.221 mmol)和少量的分子筛 4 Å 悬浮于二氯甲烷 (8.0 mL)中。添加吡啶 (128.8 mg；1.628 mmol)并将该反应在环境温度下搅拌48 h。将该反应混合物蒸发至干燥并将残留物用反相色谱 (CombiFlashRF200)纯化；产量：333 mg (95%)无色油；Rt: 2.90分钟, (M+H)430.2-432.1。
35.4 4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶盐酸盐
如实施例“A34”(步骤34.5)所述的那样制备。
35.5 (R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A35”)
如实施例27所述的那样实施酰化反应；
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：56 mg (37%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.54分钟, (M+H)470.1-472.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m,2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 4.89 - 4.25 (m, 2H), 3.03 -2.89 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.41 (m, 5H)。
(R)-1-[4-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A36”)
如实施例“A17”所述的那样制备和纯化；产量：186 mg (9%), 褐色固体；(纯度96%,Rt: 2.99分钟)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.47-4.40 (m,1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 1.87-1.85(m,2H), 1.55-1.45 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.48 Hz, 6H)。
(R)-1-[4-(2-环己基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A37”)
如实施例“A17”所述的那样制备和纯化；产量：142 mg (9%), 灰白色固体；(纯度99%,Rt: 3.92分钟)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H),5.98 (s, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 10H), 1.52(s, 3H), 1.48-1.39 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 1H)。
(R)-1-[4-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A38”)
如实施例“A17”所述的那样制备和纯化；产量：7 mg (1%), (纯度95.7%, Rt: 5.36分钟)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m,3H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H),2.89-2.78 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H)。
(R)-1-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A39”)
如实施例1所述的那样制备；产量：187 mg (29%), (纯度99.1%, Rt: 4.18分钟)；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.76-7.73 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H),4.35-4.33 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H),1.49-1.35 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A40”)
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A41”)
如实施例“A34”所述的那样制备实施例“A40”和“A41”。
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。获得的位置异构体利用制备HPLC(Agilent®, 柱子：Chromolith® SpeedROD RP18e 50-4.6)分离；实施例“A40”, 产量：33mg (19%)无色固体；(纯度100 %, Rt: 2.23分钟, (M+H)400.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m,2H), 7.01 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.81 - 4.28 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 1H),2.93 - 2.70 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 5H)；
实施例“A41”, 产量：12 mg (7%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.09分钟, (M+H)400.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m,2H), 7.03 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 - 4.23 (m, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 2H),2.65 - 2.46 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.32 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A42”)
实施例“A42”如实施例“A35”所述的那样制备。
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：71 mg (50%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.43分钟, (M+H)454.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.66 - 7.58(m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 2.70- 2.52 (m, 1H), 4.88 - 4.25 (m, 2H), 3.07 - 2.84 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m,2H), 1.69 - 1.40 (m, 5H)。
(R)-1-[4-(2-苯基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A43”)
实施例“A43”如实施例“A35”所述的那样制备。
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：104 mg (55%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.39分钟, (M+H)436.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.66 - 7.50(m, 5H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 4.87 - 4.24 (m, 2H), 3.06- 2.52 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A44”)
44.1 3-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-吡啶
将(E)-3-二甲基氨基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮(制备参见实施例31.2；1.46 g；7.634 mmol)溶解在乙醇(12.0 mL)中。添加水合肼 (371 µl；7.634 mmol)并将该混合物在85℃搅拌48 h。将该反应混合物用水和NaHCO3饱和溶液 (pH 7-8)稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱(CombiFlashRF200)纯化；产量：804 mg (66%)黄色油。
44.2 3-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶盐酸盐
如实施例34.2 (5 bar，室温，4 h)所述的那样进行氢化反应；产量：876 mg (100%)无色油。
44.3 3-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例34.3所述进行BOC-保护；产量：750 mg (66%)无色油；Rt: 1.98分钟, (M+H-叔丁基)210.1)。
44.4 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例34.4所述的那样进行酰化反应和纯化；产量：376 mg (79%)浅黄色油；Rt:2.79分钟, (M+H-叔丁基)304.2。
44.5 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐
如实施例34.5所述的那样实施脱保护；产量：309 mg (100%)。
44.6 (R)-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A44”)
如实施例27所述的那样实施酰化反应；产量：409 mg (89%)无色固体；非对映异构体的混合物；(纯度98.5%, Rt: 2.36分钟, (M+H)400.2)。
类似地制备了以下的化合物:
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3R,4R)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A45”)
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A46”)
利用手性色谱 (柱子：Chiralpak AD-H, 溶剂：CO2 + 10% MeOH + 0.5% 二乙胺)将“A44”分离为单一的非对映体。
产量(“A45”): 100 mg (25%)无色油；(纯度100%, Rt: 2.36分钟, (M+H)400.2)；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH/二乙胺- 95/5/0.5): Rt 3.83分钟；1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ [ppm] 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.44 - 7.34(m, 2H), 7.25 - 6.95 (m, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.87 - 3.77 (m, 2H),3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.04 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.94(m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.88 - 0.63 (m, 3H)。
产量 (“A46”): 122 mg (30%)无色油；(纯度98.5%, Rt: 2.35分钟, (M+H)400.2)；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5): Rt 5.61分钟；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.78(m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (s, 1H),6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.81 -3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 1H),2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.84 - 0.56 (m, 3H)。
(R)-1-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A47”)
如实施例“A34”所述的那样制备“A47”。
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：8 mg (12%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.20分钟, (M+H)382.2)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m,2H), 7.03 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.81 - 4.29 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H),2.95 - 2.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A48”)
根据如实施例“A1”所述的步骤制备；产量：188 mg (62%), 无色固体；(纯度：99%, Rt:2.14分钟, (M+H)432.1-434.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J =8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m,1H), 4.83 - 4.28 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m,1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(4-{2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮 (“A49”)
根据如实施例“A1”所述的步骤制备；产量：251 mg (64%), 无色固体；(纯度：99%, Rt:2.24分钟, (M+H)466.2)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.40(m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.85 (q, J =8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.27 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 1H),1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A50”)
50.1 4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶
将4-(3-氧代-丁酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (192.0 mg；0.713 mmol)和4-氯苯基肼盐酸盐 (140.4 mg；0.784 mmol)溶解在乙醇(5.0 mL)中，并将该溶液加热回流3小时。将该混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将该粗产物利用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。
产量：38 mg (14%)黄色油，4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
产量：24 mg (12%)黄色油 (12%), 4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶；
产量： 140 mg (69%)黄色油/固体(放置时结晶)
50.2 (R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A50”)
如实施例“A1”所述的那样实施酰化反应。
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。
产量：136 mg (67%)无色固体；(纯度99.5%, Rt: 2.22分钟, (M+H)416.2-418.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m,2H), 7.01 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.85 - 4.29 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H),2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.36 (m, 5H)。
(R)-1-[4-(2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A51”)
如实施例“A17”所述的那样制备和纯化。
产量：55 mg (11%), 无色固体；(纯度99.1%, Rt: 3.73分钟)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H),5.99 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 7H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.52 -1.35 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A52”)
如实施例“A17”所述的那样制备和纯化。
产量：98 mg (11%), 褐色固体；(纯度99.5%, Rt: 2.45分钟)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H),6.03 (s, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.24-3.18(m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.63-1.30(m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A53”)
如实施例“A17”所述的那样制备和纯化。
产量：15 mg (8%), 无色固体；(纯度98%, Rt: 3.54分钟)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m,2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.49-4.47 (m,2H), 4.03 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 5H)。
5-(2-氟-苯基)-4-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮 (“A54”)
54.1 N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氟-苯甲酰胺
将4-氨基-N-苄基哌啶 (0.87 mL；4.613 mmol)和N-乙基二异丙基­胺 (1.43 mL；8.388 mmol)溶解在二氯甲烷 (2 mL)中。将该溶液滴加到2-氟苯甲酰氯 (0.50 mL；4.194mmol)溶解在二氯甲烷 (2 mL)中的溶液中，并将该混合物在25℃ 搅拌1 h。将该混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl萃取，用2N NaOH和水洗涤。将有机相用MgSO4 干燥并在减压下浓缩。将产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤；产量：1.04 g (79%)。
54.2 N'-[1-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1-(2-氟-苯基)-甲-(E)-叉基]-肼­甲酸叔丁酯
将N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氟-苯甲酰胺 (1.040 g；3.329 mmol)溶解在甲苯 (20.0mL)中并在氮气下添加五氯化磷 (832.0 mg；3.995 mmol)。将该混合物在130℃ 回流4 h。除去溶剂并将残留物溶解在干燥THF (40.0 mL)中。在0℃将该溶液滴加到肼甲酸叔丁酯(792.0 mg；5.993 mmol)的干燥THF (40.0 mL)溶液中。完全加入后将该混合物在25℃搅拌14 h。将该反应混合物蒸发至干燥并将残留物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤；产量：808 mg (57%)。
54.3 N'-氨基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲脒
将N'-[1-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1-(2-氟-苯基)-甲-(E)-叉基]-肼甲酸叔丁酯(808.0 mg；1.894 mmol)溶解在HCl溶液 (在二噁烷中为4.0 M；20.0 mL)中并在25℃搅拌20 h。将该混合物在减压下浓缩并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用2 N 氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤；产量：600 mg (97%)。
54.4 4-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(2-氟-苯基)-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮
将1,1'-羰基二咪唑 (124.9 mg；0,770 mmol)溶解在THF (80 mL)中并加热至50℃。将N'-氨基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲脒(200.0 mg；0,613 mmol)溶解在THF (50 mL)中并用2 h滴加。之后在没有加热的情况下将该反应混合物搅拌1 h。将该混合物用二氯甲烷稀释并用1N NaOH 和水萃取，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩；产量：30 mg (14%)。
54.5 5-(2-氟-苯基)-4-哌啶-4-基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮
将4-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(2-氟-苯基)-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮 (50.0 mg；0.142 mmol)溶解在THF (10 mL)中，并在常压和室温下用Pd/C氢化14 h。将反应混合物在减压下蒸发并将残留物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤；产量：35 mg (94%)。
54.6 5-(2-氟-苯基)-4-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮 (“A54”)
将5-(2-氟-苯基)-4-哌啶-4-基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮 (35.0 mg；0.133mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (25.3 mg；0.160 mmol)溶解在DMF (1.0mL)中并将该混合物在冰浴中冷却。添加HATU (76.1 mg；0.200 mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.06 ml；0.334 mmol)，除去冷却并将该混合物在25℃搅拌20 h。将该反应蒸发并将残留物用反相快速色谱纯化；产量：10 mg (18%)灰白色固体；(纯度：100%, Rt: 1.73分钟, (M+H)403.1)；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.57(td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.1 Hz,1H), 7.08 (s, 1H), 4.89 - 4.35 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m,1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 1H), 1.77 -1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A55”)
55.1 1-苄基-4-[3-(2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-哌啶
将甲苯-4-磺酸一水合物 (61.1 mg；0.355 mmol)和二甲氧基­甲基-二甲基-胺 (0.54mL；4.068 mmol)添加到N'-氨基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲脒(1.0 g；3.064 mmol)的干燥甲苯 (0.35 mL)溶液中。将该反应混合物使用Dean-Stark装置回流14 h 并蒸发至干。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将油状残留物利用反相色谱纯化；产量：250 mg (24%)。
55.2 4-[3-(2-氟-苯基)-1,2,4-三唑-4-基]-哌啶
如实施例54 (步骤54.5)所述的那样氢化。将产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤；产量：150 mg (82%)。
55.3 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A55”)
如实施例54 (步骤54.6)所述的那样实施酰化反应；反相快速色谱纯化；产量： 23 mg(10%)无色固体；(纯度：100%, Rt: 1.68分钟, (M+H)387.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.91 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.59(td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.89 - 4.36 (m,2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.13 - 2.57 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 4H), 1.54 (s,3H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A56”)
56.1 4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
将4-氨基-哌啶-1-甲酸乙酯(738.0 mg；4.285 mmol)溶解在干燥二氯甲烷 (7.5 mL)中，并用5分钟滴加4-氯苯甲酰氯 (0.551 mL；4.285 mmol)。在添加期间将温度从室温增加至35℃并形成淡褐色沉淀。将该反应混合物在环境温度下搅拌1.5 h。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤, 用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将该固体残留物用乙醚研碎，通过抽吸进行过滤，用乙醚洗涤并干燥；产量：929 mg(70%)；(纯度：98.2%, Rt: 2.02分钟, (M+H)311.1)。
如实施例“A54”(步骤54.2 - 54.3)和实施例“A55”(步骤55.1)所述的那样实施以下步骤(56.2 - 56.4)。
56.5 4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-哌啶
将4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-哌啶-1-甲酸乙基酯(305.0 mg；0.911mmol)溶解在氯仿(7.5 mL)中并在氩气下加入碘代三甲基硅烷(0.248 ml；1.822 mmol)。将该反应混合物在55℃ 搅拌14 h。将该反应混合物用二氯甲烷稀释, 用2N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干；产量：163 mg (68%)。
56.6 (R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
如实施例“A54”(步骤54.6)所述的那样实施酰化反应。通过快速色谱(Companion RF,12 g Si50 硅胶柱DCM/MeOH (5%))纯化；产量：107 mg (43%)；(纯度：100%, Rt: 1.84分钟, (M+H)403.1-405.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.66 (s, 1H), 7.71 -7.49 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 2.89 -2.63 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A57”)
57.1 4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-乙炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (300.0 mg；1.167 mmol)和4-叠氮苯甲醚(191.4mg；1.284 mmol)溶解在二噁烷 (4.0 mL)中。将L-抗坏血酸钠盐 (34.7 mg；0.175 mmol)溶解在水 (0.2 mL)中并在搅拌的同时加入到该黄色溶液中。将该反应溶液用氩气清洗，并一次性加入硫酸铜五水合物 (6.2 mg；0.023 mmol)。将该悬浮液用氩气清洗10分钟并在100℃搅拌7 h。过滤该悬浮液并将残留物用二噁烷洗涤。将滤液蒸发至干。将该油状残留物用乙醚研碎，滤去沉淀物并将滤液蒸发至干。在没有进一步纯化的情况下使用该残留物；产量：285 mg (64%)黄色油。
57.2 4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶盐酸盐
将4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (269.0 mg；0.750 mmol)溶解在HCl 溶液(在二噁烷中为4.0 M；4.0 mL)中并在室温下搅拌2.5 小时。将该反应混合物蒸发至干燥，并在没有进一步纯化的情况下使用该油状残留物；产量：214mg (97%)。
57.3 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A57”)
将4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶盐酸盐 (214.0 mg；0.726mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (229.5 mg；1.452 mmol)溶解在DMF (2.5mL)中。将该黄色溶液用冰水浴冷却。添加N-乙基二异丙基胺 (657 mg；5.082 mmol)并一次性添加HATU (607 mg；1.597 mmol)，除去冷却并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水和碳酸钠饱和溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将该油状残留物用反相色谱纯化；产量：95 mg (33%)无色固体；(纯度：100%, Rt: 2.01分钟, (M+H)399.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.51 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 5.05 - 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.00(m, 1H), 2.99 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.39 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A58”)
根据如实施例“A57”所述的步骤制备。通过制备HPLC纯化 (Agilent®, 柱子：SunFire™Prep C18 OBD™ 5 µM；30 x 150 mm)。纯的级分被冻干；产量：39 mg (29%)灰白色固体；(纯度：100%, Rt: 2.18分钟, (M+H)403.1-405.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.51 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.65- 7.57 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 2.10- 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(3-对甲苯基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A59”)
根据如实施例“A57”所述的步骤制备。通过制备HPLC纯化 (Agilent®, 柱子：SunFire™Prep C18 OBD™ 5 µM；30 x 150 mm)。纯的级分被冻干；产量：15 mg (22%)灰白色固体；(纯度：100%, Rt: 2.11分钟, (M+H)383.2)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.40 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.39- 7.31 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A60”)
60.1 1-叠氮基-2-氟-4-甲基-苯
在剧烈搅拌下、在0 -5℃ 向2-氟-4-甲基-苯基胺 (300.0 mg；2.397 mmol)在冰醋酸(2.1 mL)和浓H2SO4 (1 mL)中的混合物中滴加亚硝酸钠 (172 mg, 2.487 mmol)/水 (1.5mL)。10分钟后向反应混合物中添加尿素水溶液以除去过量的亚硝酸钠。然后在0-5℃用3小时向反应混合物中添加叠氮化钠 (171 mg, 2.637 mmol)/水 (1.5 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌14 h，倒入冰水中，将该所得的混合物用氢氧化钠调成碱性并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以产生相应的叠氮化物，其在没有纯化的情况下用于下一步骤；产量：150 mg (39%)褐色油；Rt: 2.50。
如实施例“A57”所述的那样进行以下的步骤(60.2 - 60.3)。
60.4 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A60”)
根据如实施例“A57”所述的步骤制备。通过制备HPLC纯化 (Agilent®, 柱子：SunFire™Prep C18 OBD™ 5 µM；30 x 150 mm)。纯的级分被冻干；产量：17 mg (26%)米黄色固体；(纯度：99%, Rt: 2.13分钟, (M+H)401.2)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.62 -4.49 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.76 -1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (m, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A61”)
61.1 4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-咪唑-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (100.0 mg；0.398 mmol)、碘代苯 (105.5 mg；0.517 mmol)、乙酸钯 (47% Pd；2.7 mg；0.012 mmol)和碘化铜 (159.1 mg；0.836 mmol)悬浮于DMF (2.0 mL)中。将小瓶用隔膜密封，使氩气通过该反应混合物进行鼓泡5分钟并在微波设备中将该混合物在140℃ 搅拌4 h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用氨水 (15%)洗涤，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残留物用快速色谱(CompanionRF；24 g Si50 硅胶柱；DCM/MeOH (2.5%))纯化；产量：153 mg (43%)；(Rt: 1.51分钟, (M+H)328.2)。
61.2 4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶 三三氟乙酸盐
将4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (143.0 mg；0.437 mmol)溶解在二氯甲烷 (1.0 mL)中。添加三氟乙酸(0.842 ml；10.935 mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。将该反应混合物蒸发至干燥并将残留物(249 mg)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
61.3 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A61”)
将4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶 三三氟乙酸盐 (249.0 mg；0.437 mmol), (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (138.2 mg；0.875 mmol)和HATU (332.6 mg；0.875 mmol)溶解在DMF (2.5 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺 (565.2 mg；4.373 mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1.5 h。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残留物用快速色谱(Companion RF, 24 g Si50 硅胶柱)纯化。将得到的产物悬浮于乙腈 (1.5 mL)中，通过抽吸进行过滤，用少许的乙腈和乙醚洗涤并在真空下、在50℃干燥2h。产量：92.5 mg (57%)无色固体；(纯度：100%；Rt: 1.30分钟, (M+H)368.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm]7.59 - 7.40 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.30 (m,3H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.73 (m, 4H), 1.54 (s,3H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A62”)
根据如实施例“A61”所述的步骤制备。
通过快速色谱(Companion RF, 24 g Si50 硅胶柱；DCM/MeOH (2.5%))纯化；产量：55 mg (68%)无色固体；(纯度：100%；Rt: 1.46分钟, (M+H)402.1-404.1)；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.33(m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.42 - 4.30(m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.59- 1.52 (m, 3H)。
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(5-苯基咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙-1-酮(“A63”)
63.1 N-[(E)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-乙烯基]-甲酰胺
在氩气下将叔丁醇钾 (948 mg；8.451 mmol)溶解在干燥THF (12.0 mL)中并冷却至-40℃。滴加 1-异氰基甲磺酰基-4-甲基-苯 (1.5 g；7.683 mmol)在干燥THF (6.0 mL)中的溶液。将该反应混合物在-40℃搅拌30分钟。滴加苯甲醛 (815 mg；7.683 mmol)的干燥THF(6.0 mL)溶液，将温度保持在-40℃。将该反应混合物在 -40℃ 搅拌20分钟。将该反应混合物倒入冰水中，用 1N HCl溶液 (pH=7)中和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将该固体残留物用甲基-叔丁基醚研碎，通过抽吸进行过滤并用少许的甲基-叔丁基醚和乙醚洗涤并干燥。产量：2.0 g (86%),浅褐色固体 (纯度：100%；Rt: 2.04分钟, (M+H)302.1)。
63.2 4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸乙基酯
将N-[(E)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-乙烯基]-甲酰胺(2.0 g；6.637 mmol)溶解在干燥THF (30.0 mL)中并冷却至-10℃。添加三乙胺 (9.2 ml；66.366 mmol)并将该溶液搅拌10分钟。用10分钟滴加磷酰氯 (1.83 mL；19.910 mmol)，将温度保持在 -10℃。将该反应混合物在 -10℃另外搅拌30分钟。将该反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将残留物溶解在干燥THF (25.0 mL)中并在室温下滴加到4-氨基-哌啶-1-甲酸乙酯(2.29 g；13.273 mmol)的甲醇(15.0 mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16 h。将该反应混合物蒸发至干燥。将该油状残留物溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将残留物用快速色谱(Companion RF；120 g Si50 硅胶柱)纯化；产量：387 mg(19%)褐色油 (纯度：98.3%；Rt: 1.37分钟, (M+H)300.2)。
63.3 4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶
将4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸乙基酯(387.0 mg；1.294 mmol)溶解在干燥THF (20.0 mL)中并冷却至0℃。用15分钟在氩气下滴加甲基锂 (5%的乙醚溶液)(2.03 mL；3.234 mmol)。将该反应混合物在0℃另外搅拌30分钟。将该反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将残留物在没有纯化的情况下进一步反应；产量：164 mg (56%)。
63.4 (2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(5-苯基咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A63”)
将4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶 (164.0 mg；0.721 mmol), (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (228.1 mg；1.443 mmol)和HATU (548.7 mg；1.443 mmol)溶解在DMF (2.5mL)中。添加N-乙基二异丙基­胺 (0.613 mL；3.607 mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残留物用快速色谱(Companion RF,40 g Si50 硅胶柱)纯化。将残留物在少许二氯甲烷中研碎，通过抽吸进行过滤，用乙醚洗涤并在真空下、在50℃干燥2 h；产量：60 mg (23%)无色固体；(纯度：100%；Rt: 1.40分钟,(M+H)368.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.45(m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.72 - 4.58(m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94- 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 3H)。
(2R)-1-[4-[5-(4-氯苯基)咪唑-1-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A64”)
根据如实施例“A63”所述的步骤制备。
通过快速色谱(Companion RF, 12 g Si50 硅胶柱)纯化；产量：104 mg (74%)无色固体；(纯度：100%；Rt: 1.56分钟；(M+H)402.1-404.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.94 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.49- 7.41 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.90 - 4.36 (m, 2H), 4.29 - 4.16(m, 1H), 3.15 - 2.89 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 4H), 1.54(s, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A65”)
65.1 1-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-乙基]-3,5,7-三氮杂-1-氮鎓-三环[3.3.1.13,7]癸烷溴化物
将4-(2-溴-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (500.0 mg；1.633 mmol)溶解在氯仿(3.0mL)中。添加六亚甲基四胺(0.172 ml；1.633 mmol)并将该溶液在50℃搅拌1 h。将该反应混合物冷却至0℃ 并将所得的沉淀物通过抽吸进行过滤并用少许二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干。将残留物悬浮于乙醚中，通过抽吸进行过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥；产量：725mg (99%)。
65.2 4-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯甲苯磺酸盐
将1-[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-氧代-乙基]-3,5,7-三氮杂-1-氮鎓-三环[3.3.1.13,7]­癸烷溴化物 (725.0 mg；1.625 mmol)溶解在乙醇(3.0 mL)中并添加甲苯-4-磺酸水合物 (340.0 mg；1,788 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌14 h。将该反应混合物通过抽吸进行过滤，用少许乙醇和乙醚洗涤并在真空下、在50℃干燥2 h；产量：260 mg(39%)。
65.3 4-[2-(3-苯基-硫脲基)-乙酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯甲苯磺酸盐 (121.0 mg；0,292 mmol)悬浮于干燥THF (5.0 mL)中并添加异硫氰酸苯酯 (78.3 mg；0.579 mmol)。添加三乙胺 (107.4mg；1.061 mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌1.5 h 并在55℃搅拌1 h。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将残留物利用快速色谱(Companion RF；24 g Si50 硅胶柱)纯化；产量：45 mg(41%)。
65.4 4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-哌啶 三三氟乙酸盐
将4-[2-(3-苯基-硫脲基)-乙酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (180.0 mg；0.477 mmol)溶解在冰醋酸(2.0 mL)中并回流2 h。将该反应混合物冷却至0-5℃，滴加过氧化氢(30%；0.488 ml；4.773 mmol)。移去冷却浴并将该反应混合物在5℃搅拌5分钟至室温。将该反应混合物用甲苯稀释并蒸发至干。将残留物溶解在二氯甲烷 (2.0 mL)中并添加三氟乙酸(0.368 mL；4.773 mmol)。将该溶液在室温下搅拌20分钟并蒸发至干。在没有进一步纯化的情况下将残留物用于下一步骤。
65.5 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A65”)
如实施例61 (步骤61.3)所述的那样实施酰化反应。通过快速色谱(Companion RF, 24g Si50 硅胶柱)纯化。将油状残留物用乙腈、利用研磨进行结晶。将该晶体通过抽吸进行过滤，用少许乙腈和乙醚洗涤并在真空下、在60℃干燥 2 h；产量：63 mg (26%)；(纯度：99.3%, Rt: 1.32分钟, (M+H)368.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.63 - 7.47(m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m,2H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A66”)
66.1 4-吡唑-1-基-吡啶盐酸盐
将4-氯吡啶鎓氯化物 (500.0 mg；3.333 mmol)和吡唑 (680.8 mg；9.999 mmol)溶解在乙腈 (5.0 mL)中并回流14 h。将该反应溶液冷却至环境温度，将形成的沉淀物通过抽吸进行过滤，用乙腈和乙醚洗涤并在真空下、在室温下干燥2 h；产量：564 mg (93%)。
66.2 4-吡唑-1-基-哌啶盐酸盐
将4-吡唑-1-基-吡啶盐酸盐 (564.0 mg；3.105 mmol)溶解在水 (5.0 mL)中并将该混合物用Rh-C (5%)在8.3 bar和65℃氢化14 h。将该反应溶液在丙酮/干冰浴中冷冻并冻干14 h；产量：528.5 mg (91%)。
66.3 4-吡唑-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-吡唑-1-基-哌啶盐酸盐 (528.5 mg；2.816 mmol)溶解在THF (10.0 mL)和水(5.0 mL)中。添加三乙胺 (0.976 ml；7.039 mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯 (0.663 ml；3.097 mmol)的THF (5.0 mL)溶液。添加4-(二甲基氨基)吡啶 (34.4 mg；0.282 mmol)并将该溶液在室温下搅拌1.5 h。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将残留物用反相色谱 (Companion RF；86 g C18硅胶柱)纯化。产量：292 mg (41%)；(纯度：100%, Rt: 2.01分钟, (M+H-叔丁基)196.1)。
66.4 4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-吡唑-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (292.0 mg；1.162 mmol)、碘代苯 (355.5 mg；1.743 mmol)、四丁基乙酸铵 (700.6 mg；2.324 mmol)和乙酸钯 (36.3 mg；0.162 mmol)溶解在DMA (5.0 mL)中。将小瓶用隔膜密封，使氩气通过该溶液鼓泡5分钟并将该溶液在70℃搅拌2天。加入乙酸钯 (36.3 mg；0.162 mmol)并将反应混合物在75℃搅拌66 h。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸钠干燥，通过抽吸进行过滤并蒸发至干燥。将残留物用快速色谱(Companion RF；SuperFlash SF25；55 g C18柱)纯化。
产量：107.5 mg (28%)；(纯度：98.4%, 2.52分钟, (M+H-叔丁基)272.2)。
66.5 4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶 二三氟乙酸盐
将4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (107.5 mg；0.328 mmol)溶解在二氯甲烷 (1.0 mL)中。加入三氟乙酸(0.631 ml；8.189 mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。将该反应混合物蒸发至干燥；产量：149 mg (100%)；(HPLC: 99.2%, Rt: 1.32分钟；(M+H)228.2)。
66.6 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A66”)
如实施例“A62”(步骤62.4)所述的那样实施酰化反应。通过制备HPLC纯化 (Agilent®,柱子：SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µM；30 x 150 mm)；产量：73 mg (61%)；(纯度：100%,Rt: 2.17分钟, (M+H)368.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.54 - 7.40 (m,6H), 6.84 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.35(m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.59- 1.51 (m, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A67”)
67.1 4-(1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (3.23 g；15.145 mmol)溶解在甲醇(6,74 ml；11,000äq.)中。添加氢氧化铵溶液 (32%；17.40 mL)并在5分钟后添加乙二醛(水中为30% ；2.57mL；15.902 mol)，将该溶液在室温下搅拌14 h。将该反应用盐水和水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。将油状残留物利用快速色谱(CombiFlashRF200)纯化；产量：1.73 g (45%)。
67.2 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (251.3 mg；1.000 mmol)、4-氟苯基硼酸(285.6 mg；2.000 mmol)、无水乙酸铜(286.8 mg；1.500 mmol)和少量的分子筛 4Å 悬浮在干燥二氯甲烷 (6.0 mL)中。添加干燥吡啶 (0.163 ml；2.000 mmol)并将该反应在环境温度下搅拌2天。将该反应混合物蒸发至干燥并将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：166 mg (43%)；Rt: 1.7分钟, (M+H)346.2。
67.3 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶
将氯化氢溶液 (在二噁烷中为4.0 M；3.0 mL)添加到溶解在二噁烷 (3.0 mL)中的4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (144.0 mg；0.417 mmol)中，并将该混合物在环境温度下搅拌14 h。将该反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液 (pH 8)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩；产量：62 mg (61%)。
67.4 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A67”)
将4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶 (62.0 mg；0.253 mmol), (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸 (40.0 mg；0.253 mmol)和HATU (105.7 mg；0.278 mmol)溶解在DMF (10.0 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺 (0.218 mL；1.264 mmol)并将该溶液在室温下搅拌14 h。将该混合物蒸发至干并将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：46mg (47%)；(纯度：100%), Rt: 1.41分钟, (M+H)386.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H),7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.20 (m, 2H), 3.14 - 2.80 (m,2H), 2.76 - 2.53 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(1-对甲苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A68”)
根据如实施例“A67”所述的步骤制备。
产量：128 mg (53%)；(纯度：100%, Rt: 1.47分钟, (M+H)382.2)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m,2H), 7.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.79 -4.18 (m, 2H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.84 -1.55 (m, 4H), 1.51 (s, 3H)。
(R)-1-{4-[1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A69”)
根据如实施例“A67”所述的步骤制备。
产量：23 mg (22%)；(纯度：100%, Rt: 1.52分钟, (M+H)402.1 - 404.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m,2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.77 -4.22 (m, 2H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.53 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 4H),1.51 (s, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A70”)
根据如实施例“A67”所述的步骤制备。
产量：90 mg (42%)；(纯度：100%, Rt: 1.44分钟, (M+H)398.3)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16- 7.06 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.81 - 4.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09 - 2.84(m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 1.85 - 1.56 (m, 4H), 1.51 (s, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A71”)
71.1 4-[1,3,4]噁二唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-肼基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.40 g；5.754 mmol)悬浮于原甲酸三甲酯(10.0mL)中，添加甲苯-4-磺酸一水合物 (109.5 mg；0.575 mmol)并将该混合物在130℃回流 4h。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。
产量：1.04 g (71%)；Rt: 1.78分钟, (M+H-叔丁基)198.1.
71.2 4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将 4-[1,3,4]噁二唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (188.0 mg；0.742 mmol)和三氟乙酸(0.058 mL；0.742 mmol)的混合物溶解在甲苯 (3.0 mL)中。添加4-氟苯胺 (165.0 mg；1.484 mmol)并将该混合物在110℃搅拌14小时。将该混合物在真空中浓缩并将残留物利用反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：151 mg (59%)无色油；(纯度98%, Rt: 2.03分钟, (M+H)347.2)。
71.3 4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-哌啶盐酸盐
如实施例“A32”(步骤32.3)所述的那样实施BOC-脱保护。将分离的产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
71.4 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A71”)
如实施例“A27”所述的那样实施酰化反应。
产量： 74 mg (42%)；(纯度：100%, Rt: 1.75分钟, (M+H)387.2)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.61 (s, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.49– 7.39 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.79 – 4.16 (m, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.84– 2.57 (m, 1H), 1.88 – 1.57 (m, 4H), 1.51 (s, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(4-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A72”)
根据如实施例“A71”所述的步骤制备。
产量：55 mg (50%)；(纯度：100%, Rt: 1.70分钟, (M+H)369.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.63 (s, 1H), 7.65 – 7.49 (m, 5H), 7.07(s, 1H), 4.82 - 4.16 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 2.82 - 2.56 (m, 1H), 1.89- 1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 3H)。
(R)-1-{4-[4-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A73”)
根据如实施例“A71”所述的步骤制备。
产量：165 mg (67%)；(纯度：100%, Rt: 1.89分钟, (M+H)403.1-405.1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9.19 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 4H), 7.47- 6.73 (m, 1H), 4.80 - 4.17 (m, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.59 (m,1H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.51 (s, 3H)。
类似地制备了以下的化合物：
(R)-1-[4-(2-环丙基-2H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A74”)
通过制备HPLC纯化；产量：65 mg (9%)灰白色固体；(纯度98.9 %, Rt: 2.87分钟, (M+H)332.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s,1H), 6.04 (s, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H),3.20 - 3.17 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m,5H), 1.22 - 1.03 (m, 2H), 0.99 - 0.95 (m, 2H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A75”)
通过制备HPLC纯化；产量：5 mg (1%)灰白色固体；(纯度97.7 %, Rt: 2.51分钟, (M+H)389.2)；1H (400 MHz, MeOH-d4)δ [ppm] 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J =1.9 Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 7H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[4-(2-异丁基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮 (“A76”)
76.1 (4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (2.00 g；7.02 mmol)和肼一水合物 (0.69 mL；14.04 mmol)在乙醇(20.00 mL)中的搅拌过的溶液在80℃加热3小时。将该反应混合物浓缩并将残留物用二氯甲烷 (50 mL)稀释，用水 (30 mL)洗涤。将该水层返回用二氯甲烷 (2 x 15 mL)萃取。将该合并的有机层用盐水 (10 mL)洗涤，用Na2SO4 干燥，在真空中浓缩以得到4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.60 g；6.22 mmol；89%)。将该粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
76.2 (4-(2-异丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯)/ 4-(1-异丁基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.0 g；3.887 mmol)在DMF (5.0 mL)中的搅拌过的溶液中添加碳酸钾 (1.7 g；11.662 mmol)。用15分钟逐渐加入1-溴-2-甲基-丙烷(1.08 g；7.775 mmol)并将该反应混合物在110℃ 搅拌14 h。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将该粗产物通过柱层析纯化。所得的产物(2,5 g；16%)是两种位置异构体的混合物，其在没有分离的情况下用于下一步骤。
76.3 4-(2-异丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶)/4-(1-异丁基-1H-吡唑-3-基)-哌啶
BOC-基团的裂开如前述那样进行，导致产生两个位置异构体的混合物粗品，其在没有分离的情况下用于下一步骤(300 mg；浅黄色油)。
76.4 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[4-(2-异丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
如上所述进行制备；将该粗产物利用制备HPLC纯化；产量：10 mg (4%)褐色胶)；(纯度95.8 %, Rt: 3.76分钟, (M+H)348.3)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.35-4.33 (m,1H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.68 Hz,6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A77”)
通过制备HPLC纯化；产量：40 mg (5%)无色固体；(纯度99.2 %, Rt: 3.65分钟, (M+H)374.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (s,1H), 6.20 (s, 1H), 5.11 (q, J = 9.04 Hz, 2H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.48-4.46(m, 1H), 3.10-3.08(m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.35(m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[4-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮 (“A78”)
通过制备HPLC纯化；产量：105 mg (15%)无色油；(纯度98.2 %, Rt: 2.84分钟, (M+H)350.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (s,1H), 6.03 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz,2H), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.71-2.69 (m,1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.52-1.30 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A79”)
通过制备HPLC纯化；产量：18 mg (36%)淡褐色固体；(纯度97.5 %, Rt: 2.51分钟, (M+H)383.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (s, 1H),4.71-4.69 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A80”)
通过柱层析纯化且最后用己烷研碎；产量：165 mg (47%)无色固体；(纯度97.2 %, Rt:4.24分钟, (M+H)437.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.97 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.06-7.05 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H),3.12-3.04 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 5H)。
5-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-吡啶-2-甲腈 (“A81”)
产量：13 mg (32%)灰白色固体；(纯度94.6 %, Rt: 3.58分钟, (M+H)394.0)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.96-8.94 (m, 1H), 8.25 (d, J = 1.1 Hz,2H), 7.74 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.48 (brs, 1H), 4.72-4.70 (m,1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.71-2.50 (m,1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 5H)。
(R)-1-[4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A82”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：66 mg (29%)无色固体；(纯度100%, Rt: 1.93分钟, (M+H)405.1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.56 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.39 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.88-4.26 (m, 2H), 3.07-2.82 (m, 2H), 2.68-2.41 (m, 1H),1.88-1.70 (m, 2H), 1.65-1.37 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A83”)
通过柱层析纯化且最后用己烷研碎 ；产量： 20 mg (6%)无色固体；(纯度99.6 %, Rt:3.92分钟, (M+H)383.0)；
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ [ppm] 8.37 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H),3.73-3.71 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A84”)
通过碱性氧化铝层析纯化；产量： 110 mg (68%)灰白色固体；(纯度99.1 %, Rt: 4.95分钟, (M+H)437.3)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.92 (s, 1H), 8.39-8.36 (m,1H), 8.07 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 1H), 3.91 (t, J = 11.20 Hz, 1H),3.32-3.31 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A85”)
通过柱层析纯化；产量： 285 mg (48%)灰白色固体；(纯度99.5 %, Rt: 4.18分钟, (M+H)372.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.08 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.90-1.70(m, 2H), 1.60-1.35 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A86”)
通过柱层析纯化；产量： 120 mg (31%)灰白色固体；(纯度98.3 %, Rt: 4.53分钟, (M+H)389.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.07(m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 3.88-3.82 (m,1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H),1.65-1.53 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[2-(1H-咪唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A87”)
(R)-3,3,3-三氟-1-[4-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A88”)
通过柱层析纯化；产量： 130 mg (25%)无色固体；(纯度97.2 %, Rt: 4.66分钟, (M+H)454.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81-7.76(m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H),2.98-2.96 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 2H),1.50-1.35 (m, 6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A89”)
通过柱层析纯化；产量： 400 mg (51%)褐色胶；(纯度98.5 %, Rt: 4.67分钟, (M+H)436.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.91-7.90 (m,2H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz,1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.39(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H),2.97-2.95 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A90”)
产量：77 mg (70%)淡黄色固体；(纯度97.5 %, Rt: 3.89分钟, (M+H)416.0)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.51 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H),7.19-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 4.69-4.67(m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.70-2.49 (m,1H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.49-1.30 (m, 5H)。
3-氟-4-[5-[1-[(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]-4-哌啶基]-2H-吡唑-1-基]苯甲腈 (“A91”)
通过柱层析纯化且最后用己烷研碎；
产量：30 mg (8%)灰白色固体；(纯度94.0 %, Rt: 3.96分钟, (M+H)411.0)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.21 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91(dd, J = 8.0, 1.20 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (brs, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H),2.97-2.95 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-[4-[2-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A92”)
通过制备HPLC纯化；产量： 45 mg (16%)灰白色固体；(纯度94.8 %, Rt: 3.67分钟,(M+H)444.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.31 (s, 1H),4.72-4.70 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H),1.75-1.73 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 12H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A93”)
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[4-[2-(4-羟基环己基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮 (“A94”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：35 mg (73%)无色固体；(纯度100%, Rt: 1.64分钟, (M+H)390.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.30 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.92-4.33 (m, 3H), 4.26-4.03(m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.23-2.63 (m, 3H), 2.03-1.66 (m, 9H), 1.63-1.19(m, 6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A95”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：104 mg (67%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.31分钟, (M+H)452.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.67-7.60 (m,3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.93-4.20 (m, 2H),3.09-2.94 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 5H)。
(R)-1-[4-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A96”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：139 mg (69%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.15分钟, (M+H)434.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.57 (d, J =1.8Hz, 1H), 7.56-7.14 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.39-6.27 (m, 1H), 5.02-4.14 (m,2H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.68-1.37 (m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A97”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：126 mg (76%)无色固体；(纯度99.6 %, Rt: 2.10分钟, (M+H)418.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.64-7.50(m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.88-4.17 (m, 2H),3.06-2.79 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.61-1.32 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A98”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：259 mg (81%)无色固体；(纯度99.5 %, Rt: 2.04分钟, (M+H)382.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.56-7.48(m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.83-4.27 (m, 2H),3.01-2.87 (m, 2H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.63-1.32 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A99”)
“A21”的合成还提供了位置异构体，其通过制备HPLC分离；产量：30 mg (4%)无色油；(纯度98.4 %, Rt: 2.59分钟, (M+H)306.0)；1H(400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H),4.42-4.34 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A100”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：91 mg (66%)无色固体；(纯度98.3%, Rt: 2.27分钟, (M+H)420.1-422.1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.77 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H),7.47-7.35 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.88-4.23 (m, 2H), 3.15-2.54(m, 3H), 1.93-1.28 (m, 7H)。
(R)-1-{4-[2-(3,4-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A101”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：192 mg (86%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.37分钟, (M+H)436.0-440.0)；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.87-7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.92-4.21(m, 2H), 3.19-2.55 (m, 3H), 1.98-1.35 (m, 7H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A102”)
通过制备HPLC纯化；产量：175 mg (28%)灰白色固体；(纯度98.9 %, Rt: 5.11分钟,(M+H)437.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.84 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H),8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.39-4.37(m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.00-1.98(m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.53-1.52 (m, 3H)。
(R)-1-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A103”)
通过制备HPLC纯化；产量：16 mg (15%)无色固体；(纯度100 %, Rt: 2.01分钟, (M+H)404.0-406.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.89-4.31 (m, 2H), 3.29-3.08(m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.80-1.43(m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(“A104”)
通过制备HPLC纯化；产量：11 mg (6%)无色固体；(纯度100 %, Rt: 1.53分钟, (M+H)292.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 12.68-12.29 (m, 1H), 7.68-7.27 (m,1H), 7.03 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.84-4.28 (m, 2H), 3.24-3.04 (m, 1H), 2.99-2.65 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A105”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：93 mg (51%)无色固体；(纯度98.2%, Rt: 2.04分钟, (M+H)400.1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.63 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H),6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05-4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.34-2.67 (m, 3H),2.11-1.95 (m, 2H), 1.85-1.45 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[(3S,4S)-3-甲基-4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A106”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：13 mg (28%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.07分钟, (M+H)382.1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 7.59-7.36(m, 6H), 6.68 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 4.22-4.04(m, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.99-1.81(m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 3H), 0.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A107”)和(R)-3,3,3-三氟-1-{(3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A108”)
107.1/108.1(3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-乙酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (250.0 mg；1.015 mmol)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(187.7 mg；1.066 mmol)放入小瓶中并在100℃搅拌45分钟。形成清澈的黄色溶液。将该混合物冷却至室温并用乙醇(2.5 mL)稀释。添加(4-氟-苯基)-肼盐酸盐(168.4 mg；1.015 mmol)并将该混合物在80℃加热3小时。将该混合物蒸发至干并将残留物用反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。将纯的级分合并，在真空中除去乙腈，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩；产量：215 mg (59%)橙红色油(顺式/反式: 95/5)。
210 mg 的该非对映体混合物利用手性色谱分离:
SFC；柱子：ChiralPak AD-H；洗脱液： CO2/甲醇: 95/5；220nm
产量： 108.1:83 mg (40%), 黄色油；
107.1:71 mg (34%), 黄色油。
107.2(3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐
如实施例“A32”(步骤32.3)所述的那样制备。
107.3(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A107”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：33 mg (79%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.1分钟, (M+H)400.1)；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5): Rt3.32分钟；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.53-7.45 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.74 (br. s, 1H), 6.27 (d, J = 1.7 Hz,1H), 4.63-4.44 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.24-2.88 (m, 3H), 1.92 (qd, J =11.4, 4.2 Hz, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 3H), 0.62 (d, J = 7.0 Hz,3H)；[α]D 20 = -75.4° (± 0.84°)。
108.2(3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶盐酸盐
如实施例“A32”(步骤32.3)所述的那样制备。
108.3(R)-3,3,3-三氟-1-{(3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A108”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：304 mg (94%)黄色泡沫；(纯度100%, Rt: 2.11分钟, (M+H)400.1)；HPLC (Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5): Rt2.00分钟。
(R)-1-{4-[1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A109”)
通过反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：30 mg (13%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.05分钟, (M+H)405.1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 8.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.5Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.89 – 4.35 (m, 2H), 3.34-3.13 (m, 1H), 3.12 – 3.00 (m, 1H), 2.98 – 2.78 (m, 1H), 2.08 – 1.97 (m, 2H),1.77 – 1.53 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A110”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：36 mg (53%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.08分钟, (M+H)412.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 7.49(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.22(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29-4.04 (m, 1H), 3.83 (s,3H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 1H), 1.81-1.61 (m,2H), 1.53 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
4-{5-[(3S,4S)-3-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苯甲腈 (“A111”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：32 mg (56%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.06分钟, (M+H)407.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 7.95(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66-4.46 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.34(dt, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.00-1.85(m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 0.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
(2R)-1-[4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A112”)
利用反相快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：189.5 mg (87%)无色固体；(纯度100 %, Rt: 2.09分钟, (M+H)387.1)；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.52 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.96-4.32 (m, 2H), 3.76-3.59 (m,1H), 3.20-2.53 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.68-1.32 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A113”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：68 mg (77%)无色固体；(纯度100%, Rt: 1.97分钟, (M+H)413.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 8.23(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7, 1H),6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.58-4.43(m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.23-2.87 (m, 3H), 2.00-1.82 (m,1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[4-(1-异丁基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮 (“A114”)
“A76”的合成还提供了位置异构体，其通过制备HPLC分离；产量：42 mg (11%)淡褐色胶；(纯度96.0 %, Rt: 3.77分钟, (M+H)348.3)；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]7.28-7.27 (m, 1H), 6.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.60-4.45 (m,2H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 5H), 0.90 (d, J = 6.80 Hz,6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A115”)
通过快速柱层析纯化；产量：75 mg (23%)褐色胶；(纯度99.4 %, Rt: 3.92分钟, (M+H)373.0)；1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ [ppm] 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.63-4.60 (m,1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.49 (s, 3H),2.12-2.09 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[2-(四氢吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A116“)
通过制备HPLC纯化，且最后用己烷研碎；产量：120 mg (28%)灰白色固体；(纯度99.1%, Rt: 3.09分钟, (M+H)376.3)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.35 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H),3.96-3.92 (m, 2H), 3.50 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.73-2.66(m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.52-1.40(m, 5H)。
(R)-1-[4-(2-苯并噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A117”)
通过柱层析纯化；产量：150 mg (49%)灰白色固体；(纯度99.1 %, Rt: 5.10分钟, (M+H)425.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m,1H), 7.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A118”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：63 mg (77%)无色固体；(纯度100%, Rt: 2.16分钟, (M+H)401.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 8.49(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 4.2Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.34/6.32 (2 x d, J = 1.5Hz, 1H, 比率= 10:1, 旋转异构体的混合物), 4.74-4.61 (m, 1H), 4.43-4.26 (m,1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.09-1.91 (m,1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.60/ 1.58 (2 x s, 3H, 比率= 10:1, 旋转异构体的混合物), 0.71-0.61 (m, 3H)。
(R)-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A119”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：140 mg (88%)无色固体；(纯度99.5%, Rt: 2.25分钟, (M+H)416.1-418.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm] 7.69-7.56 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.13-6.84 (m, 1H), 6.51-6.11 (m, 1H), 4.98-3.95 (m, 2H), 3.30-2.62 (m, 3H), 2.04-1.79 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.52(s, 3H), 0.71-0.41 (m, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-羟基-环己基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A120”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：28 mg (73%)无色固体；(纯度100%, Rt: 1.75分钟, (M+H)404.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 7.33(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70-4.51 (m,1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.30-3.10 (m,3H), 2.44-2.20 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.70-1.61 (m,3H), 1.58 (s, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-羟基-环己基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A121”)
如实施例“A32”(步骤32.4)所述的那样制备和纯化；产量：18 mg (63%)无色固体；(纯度96%, Rt: 1.71分钟, (M+H)404.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)δ [ppm] 7.32(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.68-4.53 (m,1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.60-3.46 (m,1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.11-1.84 (m, 6H), 1.82-1.68 (m,2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.50-1.34 (m, 2H), 0.65 (d, J =7.0 Hz, 3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[4-(2-异噁唑-3-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮 (“A122”)
通过制备HPLC纯化；产量： 180 mg (68%)淡褐色胶；(纯度98.8 %, Rt: 3.68分钟, (M+H)359.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J =Hz, 1H),4.82-4.80 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H),2.67-2.66 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.60-1.45(m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-哒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A123”)
通过快速柱层析纯化；产量：28 mg (40%)灰白色固体；(纯度96.6 %, Rt: 3.11分钟,(M+H)370.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 9.20 (dd, J = 4.76, 1.4 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J =1.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.57-1.50(m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A124”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：30 mg (21%)灰白色固体；(纯度97.8%, Rt:2.90分钟, (M+H)386.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.68 (s, 1H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.89-4.55 (m, 1H),4.49-4.23 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H),1.57-1.29 (m, 6H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A125”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：27 mg (18.5%)灰白色固体；(纯度94.1%, Rt:3.22分钟, (M+H)402.0-404.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.70 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H),4.80-4.60 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H),1.79-1.62 (m, 2H), 1.60-1.34 (m, 6H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A126”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：15 mg (9%)灰白色固体；(纯度99.1%, Rt:3.19分钟, (M+H)420.0-422.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 7.78-7.75 (m,1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 3.03-2.90 (m,1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.59-1.30 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 (“A127”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：27 mg (13.5%)灰白色固体；(纯度97.5%, Rt:3.46分钟, (M+H)436.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.94 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H),4.79-4.56 (m, 1H), 4.49-4.22 (m, 1H), 3.05-2.83 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H),1.81-1.65 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A128”)
128.1 4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在微波容器中将1-Boc-4-乙炔基哌啶 (100.0 mg；0.468 mmol)和(Z)-N-羟基苯甲酰亚胺氯 (88.4 mg；0.515 mmol)溶解在干燥1,2-二氯乙烷(4.50 mL)中，添加三乙胺 (81.1µl；0.585 mmol)并将该混合物用氮气脱气。将氯(1,5-环辛二烯)(五甲基环戊二烯基)钌(9,17 mg；0,023 mmol)添加到无色悬浮液中。将该反应再次用氮气脱气并在室温下搅拌14h。将该反应混合物蒸发并将残留物用快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化；产量：122 mg(78%)黄色油。
128.2 4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-哌啶盐酸盐
将HCl /二噁烷 (4.0 M；4.58 mL；18.315 mmol)加入到4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (122.0 mg；0.366 mmol)/干燥的1,4-二噁烷 (4.54 mL；53.112 mmol)中，在室温下搅拌14 h。将该反应混合物在真空中浓缩并在没有进一步纯化的情况下使用该残留物。
128.3(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-异噁唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (“A128”)
如上述那样实施偶联反应；产量：79 mg (58%)无色固体；(纯度99.1%, Rt: 2.21分钟,(M+H)369.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H),7.68 -7.59 (m, 2H),7.59 - 7.48 (m, 3H),7.00 (s, 1H),4.92 - 4.56 (m, 1H),4.56 - 4.16(m, 1H),3.22 - 2.95 (m, 1H),2.95 - 2.84 (m, 1H),2.84 - 2.56 (m, 1H),1.93 -1.74 (m, 2H),1.61 - 1.31 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A129”)
如“A126”所述的那样制备；产量：61 mg (37%)无色固体；(纯度98.0%, Rt: 2.25分钟,(M+H)387.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 8.96-8.78 (m, 1H), 7.78-7.60 (m,2H), 7.46-7.27 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.89-4.57 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 1H),3.25-2.93 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.83-2.53 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H),1.61-1.30 (m, 5H)。
(R)-1-{4-[3-(2,4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A130”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：2 mg (2%)灰白色固体；(纯度94.6%, Rt: 2.91分钟, (M+H)404.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.69-7.58 (m, 3H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 4.49-4.20 (m, 1H),3.08-2.82 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A131”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：12 mg (15%)灰白色固体；(纯度94.3%, Rt:2.97分钟, (M+H)398.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 4.76-4.51 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03-2.83 (m, 1H), 2.85-2.60(m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.57-1.29 (m, 6H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A132”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：9 mg (2%)灰白色固体；(纯度97.1%, Rt: 2.76分钟, (M+H)386.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.71 (s, 1H), 7.63-7.49 (m,3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.80-4.52 (m, 1H), 4.45-4.21 (m, 1H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.59-1.32 (m, 5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 (“A133”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：20 mg (18%)灰白色固体；(纯度99.6%, Rt:2.67分钟, (M+H)399.0)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.27 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.44-4.25 (m, 1H), 3.91 (s,3H), 3.10-2.88 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.60-1.32 (m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A134”)
如实施例“A65”所述的那样制备；产量：20 mg (13%)灰白色固体；(纯度96.7%, Rt:2.99分钟, (M+H)416.2)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.63 (s, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4,5.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 4.50-4.29 (m, 1H), 3.84 (s,3H), 3.08-2.88 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.60-1.33 (m,5H)。
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A135”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A136”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A137”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A138”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A139”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A140”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A141”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(1-甲基咪唑-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A142”)
(2R)-1-[4-[2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A143”)
(2R)-1-[(3S,4S)-4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]-3-甲基-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A144”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[(3S,4S)-3-甲基-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A145”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[4-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A146”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[(3S,4S)-3-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮 (“A147”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[(3S,4S)-4-[2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)­苯基]­吡唑-3-基]-3-甲基-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮 (“A148”)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[(3R,4S)-4-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基-1-哌啶基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A149”)
(2R)-1-[(3R,4S)-4-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三唑-4-基]-3-甲基-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A150”)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-[4-[3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]­咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮 (“A151”)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[(3S,4S)-4-[3-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-3-甲基-1-哌啶基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A152”)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[4-[3-(4-氟苯基)-2-甲基-咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A153”)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[4-[3-(4-氟苯基)-2-(羟基甲基)咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A154”)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[4-[3-(4-氟苯基)-2-甲氧基-咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 (“A155”)
。
药理学数据
表1 一些代表性式I化合物的PDHK的抑制
IC50:< 0.3 μM = A 0.3 - 3 μM = B 3-50 μM=C。
表1中显示的化合物为根据本发明的特别优选的化合物。
以下实施例涉及药物：
实施例A: 注射小瓶
用2 N盐酸将100 g的式I的活性成分和5 g磷酸氢二钠在3 l重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性成分。
实施例B: 栓剂
将20 g的式I的活性成分与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔化，倾入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20 mg活性成分。
实施例C：溶液
由1 g式I的活性成分、9.38 g NaH2PO4∙2 H2O、28.48 g Na2HPO4∙12 H2O和0.1 g苯扎氯铵在940 ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并使溶液补充至1 l并经辐照灭菌。这种溶液可用于滴眼剂形式。
实施例D：软膏剂
将500 mg式I的活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，得到片剂，以这样的方式使得每一片剂含有10 mg活性成分。
实施例F：糖衣丸
类似于实施例E压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣料以常规方式包衣。
实施例G: 胶囊
将2 kg式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊，以这样的方式使得每粒胶囊含有20 mg活性成分。
实施例H：安瓿
将1 kg式I的活性成分在60 l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg活性成分。

Claims (13)

1.式I化合物
其中
R表示吡唑-二基、咪唑-二基、异噁唑-二基或三唑-二基，其各自是未取代的或被R2一取代，
R1表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc，
R2表示A'、甲氧基、羟基甲基、COOA'、CN、COOH、CONH2或OH，
R3表示H、A'、COOA'或CN，
Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、[C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2和/或COA一、二、三、四或五取代，
Het表示单环或双环的饱和、不饱和或芳香族的具有1-4个N、O和/或S原子的杂环，其是未取代的或被Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、[C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2和/或COA一或二取代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，其是未取代的或被OH一取代，
A表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N-、O-和/或S-原子替代和/或其中1-7个H-原子可被R4替代，
R4表示F、Cl或OH，
R5表示H或A'，
A'表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示1、2、3或4，
n表示0、1或2，
p表示0、1、2、3或4
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R2表示A'、甲氧基或羟基甲基，
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R3表示H或A',
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中
Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA一、二、三、四或五取代，
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中
Het表示嘧啶基、吡啶基, 哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA一或二取代，
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.根据权利要求1的化合物，其中
R表示吡唑-二基、咪唑-二基、异噁唑-二基或三唑-二基，其各自是未取代的或被R2一取代，
R1表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc，
R2表示A'、甲氧基或羟基甲基，
R3表示H或A'，
Ar表示苯基，其是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA 一、二、三、四或五取代，
Het表示嘧啶基、吡啶基, 哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未取代的或被Hal、A、CN和/或OA一或二取代，
Cyc表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，其是未取代的或被OH一取代，
A表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N-、O-和/或S-原子替代和/或其中1-7个H-原子可被R4替代，
R4表示F、Cl或OH,
A'表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1或2，
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自
及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.根据权利要求1-7的式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于
使式II化合物
其中R、R1 和R3具有权利要求1中所指的含义，
与
式III化合物反应
其中L表示Cl、Br、I或游离或反应性官能修饰的OH基团，
和/或
使式I的碱或酸转化为其盐中的一种。
9.药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选的药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
10.式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于治疗和/或预防癌症、糖尿病、心脏缺血、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、血脂异常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、高乳酸血症、线粒体病、线粒体脑肌病。
11.根据权利要求10的化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血载肿瘤的癌症。
12.药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
13.由以下分开的包装组成的套装(药盒)：
(a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和
(b) 有效量的其他药物活性成分。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107356461A (zh) * 2017-05-17 2017-11-17 华中科技大学 Bckdk作为生物标志物在制备肿瘤诊断试剂盒中的应用
CN113292537A (zh) * 2018-06-15 2021-08-24 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2994027C (en) 2015-07-31 2023-10-10 Merck Patent Gmbh Bicyclic heterocyclic derivatives
WO2017083219A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Bispiperidinyl derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
EP3436443B1 (en) * 2016-03-29 2020-03-11 Merck Patent GmbH N1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionyl)-piperidine derivatives as inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase
CN111655692B (zh) 2018-02-01 2023-10-10 日本烟草产业株式会社 含氮杂环酰胺化合物及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US8445676B2 (en) 2008-10-08 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
AR074797A1 (es) 2008-10-10 2011-02-16 Japan Tobacco Inc Compuesto de fluoreno , composiciones farmaceuticas , inhibidores de pdhk y pdhk2 , metodos de tratamiento , usos de los mismos y kit comercial
JP2012509333A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤
EP2534156A1 (en) * 2010-02-11 2012-12-19 OSI Pharmaceuticals, LLC 7-aminofuropyridine derivatives
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2632268A4 (en) 2010-10-29 2014-09-10 Merck Sharp & Dohme NEW CONNECTIONS AS ERK HEMMER
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
WO2012082947A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Irm Llc Compounds and compositions as tgr5 agonists

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107356461A (zh) * 2017-05-17 2017-11-17 华中科技大学 Bckdk作为生物标志物在制备肿瘤诊断试剂盒中的应用
CN113292537A (zh) * 2018-06-15 2021-08-24 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN113292537B (zh) * 2018-06-15 2024-04-05 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物

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