CN105765359A - 用于确定流体接收到的紫外线能量密度的方法和系统 - Google Patents

用于确定流体接收到的紫外线能量密度的方法和系统 Download PDF

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Abstract

一种确定流体接收到的UV能量密度的方法。该方法包括步骤：(a)以未知的UV能量密度辐射流体；(b)在步骤(a)中的辐射之后，测量流体的测试样品的荧光，以产生与测试样品中包括的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；和(c)根据应用的紫外线能量密度，通过将测试信号和控制信号的校准曲线进行比较，来确定未知的UV能量密度的值，控制信号与流体中的物质的规定荧光成分的浓度成正比。还描述了一种用于确定流体接收到的UV能量密度的系统，流体正在包含至少一个紫外线源的紫外线流体处理系统中被处理。该系统包括：(a)辐射穿透容器，用于在以未知的UV能量密度辐射所述流体之后，接收流体的测试样品；(b)荧光计，用于测量辐射穿透容器中接收到的测试样品的荧光，以产生与测试样品中包含的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；和(c)控制器，被配置为根据应用的UV能量密度，通过将测试信号和控制信号的校准曲线进行比较，来确定未知的UV能量密度的值，控制信号与流体中的物质的规定荧光成分的浓度成正比。

Description

用于确定流体接收到的紫外线能量密度的方法和系统
相关申请的交叉引用
本发明根据U.S.C.§119(e)要求2013年11月15日提交的临时专利申请S.N.61/962,758的权益，其内容通过引用被结合于此。
技术领域
在其一方面中，本发明涉及用于使流体接收到的紫外线(UV)能量密度量化的方法。在其另一方面中，本发明涉及用于包含物质的荧光成分的流体的UV处理的方法。在其另一方面中，本发明涉及用于细胞培养基的UV处理的方法。在其另一方面中，本发明涉及用于在生物制药生产中使用的培养基的UV处理的方法。在其另一方面，本发明涉及用于在生物制药净化中使用的流体的UV处理的方法。在其另一方面，本发明涉及用于确定UV流体处理系统中正被处理的流体接收到的UV能量密度的系统。
背景技术
通常，紫外线(UV)辐射被用于通过灭活存在于那些流体中的诸如细菌、原生生物和病毒的微生物，来对多种类型的流体介质进行消毒。这种类型的消毒作为非热能和非掺杂处理是有利的，并被用于包括生物制药工业的各种工业和应用中。
虽然UV辐射已经被用于生物制药工业，用于包装和表面消毒应用，但是其作为消毒方法对细胞培养基的应用已经在其他地方非常受限制了。产物生长介质或者培养基是包括氨基酸、糖类、维生素以及其他被设计为支持微生物或者细胞增长的化合物的复杂混合物的液体。
确定流体接收到的UV能量密度，对确保UV辐射的有效剂量(在整个说明书中也称为“能量密度”)已经被流体接收，以有效地灭活流体中存在的微生物是重要的。如果流体接收到的UV辐射太少，那么流体中的微生物将不会被灭活到所需的程度。或者，如果UV能量密度相对不精确，那么某些流体介质可能无法承受过度辐射，并且可能被破坏。
通常，UV辐射经由设置在流通式反应器的流体处理区域中的UV发射器(例如，UV灯等)被应用于流体。在这种流通式反应器中被应用于流体的UV能量密度是利如反应器设计、灯输出、流速以及流体自身性质(诸如浑浊性或者不透明性)的函数。
已有测量这种流通式反应器中的UV能量密度的几种方法。一种方法包括监控UV源输出(灯强度)、流体的吸光率和流速，以估算UV能量密度。该方法具有流体接收的UV能量密度是间接测量的缺点，并且还是不能够计算反应器中的非均匀UV源输出、被阻挡的或者非均匀流路的方法，并且还依赖于精确的流速测量。
UV光量测定是使应用于流体的UV辐射量量化的已知方法。根据一般的光量测定技术，具有已知量子产率的外源性UV敏感化合物以足以吸收所有入射光子的浓度被添加到流体中。UV敏感化合物经受UV引起的化学变化。然后，测量通过对UV敏感化合物应用UV辐射所产生的光产物的浓度。光产物浓度与已知的量子产率一起可被用于使吸收的UV辐射量化。通常，已知的UV光量计包括草酸铁光量计和碘化物/碘酸盐光量计。
这种外源性的光量测定溶液可以在目标流体的处理的前后穿过UV反应器，以确定处理前后的UV能量密度，但是不能在不改变流体成分的情况下来确定处理期间的UV能量密度。
第7,993,580号美国专利[Anderle等人(Anderle)]声称提出了通过在UV反应器中使用具有光量测定溶液薄层的单独流路，并利用测量到的光量计的化学变化控制反应器的传统外源性光量测定技术的这种限制。但是，该方法需要用于光量测定溶液的单独的流路，以防止过程流体的污染，并且因而无法测量实际输送至处理流体的剂量。通过需要单独的流路以及通过不直接测量应用于过程流体本身的UV能量密度两者，Anderle教导的方法的单独流路引进了复杂性和不确定性。
国际公开号WO2003/007998[Li等人]教导了一种通过314nm处的吸光度变化来监控包含蛋白质的流体的UV辐射的方法。该方法具有受限制的灵敏度。吸光测量受到其他化合物的干扰。生长介质中的许多成分会促进314nm(或者其他任何波长)处的光吸收。因此，存在有一种化合物的光吸收的变化将被没有随UV剂量的改变而改变的其他化合物的光吸收所掩盖的增加的可能性。
纯光量测定方法的光化学可以被很好地表征，但是当流体是诸如细胞培养基的有机和无机分子的复杂混合物时，这种方法变得相当复杂。在这种复杂的流体中，除了光量测定化合物的期望的反应外，由其他物种的UV辐射的吸收所诱导的化学反应还可以引起光量测定化合物的其他反应，以产生光量测定光产物，因而干扰光产物浓度的计算，而且反过来干扰流体接收到的UV能量密度。
此外，在某些应用中，用于过程流体的光量测定化合物的添加可能不被允许。例如，生物制药生长介质(所谓“上游”流体)和生物制药产物流体(所谓“下游”流体)的化学组成被严格地控制，并受到严格的验证和监管部门的批准。为此，通常外源性光量计不适于监控在生物制药生产和净化过程中所使用的流体中的UV能量密度。
因此，需要一种内源性光量测定处理，通过该内源性光量测定处理，能够测量传递至复杂流体(例如，细胞培养基)的UV能量密度，以确保这种流体已经完成消毒的目标级。
发明内容
本发明的目的在于消除或者减少上述现有技术的至少一个缺点。
本发明的另一目的在于提供一种确定流体接收到的UV能量密度的新方法。
本发明的又一目的在于提供一种用于确定正在UV流体处理系统中被处理的流体所接收到的UV能量密度的新系统。
相应地，在其一个方面，本发明提供一种确定流体接收到的UV能量密度的方法，所述方法包括：
(a)以未知的UV能量密度辐射流体；
(b)在步骤(a)中的的辐射之后，测量流体的测试样品的荧光，以产生与测试样品中包括的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；
(c)根据应用的UV能量密度，通过将测试信号与控制信号的校准曲线进行比较，来确定未知的UV能量密度的值，控制信号与流体中的物质的规定荧光成分的浓度成正比。
在其另一方面，本发明提供一种确定流体接收到的UV能量密度的方法，所述方法包括步骤：
(a)在暴露于UV之前，测量包含物质的规定荧光成分的流体的控制样品的荧光，以确定控制样品的零剂量荧光(Fc)；
(b)以未知的UV能量密度辐射所述流体；
(c)在步骤(b)之后，测量包含物质的规定荧光成分的流体的测试样品的荧光，以确定测试样品的被处理后的荧光(Fu)；和
(d)根据应用的UV能量密度，通过将Fc和Fu与流体中的物质的规定荧光成分的浓度的校准曲线相关联，确定未知的UV能量密度的值。
在其又一方面，本发明提供一种用于确定由正在包含至少一个UV源的UV流体处理系统中被处理的流体接收到的UV能量密度的系统，该系统包括：
(a)辐射穿透容器，用于在以未知的UV能量密度辐射流体后，接收流体的测试样品；
(b)荧光计，用于测量辐射穿透容器中接收到的测试样品的荧光性，以产生与测试样品中包含的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；和
(c)控制器，被配置为根据应用的UV能量密度，通过将测试信号与控制信号的校准曲线进行比较，来确定未知的UV能量密度的值，控制信号与流体中的物质的规定荧光成分的浓度成正比。
因此，本发明人开发了一种用于测量在UV流体处理系统中被处理的流体接收到的UV能量密度的新方法和系统。这种新方法和系统包括测量流体的测试样品的荧光，以确定被传递至正在UV流体处理系统中被处理的流体的未知的UV能量密度。本发明的特别优选实施例涉及流体的应用，该流体包括作为本源性的或者内源性的组分的物质(例如，有机体或者分子)的荧光成分。应用这种流体的优势在于无需为测试样品添加其他的荧光组分，以便确定被传递至正在UV流体处理系统中被处理的流体的未知的UV能量密度。
在一实施例中，物质的荧光成分包括生物分子，如蛋白质和/或肽。如本领域中已知的，肽是氨基酸链，并且多数由于色氨酸、酪氨酸和/或苯基丙氨酸的存在而是荧光性的。还如本领域中已知的，蛋白质是氨基酸的长链。通常，那些自然产生荧光的物质，之所以产生荧光是因为它们包含色氨酸。最先从水母(AequoreaVictoria)中分离出的绿色荧光蛋白(GFP)已经被设计到多种有机体中，包括细菌、酶和鱼类，并且在本方法和系统中被使用。如现有技术已知的，有许多被设计的和自然的GFP的变体，这些变形具有多个发射波长(不仅仅是绿色)、温度灵敏性等，并且同样在本方法和系统被使用。
在另一实施例中，物质的荧光成分可以包括氨基酸。较佳的是，氨基酸是从组中选择出的，该组包括色氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸及其任意的混合物。
许多酶的协同因子，如FMN(核黄素的一种形式)、FAD、NADH和卟啉同样是本质上具有荧光性的，并且在本方法和系统中被使用。
在另一实施例中，用于本方法和系统的物质的荧光成分可以包括非生物化合物。本领域已知的这种化合物参见如，http://flowcyt.salk.edu/fluo.html。
附图说明
将参考附图描述本发明的实施例，相同的附图标记表示相同的部件，并且其中：
图1示出了根据本发明优选实施例，根据培养基“InvitrogenCD-CHO”的样品接收到的UV能量密度，在350nm的色氨酸发射波长处的测量到的荧光的校准曲线；和
图2示出了根据本发明的优选实施例，根据四个常见培养基：“InvitrogenCD-CHO”、“DMEMF12”、“CHOSFMII”以及“CD-293”的样品接收到的UV能量密度，在350nm的色氨酸发射波长处的测量到的(标准化的)荧光的校准曲线。
具体实施例
因此，在其一个方面，本发明涉及确定流体接收到的UV能量密度的方法，该方法包括步骤：(a)以未知的UV能量密度辐射流体；(b)在步骤(a)中的辐射之后，测量流体的测试样品的荧光，以产生与包含在测试样品中的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；以及(c)根据应用的UV能量密度，通过将测试信号与控制信号的校准曲线进行比较，来确定未知的UV能量密度的值，控制信号与流体中的物质的规定荧光成分的浓度成正比。该方法的优选实施例可以包括以下特征中的任何一个或者任何两个以上的组合：
·流体是含水液体；
·流体是水；
·流体是细胞培养基；
·细胞培养基包括从组中选择出的至少一种成分，该组包含胎牛血清、生长因子、缓冲剂及其任意混合物。
·流体是血液制品；
·流体是水产养殖废物流；
·流体是包括治疗剂的含水液体；
·流体包括从组中选择出的成分，该组包含抗体、病毒(活性或非活性)、疫苗、酶及其任意混合物；
·物质的荧光成分在步骤(a)之前被添加到流体；
·物质的荧光成分对于流体是内源性的；
·物质的荧光成分对于流体是固有的；
·物质的荧光成分包括有机体；
·物质的荧光成分包括微生物；
·物质的荧光成分包括化合物；
·物质的荧光成分包括蛋白质或者肽；
·物质的荧光成分包括氨基酸；
·物质的荧光成分包括色氨酸；
·物质的荧光成分包括酪氨酸；
·步骤(b)包括使测试样品受制于荧光光谱；
·步骤(b)包括使测试样品暴露于具有关于物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并且检测至少一个发射波长；
·至少一个激发波长在大约280nm至大约800nm的范围内；
·至少一个激发波长在大约280nm至大约340nm的范围内；
·至少一个发射波长在大约300nm至大约450nm的范围内；
·以大约100nm至大约400nm范围内的一个以上的波长进行步骤(a)；
·以大约100nm至大约315nm范围内的一个以上的波长进行步骤(a)；
·以大约100nm至大约280nm范围内的一个以上的波长进行步骤(a)；
·该方法包括另外的步骤：(d)将步骤(c)中确定的未知的UV能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在包含至少一个UV辐射源的流体处理系统中被处理时，预定能量密度实现流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和(e)当步骤(c)中确定的未知的UV能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，调节一个以上的操作参数(例如，至少一个UV辐射源的输出)；
·该方法包括另外的步骤：(d)将步骤(c)中确定的未知的UV能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在包含至少一个UV辐射源的流体处理系统中被处理时，预定能量密度实现流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和(e)当步骤(c)中确定的未知的UV能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，启动警报；
·步骤(e)包括启动音频信号或者可视信号；和/或
·步骤(e)包括启动音频信号和可视信号。
在其另一方面，本发明涉及确定流体接收到的UV能量密度的方法，该方法包括步骤：(a)在暴露于UV之前，测量包括物质的规定荧光成分的流体的控制样品的荧光，以确定控制样品的零剂量荧光(Fc)；(b)以未知的UV能量密度辐射流体；(c)步骤(b)之后，测量包括物质的规定荧光成分的流体的测试样品的荧光，以确定测试样品的被处理后的荧光(Fu)；和(d)根据应用的UV能量密度，通过将Fc和Fu与流体中的物质的规定荧光成分的浓度的校准曲线相关联，确定未知的UV能量密度的值。该方法的优选实施例可以包括下列特征中的任何一个或者任何两个以上的任意组合：
·流体是含水流体；
·流体是水；
·流体是细胞培养基；
·细胞培养基包括从组中选择出的至少一种成分，该组包含胎牛血清、生长因子、缓冲剂以及其任意混合物；
·流体是血液制品；
·流体是水产养殖废物流；
·流体是包括治疗剂的含水液体；
·流体包括从组中选择出的成分，该组包含抗体、病毒(活性或非活性)、疫苗、酶、及其任意混合物；
·物质的荧光成分在步骤(a)之前被添加到流体；
·物质的荧光成分相对于流体是内源性的；
·物质的荧光成分相对于流体是固有的；
·物质的荧光成分包括有机体；
·物质的荧光成分包括微生物；
·物质的荧光成分包括化合物；
·物质的荧光成分包括蛋白质或者肽；
·物质的荧光成分包括氨基酸；
·物质的荧光成分包括色氨酸；
·物质的荧光成分包括酪氨酸；
·步骤(a)包括使控制样品受制于荧光光谱；
·步骤(a)包括使控制样品暴露于具有关于物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并检测至少一个发射波长；
·步骤(c)包括使测试样品受制于荧光光谱；
·步骤(c)包括使测试样品暴露于具有关于物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并检测至少一个发射波长；
·至少一个激发波长在大约280nm至大约800nm的范围内；
·至少一个激发波长在大约280nm至大约340nm的范围内；
·至少一个发射波长在大约300nm至大约450nm的范围内；
·以大约100nm至大约400nm范围内的一个以上的波长进行步骤(b)；
·以大约100nm至大约315nm范围内的一个以上的波长进行(b)；
·以大约100nm至大约280nm范围内的一个以上的波长进行步骤(b)
·该方法包括另外的步骤：(e)将步骤(d)中确定的未知的UV能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在包含至少一个UV辐射源的流体处理系统中被处理时，预定能量密度实现对流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和(f)当步骤(c)中确定的未知的UV能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，调节一个以上的操作参数(例如，至少一个UV辐射源的输出)；
·该方法包括另外的步骤：(e)将步骤(c)中确定的未知的UV能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在包含至少一个UV辐射源的流体处理系统中被处理时，预定能量密度实现流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和(f)当步骤(c)中确定的未知的UV能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，启动警报。
·步骤(f)包括启动音频信号或者可视信号；和/或
·步骤(f)包括启动音频信号和可视信号。
在其另一方面中，本发明涉及用于确定由正在包括至少一个UV源的UV流体处理系统中被处理的流体接收到的UV能量密度的系统，该系统包括：(a)辐射穿透容器，用于在以未知的UV能量密度辐射流体后，接收流体的测试样品；(b)荧光计，用于测量辐射穿透容器中接收到的测试样品的荧光，以产生与测试样品中包含的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；和(c)控制器，被配置为根据应用的UV能量密度，通过将测试信号与控制信号的校准曲线进行比较，来确定未知的UV能量密度的值，控制信号与流体中的物质的规定荧光成分的浓度成正比。该方法的优选实施例可以包括下列特征中任何一个或者任意两个以上的任意组合：
·控制器进一步包括其中存储校准曲线的存储元件；
·荧光计被配置为使包含在容器中的测试样品暴露于具有关于物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并检测至少一个发射波长；
·至少一个激发波长在大约280nm至大约340nm的范围内；
·至少一个激发波长在大约280nm至大约800nm的范围内；
·至少一个发射波长在大约300nm至大约450nm的范围内；
·控制器被配置为执行以下步骤：将未知的UV能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在UV处理系统中被处理时，预定能量密度实现流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和当未知的UV能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，调节一个以上的操作参数(例如，至少一个UV辐射源的输出)。
·控制器被配置为执行以下步骤：将未知的UV能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在UV处理系统中被处理时，预定能量密度实现流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和当未知的UV能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，启动警报；
·警报被配置为启动音频信号或者可视信号；和/或
·警报被配置为启动音频信号和可视信号。
本方法和系统包括对校准曲线的使用，以控制UV系统达到被传递至过程流体的目标UV剂量。可以通过将过程流体的样本辐射至离散的已知剂量的UV辐射，并接着测量被辐射样品中的一个以上的化合物的荧光，来获取这种校准曲线。
在该系统的优选实施例中，这个校准曲线被并入存储器或者控制器的软件中。在优选的方面，控制器具有来自荧光计的信号输入，荧光计被用于持续地或者周期性地测量正利用UV辐射被处理的过程流体的荧光。这可以利用来自被处理后的过程流体的侧流或废物流，来被持续地执行，或者利用例如通过采样阀手动或者自动获取的所谓的随机采集样品，来被周期性的执行。
基于来自荧光计的信号，并将该信号与校准曲线进行比较，控制器可以调整UV系统的一个以上操作参数，以达到过程流体中所需的UV剂量。这种操作参数的非限制性的实例包括过程流体的流速、一个以上的UV灯的强度或者功率级、操作中的灯的数目、用于将更多或者更少的UV系统并入处理行列的控制阀的状态、或者UV系统的其他操作变量。控制器可以包括可编程逻辑控制器、计算机或者其他类似设备。
该设备还可以结合剂量(高剂量和/或低剂量)警报器。如果UV系统的控制范围不足以达到流体中的目标剂量，那么该设备将提供能够被用于进行如下动作的信号：关闭过程流体的流动；提供表示传递目标剂量失败的直观的或者听觉的警报；发送文本、电子邮件或者其他通知给用户。
荧光计是本领域技术人员已知的。虽然如此，优选的荧光计将包括大约200nm至大约400nm范围内的入射辐射源，具有适用于辐射流体样品的光路。较佳地，荧光计将包括监控辐射源的强度的部件。较佳的是，荧光计将进一步包括光学辐射传感器，该光学辐射传感器传感器适用于测量在大约250至大约500nm范围内的一个以上的波长处的辐射。
较佳地，该传感器将被配置为从基本上不同于入射辐射的正向路径的方向接收辐射。该方向可以包括基本上垂直于入射辐射的方向的方向，或者可以包括与入射辐射的方向相反的方向。该布置使得传感器接收到的入射辐射光束的量最小化，因而允许对样品发射的荧光的更好的响应。传感器可以结合滤光器，以基本上确保所需的波长范围被检测到，而其他波长被拒绝，并且可以结合能够响应离散波长的光谱检测器，以使来自一个以上的化合物的发射可以被区分。
可以通过开发和利用用于一个以上的化合物的校准曲线以及测量来自过程流体中的一个以上的化合物的荧光信号，来改进该方法的准确度。例如，色氨酸和酪氨酸都是感光的，因而其浓度和产生的荧光将随UV剂量的变化而变化，并且它们具有分别为355nm和303nm的不同峰值发射波长。两个化合物的荧光测量的随机误差将不会相互关联，并将趋向于互相抵消。独立地量化来自这些化合物中的每个化合物的发射可以增加方法与设备的准确性。
本方法还可以包括通过使用例如包括酸化醋酸铅的合适的沉淀剂，来使被辐射的流体介质澄清的另外的步骤。合适的沉淀剂的添加将会使蛋白质、氨基酸或者其他物种从溶液中沉淀出，从而使上清液澄清，并减少这些化合物对荧光或者吸光度测量的干涉。
现将参考以下实例实际表明本发明的实施例，这些实例仅出于说明性的目的被提供，而不应该被用来限制或者解释本发明。
实例1
根据本发明的优选实施例，流体是工业用的细胞培养基，“InvitrogenCD-CHO”。该细胞培养基的一种组分是色氨酸，存在于大多数细胞培养基中的主要氨基酸。已知色氨酸会通过UV辐射被降解，并且因而其在流体中的浓度会随着UV能量密度的增加而降低。
色氨酸也是荧光物种，当在大约275nm被激发时，其荧光可以在大约360nm被测量。色氨酸的荧光与色氨酸的激发强度和浓度成正比。
如前所述，流体中色氨酸的浓度随着流体接收到的UV能量密度而降低。相应地，来自流体中的色氨酸的荧光信号同样随着UV能量密度而减少，从而提供流体接收到的UV能量密度的直接测量。
根据本实例，荧光光谱被用于使存在于利用未知的UV能量密度被辐射的细胞培养基的样品中的色氨酸的浓度量化，其随后与预先生成的校准曲线相比较，以将荧光强度与流体的UV能量密度相关联。
利用结合有在254nm处发射的低压汞灯的“准直束”设备，5mL的InvitrogenCD-CHO样品首先在连续搅拌下，在100-300mJ/cm2范围内，利用离散的、已知的UV能量密度被辐射。已知该装置为流体提供均匀的、量化的辐射，并且相关的方法已经在水的消毒领域被开发和标准化(Bolton，JR和Linden，KG，2003)。实验室规模的UV实验中确定能量密度(UV剂量)的标准化方法，环境工程师期刊，129(3)，209-215(StandardizationofMethodsforFluence(UVDose)DeterminationinBench-ScaleUVExperiments,JournalofEnvironmentalEngineering,129(3),209-215)。
保留未被辐射的流体的控制样品。
然后，色氨酸的荧光信号在被辐射样品和控制样品两者中在350nm被测量，以生成校准曲线，将荧光和UV能量密度相关联。图1中呈现的测试结果显示了根据这些样品接收到的UV能量密度，在350nm的色氨酸的发射波长处的测量到的荧光的校准曲线。
此后，InvitrogenCD-CHO生长介质的测试样品以未知的UV能量密度被辐射。
InvitrogenCD-CHO生长介质的非辐射的控制样品的荧光信号Fc被测量，并且以未知UV能量密度被辐射的InvitrogenCD-CHO生长介质的测试样品的荧光信号Fu被测量，两者都是在350nm的色氨酸发射波长处被测量。这些荧光信号的比值(Fu/Fc)被计算为0.6。然后，根据图1所示的校准曲线方程，将测试样品接收到的UV能量密度计算为(0.6-0.991)/-0.0019＝206mJ/cm2。
基于色氨酸的荧光的上述校准曲线的类型已经根据上述技术被开发，以用于许多不同的细胞培养基，包括InvitrogenCD-CHO、DMEMF12、CHOSFMII、以及CD-293。图2显示校准曲线，该校准曲线显示了相对于UV能量密度被绘制的标准化的荧光(在零UV能量密度处的荧光被标准化为值100)。
重要地和有利地是，在优选的实施例中，用于确定细胞培养基接收到的未知的UV能量密度的方法不需要添加任何外源性的化学品，并且也不用改变或者损害细胞培养基的固有特性。
此外，可以通过在测量样品的荧光的步骤中，调节激发和发射波长，为任何典型地存在于浓度与UV能量密度相关的细胞培养基中的荧光物种(包括，例如，氨基酸酪氨酸、色氨酸、苯基丙氨酸、B族维生素核黄素等等)，定制该方法。
当提供的实例涉及通过细胞培养基接收到的UV能量密度的确定时，此处描述的方法可以被应用于上述包含物质的荧光成分的任何流体的UV处理。
虽然该发明已经参考说明性的实施例和实例被描述，所述描述并非旨在以限制性的意义来解释。因此，本领域技术人员参考该描述后，说明性实施例的多个变形例，以及其他的本发明的实施例将变得显而易见。因此，可预期所附权利要求将覆盖任何这种变形例或者实施例。
本文涉及的所有出版物、专利和专利申请通过引用的方式将其整个并入，程度上恰如每个单独的出版物、专利或者专利申请被特别地和独立地表明通过引用其全部的方式并入。

Claims (71)

1.一种确定流体接收到的紫外线能量密度的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)以未知的紫外线能量密度辐射所述流体；
(b)在步骤(a)中的辐射后，测量所述流体的测试样品的荧光，以产生与包含在所述测试样品中的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；和
(c)根据应用的紫外线能量密度，通过将所述测试信号与控制信号的校准曲线进行比较，来确定未知的紫外线能量密度的值，所述控制信号与所述流体中的物质的规定荧光成分的浓度成正比。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流体是含水液体。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流体是水。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述流体是细胞培养基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述细胞培养基包括从组中选择出的至少一种成分，所述组包含胎牛血清、生长因子、缓冲剂及其任意混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流体是血液制品。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流体是水产养殖废物流。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流体为包含治疗剂的含水液体。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流体包括从组中选择出的成分，所述组包含抗体、病毒(活性或非活性)、疫苗、酶及其任意混合物。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分在所述步骤(a)之前被添加到所述流体。
11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分对于所述流体是内源性的。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分对于所述流体是固有的。
13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括有机体。
14.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括微生物。
15.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括化合物。
16.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括蛋白质或者肽。
17.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括氨基酸。
18.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括色氨酸。
19.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括酪氨酸。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)包括使所述测试样品受制于荧光光谱。
21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)包括使所述测试样品暴露于具有关于所述物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并检测至少一个发射波长。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述至少一个激发波长在大约280nm至大约800nm的范围内，较佳地，在大约280nm至大约340nm的范围内。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述至少一个发射波长在大约300nm至大约450nm的范围内。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其特征在于，以大约100nm至大约400nm的范围内的一个以上的波长进行所述步骤(a)。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其特征在于，以大约100nm至大约315nm的范围内的一个以上的波长进行所述步骤(a)。
26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其特征在于，以大约100nm至大约280nm的范围内的一个以上的波长进行所述步骤(a)。
27.如权利要求1-26中的任一项所述的方法，包括另外的步骤：
(d)将步骤(c)中确定的所述未知的紫外线能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在包含至少一个紫外线辐射源的流体处理系统中被处理时，所述预定能量密度实现对流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和
(e)当步骤(c)中确定的未知的紫外线能量密度的值偏离所述预定能量密度超出预定限制时，调节一个以上的操作参数(例如，至少一个紫外线辐射源的输出)。
28.如权利要求1-26中任一项所述的方法，包括另外的步骤：
(d)将步骤(c)中确定的所述未知的紫外线能量密度的值与预定能量密度进行比较，当流体正在包含至少一个紫外线辐射源的流体处理系统中被处理时，所述预定能量密度实现对流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和
(e)当步骤(c)中确定的所述未知的紫外线能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，启动警报。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述步骤(e)包括启动音频信号或者可视信号。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述步骤(e)包括启动音频信号和可视信号。
31.一种确定流体接收到的紫外线能量密度的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)在暴露于紫外线前，测量包括物质的规定荧光成分的流体的控制样品的荧光，以确定所述控制样品的零剂量荧光(Fc)；
(b)以未知的紫外线能量密度辐射所述流体；
(c)在步骤(b)之后，测量包括物质的规定荧光成分的所述流体的测试样品的荧光，以确定所述测试样品的被处理后的荧光(Fu)；和
(d)根据应用的紫外线能量密度，通过将Fc和Fu与所述流体中的所述物质的规定荧光成分的浓度的校准曲线相关联，确定所述未知的紫外线能量密度的值。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是含水液体。
33.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是水。
34.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是细胞培养基。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述细胞培养基包括从组中选择出的至少一种成分，所述组包含胎牛血清、生长因子、缓冲剂及其任意混合物。
36.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是血液制品。
37.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是水产养殖废物流。
38.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是包括治疗剂的含水液体。
39.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体包括从组中选择出的成分，所述组包括抗体、病毒(活性或者非活性)、疫苗、酶、及其任意混合物。
40.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分在步骤(a)之前被添加到所述流体。
41.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分对于所述流体是内源性的。
42.如权利要求31-40中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分对于所述流体是固有的。
43.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括有机体。
44.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括微生物。
45.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括化合物。
46.如权利要求31-41中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括蛋白质或者肽。
47.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括氨基酸。
48.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括色氨酸。
49.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述物质的荧光成分包括酪氨酸。
50.如权利要求31-49中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)包括使所述控制样品受制于荧光光谱。
51.如权利要求31-49中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)包括使所述控制样品暴露于具有关于所述物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并检测至少一个发射波长。
52.如权利要求31-51中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括使所述测试样品受制于荧光光谱。
53.如权利要求31-51中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括使所述测试样品暴露于具有关于所述物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并检测至少一个发射波长。
54.如权利要求51或53中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一个激发波长在大约280nm至大约800nm的范围内，较佳地，在大约280nm至大约340nm的范围内。
55.如权利要求51或53中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一个发射波长在大约300nm至大约450nm的范围内。
56.如权利要求31-55中任一项所述的方法，其特征在于，以大约100nm至大约400nm的范围内的一个以上的波长进行所述步骤(b)。
57.如权利要求31-55中任一项所述的方法，其特征在于，以大约100nm至大约315nm范围内的一个以上的波长进行所述步骤(b)。
58.如权利要求31-23中任一项所述的方法，其特征在于，以约大100nm至大约280nm的范围内的一个以上的波长进行所述步骤(b)。
59.如权利要求31-58中任一项所述的方法，其特征在于，包括其他步骤：
(e)将步骤(d)中确定的未知的紫外线能量密度的值与预定能量密度进行比较，当所述流体正在包括至少一个紫外线辐射源的流体处理系统中被处理时，所述预定能量密度实现流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和
(f)当步骤(c)中确定的所述未知的紫外线能量密度的值偏离所述预定能量密度超出预定限制时，调节一个以上的操作参数(例如，所述至少一个紫外线辐射源的输出)。
60.如权利要求31-58中任一项所述的方法，其特征在于，包括另外的步骤：
(e)将步骤(c)中确定的未知的紫外线能量密度的值与预定能量密度进行比较，当所述流体正在包括至少一个紫外线辐射源的流体处理系统中被处理时，所述预定能量密度实现所述流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和
(f)当步骤(c)中确定的未知的紫外线能量密度的值偏离预定能量密度超出预定限制时，启动警报。
61.如权利要求60所述的方法，其特征在于，所述步骤(f)包括启动音频信号或者可视信号。
62.如权利要求60所述的方法，其特征在于，所述步骤(f)包括启动音频信号和可视信号。
63.一种用于确定流体接收到的紫外线能量密度的系统，所述流体正在包含至少一个紫外线源的处理系统中被处理，其特征在于，所述系统包括：
(a)辐射穿透容器，所述辐射穿透容器用于在以未知的紫外线能量密度辐射所述流体之后，接收所述流体的测试样品；
(b)荧光计，所述荧光计用于测量所述辐射穿透容器中接收到的测试样品的荧光，以产生与测试样品中包含的物质的规定荧光成分的浓度成正比的测试信号；和
(c)控制器，所述控制器被配置成根据应用的紫外线能量密度，通过将测试信号与控制信号的校准曲线进行比较，来确定所述未知的紫外线能量密度的值，所述控制信号与所述流体中的所述物质的规定荧光成分的浓度成正比。
64.如权利要求63所述的系统，其特征在于，所述控制器进一步包括其中存储所述校准曲线的存储元件。
65.如权利要求63-64中任一项所述的系统，其特征在于，所述荧光计被配置为使包含在所述容器中的测试样品暴露于具有关于所述物质的规定荧光成分的至少一个激发波长的辐射，并检测至少一个发射波长。
66.如权利要求65所述的系统，其特征在于，所述至少一个激发波长在大约280nm至大约340nm的范围内。
67.如权利要求65所述的系统，其特征在于，所述至少一个发射波长在大约300nm至大约450nm的范围内。
68.如权利要求63-67中任一项所述的系统，其特征在于，所述控制器被配置为执行以下步骤：
将未知的紫外线能量密度的值与预定能量密度进行比较，当所述流体正在所述紫外线处理系统中被处理时，所述预定能量密度实现所述流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和
当所述未知的紫外线能量密度的值偏离所述预定能量密度超出预定限制时，调节一个以上的操作参数(例如，所述至少一个紫外线辐射源的输出)。
69.如权利要求63-67中任一项所述的系统，其特征在于，所述控制器被配置为执行以下步骤：
将所述未知的紫外线能量密度的值与预定能量密度进行比较，当所述流体正在所述紫外线处理系统中被处理时，所述预定能量密度实现所述流体中的至少一种微生物污染物的规定灭活水平；和
当所述未知的紫外线能量密度的值偏离所述预定能量密度超出预定限制时，启动警报。
70.如权利要求69所述的系统，其特征在于，所述警报被配置为启动音频信号或者可视信号。
71.如权利要求69所述的系统，其特征在于，所述警报被配置为启动音频信号和可视信号。
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