CN105758983A - 一种快速准确筛选微生物中生物学活性物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种在微生物中筛选具有生物学活性的物质的方法，步骤是：(1)筛选出表观型相似，且生物学活性有差异的多株微生物；(2)通过HPLC化学分离鉴定，定位微生物发酵提取物中的关键差异物质；(3)分离纯化所述关键差异物质；(4)进行所述关键差异物质的生物学活性鉴定；(5)进行所述关键差异物质的化学结构鉴定。本方法以生物活性筛选和化学分离鉴定为基础，以活性差异为切入点，可以快速、方便筛选到关键的生物学活性物质。

Description

一种快速准确筛选微生物中生物学活性物质的方法
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，涉及一种快速准确筛选微生物中具有生物学活性的物质的方法。特别是涉及一种快速准确筛选曲霉属中抗生素的方法。
背景技术
一株活性微生物菌株可以产生大量次级代谢产物，现代分离技术可以轻易从发酵液中分离得到几十种组份；另外，从激增的基因组数据中发现了大量次级代谢产物基因，也表明可能有大量活性物质没有被挖掘出来。因此，从成份复杂的微生物次级代谢产物中快速准确的定位某种活性物质，是充分利用微生物资源的关键。建立快速、方便的生物学活性物质筛选模型，寻找其中最主要和最重要的活性组份，将对活性物质的筛选起着决定性作用。
现有技术主要是通过化学分离的方法筛选得到活性物质。首先从自然界中分离筛选活性物质产生菌，从大量待筛选微生物中鉴别出有实用价值的活性物质产生菌，大规模培养活性微生物，分离纯化各个组分或化合物，再分析各个组分或化合物的生物学活性，达到筛选活性物质的目的。该方法筛选过程耗时长，人工成本高，筛选效率低，不能快速准确锁定其中主要的活性物质。因此，开发一种可以快速准确寻找到微生物中主要发挥生物学活性的物质的方法，非常必要。
已知多种曲霉属真菌次级代谢产物具有重要生物学活性，比如，胆固醇合成抑制剂洛伐他汀lovastatin，致癌物黄曲霉毒素aflatoxins，植物性毒素terrein等，都是曲霉属的次级代谢产物。曲霉属真菌次级代谢产物往往具有多种生物活性和/或新颖的结构,在农业和/或医药业中具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的是建立一种在表观型相似、生物学活性不同的微生物中，快速准确筛选生物学活性物质的方法。
科研工作者在进行微生物次级代谢产物活性的研究过程中发现，即使是表观型相似的相同种属的微生物，也会具有不同的次级代谢产物谱，这可能和微生物所处的外界生长环境有关。本发明利用这个差异，建立了一种快速准确筛选具有生物学活性物质的方法，达到了上述发明目的。
本发明的技术方案如下
一种在多个表观型相似、生物学活性不同微生物中筛选到具有生物学活性的物质的方法，其特征是：
(1)筛选出表观型相似，且生物学活性有差异的多株微生物；
(2)通过HPLC化学分离鉴定，定位到微生物发酵提取物中的关键差异物质；
(3)分离纯化所述关键差异物质；
(4)进行所述关键差异物质的生物学活性鉴定；
(5)进行所述关键差异物质的化学结构鉴定。
上述步骤(2)是分别对表观型相似生物学活性有差异的多株微生物进行发酵提取，采用HPLC方法，分别对每种发酵提取物进行化学分离鉴定，分析各自的色谱图；
所述关键差异物质是通过色谱峰推断提取物中的可能具有生物活性的某化合物。所述多株，为2株或2株以上。
上述步骤(3)，所述分离纯化可采用各种化学分离纯化方法，包括采用半制备色谱柱层析、中压色谱柱层析等方法；使用正相硅胶、反相硅胶、树脂、凝胶、氧化铝等分离材料。
上述步骤(4)中，所述生物学活性，包括抗生素活性或抗肿瘤活性等。
在抗生素活性筛选中，可根据实验需要选用抗生素测试菌株。在本发明的一个实施例中，选取了短小芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、大肠杆菌和青枯菌，用于抗生素活性的筛选。在实践中，还可选取其它相应的细菌、真菌、病毒等来完成相应的筛选实验。
上述步骤(5)，可根据需要，选用质谱和核磁共振、红外、紫外等波谱学技术鉴定化合物的结构；
本发明的有益效果
本方法以生物活性筛选和化学分离鉴定为基础，以微生物的某些重要生物学活性为研究目标，以活性差异为切入点，快速准确、方便的筛选到关键的生物学活性物质。
本发明用以下实验证实了上述方法可成功用于快速准确、方便地从表观型相似、抑菌活性有差异的三株曲霉属菌株中筛选到具有抗生素活性的主要成分：
对表观型相似的三株微生物进行固体发酵，将发酵物的甲醇提取物进行抗生素生物活性筛选，其中两株真菌表现出良好的抗细菌活性，分别对三个提取物进行HPLC分析，发现三者具有不同的液相色谱图谱，分析色谱峰推断化合物3可能为具有抗生素活性的主要成分，采用半制备型HPLC分离纯化该化合物，质谱和核磁共振等波谱学技术鉴定其结构，确定化合物为ButyrolactoneI，18SrDNA分析这三株微生物均为曲霉属。为了确认是否是该化合物发挥抗细菌活性，也为了确认该方法是否准确，我们应用纯化的化合物3再一次进行抗生素生物活性鉴定，明确了该化合物能够抑制细菌生长，也验证了该方法的准确性。具体详见实施例。
本研究所进行的筛选抗生素的方法，也可应用于其他天然资源，寻找具有其他生物活性的物质。
附图说明
图1是三株曲霉属菌株发酵提取物的HPLC图谱及抑菌圈图。
具体实施方式
在本发明的以下实施例中，以快速准确筛选表观型相似、抑菌活性有差异的三株曲霉属菌株(分别命名为YSN038、YSN052和YSN064)中的抗菌物质作为举例。
实际上，本发明所建立的方法也可以快速准确筛选其他表观型相似、生物学活性有差异的微生物菌株中生物学活性物质。
实施例1表观型相似、抑菌活性有差异的三株菌株的抗生素生物活性筛选
在大量筛选微生物菌株抗生素活性实验中，我们发现了三株来源于新疆的表观型相似，但抑菌活性有差异的菌株，命名为YSN038、YSN052和YSN064。它们在形态学上均呈淡褐色或褐色，老后呈赭茶褐色，质地致密绒毛状，平坦或有放射状沟纹，中央部分稍凸起，有的菌株稍现絮状。但是三者在形态学上也有一定的差异，比如YSN038、YSN064菌株孢子比较分散，YSN052菌株孢子与前两者相比较密实。
YSN038、YSN064的发酵液提取物可以抑制某些细菌的生长，但是YSN052发酵液提取物对同样的细菌完全没有抑制活性。YSN038、YSN052、YSN064菌株分别用五个PDA固体平板培养，提取到的粗提物质量分别为0.31g、0.25g、0.26g。纸片扩散法鉴定三个提取物抗细菌活性，提取物浓度为80μg/片。结果显示，YSN038、YSN064提取物可抑制短小芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌的生长，但是对大肠杆菌和青枯菌没有抑制活性(测试菌株及菌株号见表1)。其抑制活性大小为：短小芽孢杆菌>枯草芽孢杆菌>金黄色葡萄球菌>藤黄微球菌，抑菌圈大小为13.2mm,13mm,11.2mm和10.2mm。而YSN052提取物对以上6种细菌的生长完全没有抑制活性(见表2)。
表1抗生素活性实验的测试菌株名称及菌株号
测试菌株名称 备注
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ATCC 25923
枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis) ATCC 10626
大肠杆菌(Escherichia coli) MG1655
藤黄微球菌(Kocuria rhizophila) CGMCC 1.2156
短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus) CGMCC 1.3533
青枯菌(Ralstonia solanacearum) ACCC 11608
表2YSN038、YSN052、YSN064培养液粗提物的抑菌圈(mm)
NA＝notactive
实施例2三株菌株的系统发育分析
提取三株菌株的基因组，浓度分别为365ng/μl,307ng/μl和289ng/μl，用通用引物ITS4和ITS5扩增18SrDNA片段，并进行测序。三段DNA片段的GenBank登录号分别为KT375566，KT375567和KT375568，比对结果见表3。表中可见，三株菌株与曲霉属的不同菌株均有很高的一致性，范围从96.79％到99.77％，其中与AspergillusneoafricanusRRL2399和AspergillusterreusDF12079两株菌的一致性最高，达到99.47％到99.77％，因此，我们可以认定这三株菌属于曲霉属。
表3三株菌株18SrDNA的比对结果
YSN038 YSN052 YSN064
Aspergillus terreus DF12079 99.47％ 99.66％ 99.65％
Aspergillus candidus CY104 96.79％ 97.03％ 97.04％
Aspergillus alabamensis NRRL 29810 99.24％ 99.44％ 99.44％
Aspergillus flavus TUHT153 97.03％ 97.26％ 97.26％
Aspergillus neoafricanus RRL 2399 99.77％ 99.77％ 99.77％
Aspergillus ochraceus MP2 97.63％ 97.42％ 97.41％
Aspergillus pseudoterreus CICC2690 99.07％ 99.08％ 99.08％
实施例3主要抗菌物质的定位分析、分离纯化、结构鉴定以及抗生素活性鉴定
用高效液相色谱检测三株菌株的发酵液提取物，色谱柱Kromasil100-5-C18，采用甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，梯度洗脱条件：0～8min，甲醇从30％→80％；8～18min，甲醇80％；18～19min，甲醇从80％～95％；19～24min，甲醇95％；24～25min，甲醇从95％→30％；25～28min,甲醇30％。流速0.8mL/min，检测波长为280nm。三个粗提物经HPLC鉴定得到不同的色谱图谱，由图1可见，YSN038色谱图有1、2、3、4四个色谱峰，YSN052色谱图有2、4两个色谱峰，YSN064有2、3、4三个色谱峰。YSN038菌株有抑菌活性，可能是1、2、3、4四个化合物中的某一个有抑菌活性，YSN064有抑菌活性，可能是2、3、4四个化合物中的某一个有抑菌活性，排除化合物1的可能性；YSN052无抑菌活性，说明2、4两个化合物没有抑菌活性，所以，我们可以推断可能是化合物3有抑菌活性。三个真菌表观型相似，抗生素活性却差异很大，从HPLC图谱推断化合物3可能是发挥作用的关键组分。
采用半制备HPLC分离化合物3，分离条件同上。质谱和核磁共振等波谱学技术阐明活性化合物结构。30个PDA固体培养基培养YSN038，萃取得到粗提物1.8g，经分离得到纯品化合物7.9mg。高分辨电喷雾质谱鉴定其分子式为C24H24O7(m/z425.1647[M+H]+,计算结果C24H24O7,425.1600)。核磁共振C谱、H谱和HMBC相关谱再次确认该化合物结构(表4)，最终确定化合物3为ButyrolactoneI。
表4确证化合物3的光谱数据
*见以下文献：RaoKV,SadhukhanAK,VeerenderM,RavikumarV,MohanEVS,DhanvantriSD,SitaramkumarM,BabuJM,VyasK,ReddyGO.ButyrolactonesfromAspergillusterreus.ChemPharmBull2000；48:559-562.
化合物3结构式
用纯化合物3再一次进行抑菌活性实验，化合物3的浓度为80μg/片，抑菌圈大小见表5。纯化的化合物3对4种细菌的抑制效果明显，抑制活性大小与粗提物的结果趋势完全相同，纯化合物3的抑菌圈大于粗提物的抑菌圈。说明化合物3为主要的发挥抗菌活性的物质。
表5来源于YSN038的纯化合物3的抑菌圈
测试菌株 抑菌圈(mm)
B.pumilus 17.2±0.32
B.subtilis 15.4±0.5
S.aureus 14.1±0.2
K.rhizophila 11±0.23
E.coli NA
R.solanacearum NA
NA＝notactive。

Claims (8)

1.一种在微生物中筛选具有生物学活性物质的方法，步骤是：
(1)筛选出表观型相似，且生物学活性有差异的多株微生物；
(2)通过HPLC化学分离鉴定，定位到微生物发酵提取物中的关键差异物质；
(3)分离纯化所述关键差异物质；
(4)进行所述关键差异物质的生物学活性鉴定；
(5)进行所述关键差异物质的化学结构鉴定。
2.权利要求1所述的方法，所述关键差异物质是通过分析微生物发酵提取物的色谱峰推断出的生物活性物质；所述多株，为2株或2株以上。
3.权利要求1所述的方法，其中步骤(2)是分别对表观型相似生物学活性有差异的几株微生物进行发酵提取，并采用HPLC方法对所得的每种发酵提取物进行化学分离鉴定，分析各自的色谱图。
4.权利要求1所述的方法，其中步骤(3)所述分离纯化，为各种化学分离纯化方法及材料，包括采用半制备色谱柱层析或中压色谱柱层析方法；使用的分离材料选自正相硅胶、反相硅胶、树脂、凝胶或氧化铝中的一种或几种。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤(4)所述的生物学活性鉴定，包括抗生素活性或抗肿瘤活性鉴定。
6.权利要求5所述的方法，所述抗生素活性鉴定，使用纸片扩散法分析抗生素活性；测试菌株选自短小芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、大肠杆菌和青枯菌。
7.权利要求1所述的方法，其中步骤(5)所述的化学结构鉴定，其方法采用质谱、核磁共振、红外、紫外和荧光分析。
8.一种快速准确筛选曲霉属中抗生素的方法，步骤为：
(1)筛选出表观型相似，且抗菌活性有差异的多株微生物；
(2)通过HPLC化学分离鉴定，定位到微生物发酵提取物中具有抗菌活性的关键差异物质；
(3)分离纯化所述关键差异物质；
(4)进行所述关键差异物质的抗菌活性鉴定；
(5)进行所述关键差异物质的化学结构鉴定。
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