CN105758919A - 半导体疾病芯片的制造方法 - Google Patents

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戴丰加
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Abstract

本发明涉及生物电子领域，公开一种可寻址的半导体疾病芯片，半导体疾病芯片的制造方法。半导体疾病芯片包括半导体芯片、检测井底表面功能化及检测方法。半导体芯片的特征在于包括至少一个传感器阵列以及传感器上方对应的检测井阵列；传感器由电路连接，每个井的位置是确定的，互不干扰。井内固定特定疾病的检测指标，目标分子进入检测井会产生特异性反应，相应酶催化底物改变离子浓度，而传感器能够感应检测井中的pH变化而产生电信号。一个井最多对应一种指标或一种疾病，或多个井对应一种疾病不同指标，实现多指标同时检测。信号大的位置对应为反应活跃的井，即对应井中待检指标。

Description

半导体疾病芯片的制造方法
技术领域
本发明涉及生物电子领域，尤其涉及一种金属化合物表面功能化，半导体疾病芯片，半导体疾病芯片的制造方法。
背景技术
随着现代医疗技术的发展，医生对病人疾病的准确诊断越来越依靠专业的检测结果，对疾病早期及时检出，对症下药，有利于提高病人生活质量和减轻社会医疗经济负担。
很多疾病有多种类型，如肺结核，肝炎，禽流感等，并且同一疾病的不同类型甚至发源地，其相应的抗体DNA也不相同。如结核病，引起结核病的致病菌有肺结核分歧杆菌(M.tuberculosis)，牛型分歧杆菌(M.bovis)，麻风分歧杆菌(M.leprae)等等，并且病菌的致病基因也有多种，产生的抗体也不同。又如乙肝有较多的亚型，HBV基因的多个位点如S、P及C基因区易发生变异，若盲目用药就会使乙肝病毒产生耐药性。每年都有大量患者因为没能及时确诊，不能“对症下药”而死亡。目前医院常用的检测技术如间接免疫荧光染色、免疫印迹分析、酶联免疫法(ELISA)、病原体培养法等，虽然前两者都有助于诊断疾病，但是过程繁琐、费时；ELISA虽能分析96个样本，但是只能单一检测一种蛋白质；致病微生物检测时间更是长达一两个月，谈何黄金治疗期！而且，通常情况下医学诊断需要一个样本多指标同时检验，比如血检、尿检等，但是医院或医学检验所的生化检验，多为单样本、单指标，存在需要样本量大和检验时间长等问题，给患者带来很大的痛苦。因此，高特异性、正确性的高通量检测技术，是未来疾病诊断和精确用药最可靠的依据。
生物芯片技术是上世纪90年代发展起来的一门新兴技术。生物芯片是指通过微缩技术，根据分子间特异性地相互作用原理，构建微型生物化学分析系统，可以对生命科学和医学中的各种生物化学反应过程进行集成，从而实现对DNA、RNA、抗体、酶等生物活性物质、高效、准确、并行的检测和分析的技术。由于生物芯片包含约几万到几十万个井，芯片的固相基质表面可以固定大量探针分子，且每一种分子或几种分子探针代表一种病原体或疾病(如：各种肿瘤、自身免疫、内分泌疾病)，每一个井互不干扰，一颗芯片可以并行上百万个反应，大量的检测指标可一次完成。生物芯片的发展使得癌症、遗传病、传染病、代谢疾病等的大规模筛查和早期诊断成为可能。
传统的生物检测技术中大部分都是基于光生物感测技术，利用荧光探针在不同的波长下吸收和发射光，通过激光共聚焦扫描或电荷偶联摄影像机(CCD)等对荧光信号的强度进行高效快速地检测分析。由于光学检测器的灵敏度有限，一般检测需放大荧光信号，对于核酸类样本可以通过扩增实现，但是对蛋白、糖等其他较复杂的生物大分子不能简单扩增和克隆，因而信号微弱。而半导体生物芯片通过模拟计算机芯片的制作技术，芯片内置电路，可以将芯片上的生物化学反应转变为电信号输出，对微弱的电流具有极强的敏感性，与传统生物芯片相比，其集成度更高，检测设备更加便携。
发明内容
基于目前疾病检测技术的不足，本发明的目的在于提供一种高通量的疾病检测技术，实现多种疾病及大量指标并行检测。本发明提供一种半导体疾病芯片，半导体疾病芯片的制造方法，是对现有生物芯片的改进。
半导体疾病检测芯片结构如图1所示，包括金属氧化物场效应晶体管1、连接金属氧化物场效应晶体管栅极与检测井的一层或多层金属层2，金属化合物层3和氧化物层4以及检测井5。
作为优选所述金属氧化物场效应晶体管栅极的是一层或多层铝、铜或含铝或铜的金属混合物；
作为优选所述场效应晶体管的金属化合物层可以是TaO2、TiN等构成的单层或多层膜；
作为优选所述氧化物可以为SiO2、SiN等材料。
作为优选所述氧化物层厚度为40μm。
所述芯片至少包括一个传感器矩阵，传感器由电路连接，每个传感器上方对应设有一个检测井，感应井中离子浓度变化；所述检测井设在金属化合物上方；所述半导体芯片可设几百万个检测井。
作为优选所述检测井的直径为大于70μm或小于120μm的圆形，或为边长大于70μm或小于120μm的正方形。
作为优选所述场效应晶体管传感器长为2μm，宽为340nm，厚度为50μm。
所述离子可以是氢离子，表现为pH的变化，也可以是其他离子。
检测方法包括：1、检测井中预先植入待测疾病的第一受体；2、加入待检目标物质；3、加入酶标记的第二受体；4、加入底物。芯片的每个井最多对应一种疾病，并且井与井之间互不干扰。
所述的疾病的受体可以是抗体，也可以是抗原、糖、细胞或蛋白等其他能够产生特异性反应的生物大分子。
所述目标物质为可以与受体特异性反应的物质，可以是抗原，也可以是抗体或其他生物大分子。
作为优选第一受体为单克隆抗体；
所述酶为能利用底物改变溶液离子浓度的酶，底物为酶相应的底物。
作为优选所述酶为脲酶；
作为优选底物为尿素；
脲酶作用于尿素会消耗氢离子，改变溶液pH。
作为优选所述酶标抗体是通过生物素-亲和素-生物素连接。
检测时所述半导体芯片的传感器通过配合外围电路，能够感应检测井中离子浓度的变化，产生电信号，一个井最多对应一种指标或一种疾病，或多个井对应一种疾病不同指标，实现多指标同时检测。
信号大的位置对应为反应活跃的井，即对应井中待检指标。
由于芯片井内的金属化合物不能直接吸附生物蛋白，所以需要先对芯片井内的金属化合物表面功能化，即在其表面形成能够吸附受体的膜。其中，为了保证检测的准确性，膜层须在检测井底部的金属化合物表面生长，而不能在井侧壁形成。
为实现上述发明目的，本发明还提供一种金属化合物表面功能化的方法，即选择性地在芯片井底部的金属化合物表面生长一层有序排列的烷基单分子膜。
所述的单分子末端功能基团选自-CH3、-COOH、-imidazolo、-PO(OH)2和-CHO等中的一种；所述单分子膜中间由-(CH2)n-单元构成，为直链的正烷基，其中n≥1；所述单分子层与金属化合物结合的头部基团选自-PO3 2-、-COO-、-CONO-等。
作为优选-(CH2)n-基团个数n≥10，链长大于10，长链烷酸具有较大的解离常数，可以选择性的与金属化合物表面的-OH发生缩聚反应形成单分子膜，而不会与侧壁的SiO2表面的-OH结合；
作为优选，与金属化合物的-OH结合的头部基团选择-PO3 2-；
所述金属化合物表面形成的疏水性的单分子膜可以吸附蛋白等生物大分子物质。
所述金属化合物表面生长单分子膜可以采用溶液浸泡法或微接触印刷法。
所述溶液浸泡法是指：将目标单分子膜的烷基化合物溶于溶剂中，然后将芯片在该溶液中常温浸泡48h，再用2-丙醇冲洗，氦气吹干；所述微接触印刷法是指：将含有目标单分子层的溶液注射到PDMS上，然后将含有溶液一侧扣在金属化合物表面10min，70℃烤10min，用溶剂洗涤，氦气吹干。
所述目标单分子膜溶液可以是庚烷、2-丙醇的混合液，庚烷和2-丙醇的比例为100∶0.4(v/v)；也可以是2-丙醇做溶剂；当头部基团为磷酸盐时是也可以是高纯水做溶剂。
所述单分子膜的致密程度，可以由目标单分子膜溶液溶质的浓度和浸泡时间决定。
所述芯片完成上述步骤后，采用微量滴加等方式将抗体、抗原等生物大分子固定到芯片上。
附图说明
图1是半导体疾病检测芯片结构图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式具体进一步说明本发明。
实施例1
图1所示为半导体疾病检测芯片结构图，包括金属氧化物场效应晶体管1、连接金属氧化物场效应晶体管栅极与检测井的一层或多层金属层2，金属化合物层3和氧化物层4以及检测井5。
首先在半导体晶圆上，制作作为传感器的金属氧化物场效应晶体管，并在晶体管上层生成一层或多层金属以连接晶体管栅极与金属化合物层，然后在金属化合物层上生成氧化物层，并形成检测井，检测井呈正方形，边长大于70μm且小于120μm；检测井也可以为圆形，直径大于70μm且小于120μm。金属化合物层为TaO2，氧化膜层2为SiO2，氧化物厚度为40μm。
将单克隆HBeAb预先植入检测井中后，后续检测步骤包括：加入目标待检物，反应1h，用PBS洗涤三次；再依次加入生物素-多克隆HBeAb(0.1mg/mL)反应1h，链霉素亲和素(0.1mg/mL)，反应15min和生物素化脲酶(0.1mg/mL)，反应1h，用PBS洗涤三次；最后加入尿素溶液。
检测井中氢离子浓度变化会改变溶液pH，场效应管传感器由电路连接，可以感应检测井中pH变化，输出电信号。
实施例2
金属化合物TaO2表面功能化的方法，主要包括以下步骤：
1、配制目标溶液：15.0mg正十二烷基磷酸二铵(DDPO4(NH4)2)溶于5mL高纯水中，加热至50℃，用水稀释至100mL，冷却至室温后用0.22μm的过滤器过滤，调整溶液体积为100mL。
2、表面生长十二烷基磷酸单分子层：芯片分别在超纯水和2-丙醇中各超声15min，氮气吹干后转移至氧等离子体清洗，3min后立即转入玻璃管形瓶中，加入DDPO4(NH4)2溶液，浸48h后，用10mL超纯水冲洗，氮气吹干。
以上所述仅为本发明的实施例具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化、替换与修饰，皆应包含于本发明技术方案范围之内。

Claims (10)

1.一种半导体疾病芯片，包括至少一个传感器阵列以及传感器上方对应的检测井阵列；传感器由电路连接，每个井的位置是确定的；自下而上依次为场效应晶体管、金属层、金属化合物层及氧化物层。
2.根据权利要求1所述的半导体疾病芯片，其特征在于传感器为金属氧化物场效应晶体管传感器，传感器长为20nm～200μm，宽为20nm～200μm，厚度为10μm～1mm。
3.根据权利要求1所述的半导体疾病芯片，其特征在于金属化合物的材料可以为TaO2，也可以为TiN等其他材料，氧化物层为SiO2等硅化物。
4.根据权利要求1所述的半导体疾病芯片，其特征在于氧化物层厚度为10～50μm。
5.根据权利要求1所述的半导体疾病芯片，其特征在于检测井的直径为大于70μm或小于120μm的圆形，或边长大于70μm或小于120μm的正方形。
6.根据权利要求1所述的半导体芯片，其特征在于传感器可以感应检测井中氢离子浓度变化，表现为对pH变化敏感，也可以是其他离子。
7.检测方法包括：
每个独立检测井中预先植入待测疾病的第一受体；加入待检目标物质；加入生物素化酶，再加链霉素亲和素，及生物素化受体；最后加入底物；
一个检测井最多对应一种指标或一种疾病，或多个井对应一种疾病不同指标，信号大的位置对应为反应活跃的井，即目标疾病。
8.根据权利要求7所述的检测方法，所述受体为疾病的抗体、抗原、糖、细胞等能与待检物质发生特异性反应的生物分子；其酶为脲酶，也可以是其它能够利用底物反应改变检测井内离子浓度的酶；其底物为尿素，或其他酶对应的底物。
9.根据权利要求3所述的半导体疾病芯片，其特征在于选择性的在检测井底表面生长一层或多层烷基单分子膜，形成疏水表面；所述单分子膜的末端功能基团可以为-CH3、-COOH、-imidazolo、-PO(OH)2和-CHO等中的一种；单分子膜中间由-(CH2)n-单元构成，其中n≥1；单分子膜与金属化合物结合的头部基团可以是-PO3 2-、-COO-、-CONO-等中一种。
10.金属化合物表面生长单分子膜可以采用溶液浸泡法或微接触印刷法：
溶液浸泡法：将目标单分子膜的烷基化合物溶于溶剂中，然后将芯片在该溶液中常温浸泡24-48h，再用2-丙醇冲洗，吹干。
微接触印刷法：将含有目标单分子层的溶液注射到PDMS上，然后将含有溶液一侧扣在金属化合物表面10min，70℃烤10min，溶剂洗涤，吹干。
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