CN105732823A - 基于功能纤维素酯的大分子交联剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于功能纤维素酯的大分子交联剂，其结构单元如式I所示：本发明还公开了该大分子交联剂的制备方法，以N?羟基琥珀酰亚胺和功能化纤维素为原料，1?(3?二甲氨基丙基)?3?乙基碳二亚胺盐酸盐为活化剂，进行反应制备得到。本发明制备的大分子交联剂中的活性酯基可与明胶中伯胺基发生酰胺化反应，以化学交联的方式改性明胶；经该大分子交联剂改性后的明胶复合物的热稳定性、抗生物降解能力、机械性能和表面疏水性均有较大程度的提高，特别是冷冻干燥后的明胶复合网络，其蜂巢小室状的表面微观形貌为药物的负载和包埋提供了栖居的场所，为其作为药物载体的应用提供了有利条件。

Description

基于功能纤维素酯的大分子交联剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于大分子交联剂技术领域，具体涉及一种基于功能纤维素酯的大分子交联剂及其制备方法与应用。
背景技术
明胶是由胶原经过碱性或酸性水解而得到的一类天然蛋白质，因其良好的生物相容性、生物降解性、促进细胞增生和分化、加速凝血且无毒的理化性质而广泛应用于生物材料等领域。但其热稳定性低、机械性能差、易于降解等特点限制了它的应用，因此常对明胶进行改性处理。
微晶纤维素(MCC)是一种来源广泛的可再生资源，其与活体细胞良好的兼容性与无毒性等特征，使其常常与明胶共混或者借助第三方交联剂与明胶反应来优化明胶的性质，进而达到医学领域的要求。如Ooi制备了一种戊二醛交联的明胶/纤维素水凝胶，并研究了其对茶碱的载药效率和释放规律(Shok Yin Ooi,Ishak Ahmad,Mohd.Cairul Iqbal Mohd Amin.Industrial Crops and Products,In Press,Corrected Proof,doi:10.1016/j.indcrop.2015.11.082.)；Raghavendra首次使用纳米姜黄色素水溶液浸渍明胶/纤维素共混体系，并探究了姜黄色素及纳米姜黄色素的累计释放规律(Gownolla Malegowd Raghavendra,Tippabattini Jayaramudu,Kokkarachedu Varaprasad,Singanamala Ramesh,Konduru Mohana Raju.RSC Adv.,2014,4,3494-3501.)。Rokhade成功将药物酮洛酸氨丁三醇包封入半穿插网络结构—明胶/羧甲基纤维素微球并研究了药物在此聚合物网络中的释放行为(Ajit P.Rokhade,Sunil A.Agnihotri,Sangamesh A.Patil,Nadagouda N.Mallikarjuna,Padmakar V.Kulkarni,Tejraj M.Aminabhavi.Carbohydrate Polymers,2006,65:243-252.)。
现有技术中报道的用于对明胶进行改性的大分子交联剂主要有：中国专利CN104861078A中公开了一种基于纤维素的大分子交联剂，但该大分子交联剂需要借助第三方分子EDTAD作为桥梁，将纤维素与明胶连接起来，而且其改性后的明胶的微观形貌不利于药物的负载和包埋，这对于作为药物载体的应用而言是非常不利的。
中国专利CN105237645A中公开了一种基于氧化纤维素的大分子交联剂TMN，该大分子交联剂虽然不需要借助第三方分子作为桥梁而实现了明胶和纤维素两类大分子的直接相连，但其交联度是偏低的，而且其改性后的明胶膜的抗拉伸能力和抗生物降解能力都有一定的局限性。
因此，开发一种新的基于纤维素的大分子交联剂，使其改性后的明胶适用于作为药物载体的应用，将具有十分重要的应用价值。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的第一个目的是提供一种基于功能纤维素酯的大分子交联剂及其制备方法。
本发明的第二个目的是提供该大分子交联剂在制备改性明胶中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种基于功能纤维素酯的大分子交联剂，其结构单元如式I所示：
其中，n＝200～500。
本发明的第二个方面，提供上述基于功能纤维素酯的大分子交联剂的制备方法，所述制备方法包括使N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和式II所示的功能化纤维素(MC)反应，得到式I所示的大分子交联剂(MCN)。
其中，式I和式II中，n＝200～500。
优选的，上述制备方法中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)为活化剂，功能化纤维素、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入的质量比为1：(1-3)：(3-5)。
优选的，上述制备方法中，以水作为溶剂，溶剂水的用量为每克MC 150ml。
优选的，上述制备方法中，反应的条件为：20-35℃下搅拌反应0.5-3h。
MC与N-羟基琥珀酰亚胺制备大分子交联剂MCN的反应方程式如下：
上述式II所示的功能化纤维素的制备方法为：以微晶纤维素(MCC)和柠檬酸酐(CAD)为原料，制备柠檬酸酐功能化的微晶纤维素MC。
优选的，上述制备方法为：微晶纤维素与柠檬酸酐的质量比为1:2-8；将微晶纤维素与柠檬酸酐溶于有机溶剂，60-75℃下搅拌反应20-30h；反应结束后，洗涤、抽滤、干燥得MC。经过实验验证与分析，按照上述条件得到的MC，使MCC中的伯羟基位上的羟基得到最大程度的酯化，有利于性能优异的改性明胶复合物的形成。
微晶纤维素(MCC)通过柠檬酸酐(CAD)功能化的反应方程式如下：
进一步的，所述有机溶剂为DMF，DMF的用量为每克微晶纤维素30ml。选用DMF作为溶剂，对反应介质溶解性能好、便于除去，而且可以增加收率、缩短反应时间。
进一步的，所述洗涤依次采用DMF、蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、乙醇，其体积比为1:1-15:1-5:1-30:1-5。第一次蒸馏水用于洗去溶剂DMF；饱和碳酸氢钠用于除去羧酸盐和氨基官能团，体积适量；第二次蒸馏水用于洗碳酸氢钠；最后乙醇洗用于除去体系的水，促进干燥。
其中，所述柠檬酸酐(CAD)的制备方法为：按摩尔比1:2:1.2-1.8称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，35-40℃反应16-20h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入3-5倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。经过实验验证与分析，按照上述条件得到的CAD为五元环状酸酐，结构最稳定并且反应活性越高，能够使MCC中的伯羟基位上的羟基得到最大程度的酯化。
无水柠檬酸(CA)与乙酸酐制备柠檬酸酐(CAD)的反应方程式如下：
本发明的第三个方面，提供该大分子交联剂在制备改性明胶中的应用。具体的，本发明的基于功能纤维素酯的大分子交联剂可以用于制备作为药物载体的改性明胶复合物。具体应用方法为：
(1)将大分子交联剂MCN置于水中并在室温下搅拌8-12h，制得交联剂的悬浊液；
(2)将明胶颗粒置于水中，加入塑化剂丙三醇，35-50℃下搅拌溶解，得明胶水溶液；其中明胶的质量浓度为3％-5％，丙三醇为明胶干重的5％-15％；
(3)向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在35-50℃下搅拌反应4-16h，得改性明胶反应液；
(4)将步骤(3)所得改性明胶反应液置于聚四氟乙烯模具中，于室温静置1-3h，30-50℃鼓风烘干，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶膜；
(5)将步骤(3)所得改性明胶反应液使用FD-1A-50真空冷冻干燥仪在-55℃、70Pa的条件下冷冻干燥，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶复合网络。
经过实验验证与分析，此酰胺化反应具体步骤得到的改性明胶复合物的抗降解性能、热稳定性、机械性能和表面疏水性能较好。
进一步的，大分子交联剂MCN与明胶颗粒的质量比为5-30:100。
优选的，步骤(1)与步骤(2)中水的质量比为2:1-4。经过实验验证与分析，此条件下得到的改性明胶复合物的抗降解性能、热稳定性、机械性能和表面疏水性能较好，冷冻干燥处理后的明胶复合网络具有蜂巢状的小室结构。
上述应用的反应过程如下：
本发明的有益效果：
本发明制备的大分子交联剂MCN中的活性酯基可与明胶中伯胺基发生酰胺化反应，以化学交联的方式改性明胶，突破了纤维素类大分子共混改性明胶的现状；经该大分子交联剂改性后的明胶复合物的热稳定性、抗生物降解能力、机械性能和表面疏水性均有较大程度的提高，特别是冷冻干燥后的明胶复合网络，其蜂巢小室状的表面微观形貌为药物的负载和包埋提供了栖居的场所，为其作为药物载体的应用提供了有利条件。
本发明制备的大分子交联剂MCN，经其改性后的明胶复合物在酶存在环境下的抗降解能力大大提高，是在发明人前期研究的基础上做的进一步的改进和完善。
与中国专利CN104861078A和中国专利CN105237645A相比较，采用本发明大分子交联剂对明胶进行改性，其突出优势在于：第一，本发明大分子交联剂改性后的明胶复合物，其表面微观形貌呈现蜂巢小室状，为药物的负载和包埋提供了栖居的场所，也为其作为药物载体的应用提供了有利条件；第二，本发明大分子交联剂改性后的明胶复合物，其抗降解能力是相对较高的，这充分说明了本发明大分子能有效的抑制明胶的体外降解，并且可以通过控制交联剂的质量来调节复合材料降解的速率，这对控制载药基材的寿命，使其在药物失效前充分发挥载体作用，为药物的负载和控释提供了有利条件；第三，本发明大分子交联剂改性后的明胶复合物，其机械性能，特别是拉伸强度，相较于空白明胶是显著增加的，这对于中国专利CN104861078A和中国专利CN105237645A中膜材料随交联剂的加入，拉伸强度减小而言，是一个重大突破。个别地，本发明大分子交联剂对明胶的交联度是显著大于中国专利CN105237645A中基于氧化纤维素的大分子交联剂的。
附图说明
图1为柠檬酸酐(CAD)的核磁氢谱图；
图2为柠檬酸酐(CAD)的傅里叶红外光谱图；
图3为MCC、MC、MCN的傅里叶红外光谱图；
图4为MCC、MC、MCN的XRD谱图；
图5为不同交联剂用量下的Gel-MCN成膜溶液的伯胺基残余量；
图6为MCN、Gel、Gel-MCN的傅里叶红外光谱图；
图7为MCN、Gel、Gel-MCN的XRD谱图；
图8为明胶(Gel)和Gel-MCN复合物的TGA图；
图9为明胶(Gel)和Gel-MCN复合物的DTG图；
图10为本发明交联剂改性的明胶膜的水接触角照片及对比；
图11为本发明交联剂改性明胶复合物的表面及断面微观情况(a，复合网络表面；b，复合网络断面；c，膜断面)；
图12为本发明交联剂改性的明胶膜在溶菌酶中的体外降解情况。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明实施例中所用到的试剂、仪器设备的来源如下：
试剂来源：明胶、微晶纤维素(MCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)均购自萨恩化学技术(上海)有限公司；
无水柠檬酸、乙酸、乙酸酐、氯仿、丙三醇均购自天津科密欧试剂有限公司，无需进一步纯化。
仪器设备：AVAVCE400MHZ核磁共振波谱仪、YENSOR-27红外光谱仪、Q600SDT热重及差热扫描量热同步测定仪、Quanta 200环境扫描电子显微镜、Vario ELⅢ元素分析仪、WDL-005微机控制电子拉力试验机、DSA100接触角测定仪(Krüss)、D8-ADVANCE X射线衍射仪。
若无特殊说明，本发明中所用到的上述未提及的试剂和仪器设备均为本领域常规的试剂及仪器设备。
实施例1：基于功能纤维素酯的大分子交联剂的制备
(1)柠檬酸酐(CAD)的合成：
按摩尔比1:2:1.2称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，35℃反应18h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入3倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。
如图1所示，1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.761,2.618(d，2H),δ2.945,2.921(d，2H),δ5.174(s,1H),δ6.706(s,1H),δ3.080(s,DMSO),δ2.496-2.488(m,DMSO)；
如图2所示，FT-IR：在1863.66cm-1和1784.57cm-1处出现酸酐的特征吸收峰，且1784.57cm-1处的吸收峰较1863.66cm-1处的吸收峰强,说明了此酸酐为环状酸酐,证明了柠檬酸已转化为柠檬酸酐。1227.83cm-1处的吸收峰为柠檬酸酐中C-O伸缩振动吸收峰。
(2)CAD功能化的微晶纤维素(MC)的制备：
称取微晶纤维素(MCC)1g、CAD 6g于50ml DMF中，70℃油浴磁力搅拌24h，反应结束后依次用10ml DMF、150ml蒸馏水、50ml饱和NaHCO3溶液、300ml蒸馏水、10ml乙醇洗涤后抽滤，50℃真空干燥，得到粉末状固体化合物，即，CAD功能化的微晶纤维素MC。
如图3所示，FT-IR：1735cm-1：酯基的特征吸收峰；1639cm-1：羧基的特征吸收峰；1400cm-1：羧基阴离子的特征吸收峰(由于碳酸氢钠处理过)，说明CAD通过酯化反应完成了对MCC的功能化，并且引入了大量的羧基；
如图4所示，MC与MCC相比，2θ角位置不变，但大量羧基的引入明显降低了MC的结晶性能，侧面说明了功能化反应的发生；
(3)基于功能纤维素酯的大分子交联剂(MCN)的合成：
按质量比1:2:4称取功能化纤维素(MC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，并溶于溶剂水中，20℃水浴磁力搅拌1h，反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到粉末固体化合物，即得基于功能纤维素酯的大分子交联剂(MCN)。
如图3所示，FT-IR：1777cm-1：γ-二羰基伸缩振动；1730cm-1：酯羰基吸收峰，1642cm-1、1282cm-1：N-O伸缩振动；1429cm-1：C-N伸缩振动，说明MC中的羧基与NHS中的羟基发生了酯化反应。
如图4所示，MCN与MC相比，2θ角位置不变，但琥珀酰亚胺环的引入明显降低了MCN的结晶性能。这是因为与MC中的羧基相比，琥珀酰亚胺环的空间体积要大的多，这对于分子间的紧密堆积是非常不利的，即不容易发生结晶。但MCN降低的结晶度侧面说明了酯化反应的发生。
元素分析结果如下：
MCC：C,42.11％，H,5.984％,N,0.009％；
MC:C,41.81％,H,7.811％,N,0.021％；
MCN:C,42.26％,H,8.811％,N,0.480％。
MCN与MCC、MC相比，氮含量明显增加，说明MC与NHS酯化反应的发生。
热力学性质结果如下：
MCC：To,309.96℃,Tm,364.08℃,Td2,337.17℃,Tg,340.68℃；
MC:To,215.29℃,Tm,339.80℃,Td1,236.92℃,Td2,323.84℃,Tg,327.88℃；
MCN:To,302.44℃,Tm,359.61℃,Td2,344.87℃,Tg,347.62℃。
其中，To为初始分解温度，Tm为重量损失最大时的温度，Td1为一阶分解温度，Td2为二阶分解温度，Tg为玻璃转化温度。以上数值说明，羧基的引入导致了MC的热稳定性低于MCC，但琥珀酰亚胺环的引入在一定程度上又增加了MCN的热稳定性。此外，MCC和MCN都经历了两阶分解，而MC只经历一阶分解，充分说明了MCC、MC、MCN是三种不同的物质。这也说明了功能化反应与酯化反应的发生。
实施例2：基于功能纤维素酯的大分子交联剂的制备
(1)柠檬酸酐(CAD)的合成：
按摩尔比1:2:1.5称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，37℃反应18h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入4倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。
(2)CAD功能化的微晶纤维素(MC)的制备：
称取微晶纤维素(MCC)1g、CAD 5g于40ml DMF中，65℃油浴磁力搅拌20h，反应结束后依次用10ml DMF、100ml蒸馏水、30ml饱和NaHCO3溶液、200ml蒸馏水、20ml乙醇洗涤后抽滤，50℃真空干燥，得到粉末状固体化合物，即，CAD功能化的微晶纤维素MC。
(3)基于功能纤维素酯的大分子交联剂(MCN)的合成：
按质量比1:1:2称取功能化纤维素(MC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，并溶于溶剂水中，25℃水浴磁力搅拌1.5h，反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到粉末固体化合物，即，基于功能纤维素酯的大分子交联剂(MCN)。
实施例3：基于功能纤维素酯的大分子交联剂的制备
(1)柠檬酸酐(CAD)的合成：
按摩尔比1:2:1.8称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，40℃反应16h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入5倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。
(2)CAD功能化的微晶纤维素(MC)的制备：
称取微晶纤维素(MCC)1g、CAD 8g于60ml DMF中，72℃油浴磁力搅拌22h，反应结束后依次用15ml DMF、150ml蒸馏水、40ml饱和NaHCO3溶液、300ml蒸馏水、25ml乙醇洗涤后抽滤，50℃真空干燥，得到粉末状固体化合物，即，CAD功能化的微晶纤维素MC。
(3)基于功能纤维素酯的大分子交联剂(MCN)的合成：
按质量比1:2:5称取功能化纤维素(MC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，并溶于溶剂水中，20℃水浴磁力搅拌3h，反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到粉末固体化合物，即，基于功能纤维素酯的大分子交联剂(MCN)。
应用例：大分子交联剂在明胶改性中的应用
具体应用方法包括如下步骤：
a将大分子交联剂MCN(实施例1制备)置于20ml蒸馏水中并在室温下搅拌12h，制得交联剂的悬浊液；
b将1.2g明胶颗粒置于20ml蒸馏水中，加入0.18g塑化剂丙三醇，45℃下搅拌2h，得明胶水溶液；
c向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在45℃下搅拌反应12h，得改性明胶反应液；
d将30g步骤c所得改性明胶反应液置于聚四氟乙烯模具(φ80mm×10mm)中，于室温静置2h，40℃鼓风烘干，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶膜；
e将20g步骤c所得改性明胶反应液使用FD-1A-50真空冷冻干燥仪在-55℃、70Pa的条件下冷冻干燥，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶复合网络。
根据不同MCN含量，步骤a中，MCN的质量分别为0.06g、0.12g、0.18g、0.24g、0.30g、0.36g。
如图5所示，改性明胶反应液中的伯胺基残余量随MCN的加入而变少，并且随MCN量的增多，伯胺基越来越少。伯胺基残余量的多少可以反映交联度的大小，与中国专利CN104861078A中的交联度相比，本发明反应液的交联度是相对较低的。这是因为，明胶作为大分子，其占据的空间体积也是相对较大的。在实际反应中，并不会实现100％的完全交联，而是会有部分活性酯基团因空间位阻的影响不能按照理想情况消耗明胶的伯胺基。但与中国专利CN105237645A中的交联度相比，本发明反应液的交联度是大大提高的。图5可直观的看出MCN中的活性酯基可以消耗明胶中的伯胺基。
备注：测试方法为范斯莱克法，使用仪器为范斯莱克仪，可参考专利：CN 202869916U。
如图6所示，明胶(b)的特征峰：1662cm-1：C＝O伸缩振动，酰胺I；1535cm-1：N-H弯曲振动，酰胺II；Gel-MCN(c)既有MCN(a)的特征峰，也有明胶的特征峰，并且1656cm-1的特征峰表明了酰胺化反应的发生(MCN的酯基与明胶的伯胺基)。由图6可知：功能纤维素酯MCN与明胶是以化学反应形成酰胺键的方式实现交联改性的。
如图7所示，MCN(a)的特征峰：14.9°,16.2°和22.5°，相对尖锐，结晶性好；明胶(b)的特征峰：15-25°，圆滑平缓，说明明胶是由非晶相组成，没有结晶性；Gel-MCN(c)：既有明胶平滑的特征峰范围(15-30°)，也有MCN的特征峰22.5°。图7侧面说明了明胶与功能纤维素酯MCN之间发生了交联反应。
图8、图9为明胶(Gel)和Gel-MCN的TGA&DTG图：a，空白明胶，分解温度为322.31℃；b-d，Gel-MCN改性明胶复合物，由图可见，其分解温度最高达到345.54℃，比原明胶升高了约23℃，且随MCN量的增加而增加，但交联剂达到一定量后，分解温度随MCN增加而变化甚微。特别的，Gel-15％MCN与Gel-25％MCN都经历了三阶分解，而Gel-5％MCN经历了四阶分解，多出的分解峰温度为312.73℃。这是因为，当交联剂质量为明胶干重的5％时，其量相对于明胶的质量是不足的，即有剩余未反应的明胶留在体系，因此在312.73℃处出现分解峰。进一步说明了明胶与大分子交联剂MCN确实发生了酰胺化反应，并且提高了改性明胶复合物的热稳定性。
采用DSA100接触角测定仪(Krüss)分别测试空白明胶膜、Gel-15％MCN和Gel-30％MCN改性明胶膜的水接触角，结果如图10所示。空白明胶膜的水接触角为77.8°，展现了明胶的亲水特性；改性明胶膜的水接触角随MCN量的增加而增大，最大达到128.97°。这是因为，功能纤维素酯交联改性后的明胶膜，其阻水能力是大大增加的，并且交联剂和明胶亲水基团之间的分子间作用也是随MCN的加入而增加的，这对于提高改性膜的水不溶性是十分有利的。可见交联剂MCN大大增加了明胶的疏水性与耐水性，克服水敏性生物材料长期以来的缺点，满足了其作为药物载体的需求。
采用WDL-005微机控制电子拉力试验机测试空白明胶膜及本发明大分子交联剂MCN改性明胶膜的机械性能，结果如表1所示。
表1Gel-MCN改性明胶膜的机械性能
拉伸强度因MCN的增加而增大，说明膜抵抗外力的能力提高，这对于中国专利CN104861078A和中国专利CN105237645A中膜材料随交联剂的加入，拉伸强度减小而言，是一个重大突破。断裂伸长率和弹性模量随MCN的增加而增大、减小，说明的膜的弹性与柔韧性提高，克服了空白明胶膜刚性大，易碎的缺点。抗压能力强并且有一定柔韧性的改性明胶膜，对于生物材料领域的应用，是意义巨大的。
如图11所示，冷冻干燥的空白明胶网络表面(a，Gel)呈现龟裂的片状结构，但单片的表面是平整、光滑、均一的。功能纤维素酯改性后的Gel-MCN复合网络表面，打破了空白明胶网络的均质表面形貌，形成了布满大量小孔和囊管状结构的褶皱表面。放大观察倍数后，大量深浅不一的蜂巢小室和洞穴呈现，这对于包容、负载药物是非常有意义的，也直观地说明了交联反应的发生(打破了空白明胶均质的表面形貌)。冷冻干燥的空白明胶网络断面(b，Gel)呈现大量薄片状结构，单片厚度约为41.7nm。如同深海裙带菜一般堆积，有不规则且开放的孔道形成。功能纤维素酯改性后Gel-MCN复合网络断面，出现大量规则的方形小室，壁厚约为166.8nm，仍有有少量片状结构残余。与空白明胶复合网络的薄片厚度相比，Gel-MCN复合网络的壁厚是大大增加的。加厚的小室内壁为高效的药物负载和包埋提供了有利条件，并且提高了药物在临床应用时的药效和生物利用度。放大观察倍数，可见形成的蜂巢小室有深有浅，还有少量洞穴状的长孔道形成，这与Gel-MCN复合网络的表面形貌是一致的，这都为药物负载提供了有利条件。鼓风干燥的空白明胶膜断面(c，Gel)呈现致密均一的微观形貌，这与空白明胶复合网络的表面形貌一致。Gel-MCN改性明胶膜断面打破了空白明胶膜断面的均质特征，形成了拥有很多孔的层状结构。放大观察倍数，孔穴有深有浅，这与冷冻干燥处理后的改性明胶复合网络形貌一致，为目标药物提供了栖居地。
体外降解性能的测试：
降解液：含有溶菌酶的PBS缓冲溶液，将0.1％(w/v)的鸡蛋清溶液溶于磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中，乙酸调节pH至5.2，即得降解液。将Gel-MCN改性明胶复合物置于60℃烘箱中恒重，37℃下分别于降解液中降解不同时间，记录降解相应时间后的质量残余率，结果如图12所示。可以看出，所有复合物材料在前12h均迅速降解，24h左右达到平衡。空白明胶因其亲水特性而迅速降解，48h剩余5.67％；功能纤维素酯MCN交联改性后的明胶复合材料，其降解速率明显降低，并且随MCN比重的增加，降解速率逐渐变慢。当MCN质量为明胶干重的25％时，降解24h后质量残余率为40.60％。中国专利CN105237645A在相同降解条件下的质量残余率为38.17％，综合整体降解趋势，采用本发明的大分子交联剂改性后的明胶复合物的抗降解能力是相对较高的。这充分说明了MCN能有效的抑制明胶的体外降解，并且可以通过控制交联剂MCN的质量来调节复合材料降解的速率。这对控制载药基材的寿命，使其在药物失效前充分发挥载体作用，为药物的负载和控释提供了有利条件。

Claims (10)

1.一种基于功能纤维素酯的大分子交联剂，其结构单元如式I所示：
其中，n＝200～500。
2.一种如权利要求1所述的基于功能纤维素酯的大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括使N-羟基琥珀酰亚胺和式II所示的功能化纤维素反应，得到式I所示的大分子交联剂；
其中，式II中，n＝200～500。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为活化剂，功能化纤维素、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入的质量比为1：(1-3)：(3-5)。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中，以水作为溶剂，溶剂水的用量为每克功能化纤维素150ml。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中，反应的条件为：20-35℃下搅拌反应0.5-3h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式II所示的功能化纤维素的制备方法为：以微晶纤维素和柠檬酸酐为原料，制备得到式II所示的功能化纤维素。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，微晶纤维素与柠檬酸酐的质量比为1:2-8；将微晶纤维素与柠檬酸酐溶于有机溶剂，60-75℃下搅拌反应20-30h；反应结束后，洗涤、抽滤、干燥，即得式II所示的功能化纤维素。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤依次采用DMF、蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、乙醇，其体积比为1:1-15:1-5:1-30:1-5。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述柠檬酸酐的制备方法为：按摩尔比1:2:1.2-1.8称取相应质量的无水柠檬酸、乙酸和乙酸酐，35-40℃反应16-20h；反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入3-5倍反应液体积的氯仿，析出白色固体，抽滤，洗涤，干燥，即得柠檬酸酐。
10.权利要求1所述的基于功能纤维素酯的大分子交联剂在制备改性明胶中的应用。
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