CN105732343A - 一种非对称二芳基取代丁二酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示非对称二芳基取代丁二酮类化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、配体和酸性化合物的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为卤素、C1?6烷基或C1?6烷氧基；X为碱金属元素。所述方法通过特定催化剂、配体、酸性化合物和溶剂的综合选择与协同，能够以高产率得到非对称的二芳基取代丁二酮类化合物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力；此外，本发明还涉及作为原料的式(I)化合物的合成方法，并研究了其最佳合成条件和技术特征。
Description
技术领域
本发明涉及一种二羰基化合物的合成方法，特别地涉及一种非对称二芳基取代丁二酮类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在有机化学领域尤其是药物中间体合成技术领域中，酮类化合物由于羰基的存在，而具有其良好的反应活性，经常在多个合成领域中作为中间体而得到广泛应用。
而在所有的酮类化合物中，二酮类化合物由于存在两个羰基，从而进一步扩大了其用途的广泛性和多反应适用性，例如在药物中间体领域，为了合成得到最终的目的产物而大量使用二酮类化合物以在羰基上进行多种化学反应，从而引入活性基团或所期望化学结构的正确构建。
正是由于二酮类化合物的如此重要的作用，人们对其合成进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如下面列出了诸多涉及二酮类化合物的合成方法：
Chao Liu等人(Palladium-Catalyzed C-C Bond Formation ToConstruct 1,4-Diketones under Mild Conditions，Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50，p 7337-7341)中公开了合成1,4-二酮类化合物的方法，该方法是在碱、ZnCl2、钯催化剂和配体存在下，通过下式反应而得到：：
Myron M.D.Wilde等人(Bis(amino)cyclopropenylidenes asOrganocatalysts for Acyl Anion and Extended Umpolung Reactions，Angew.Chem.Int.Ed.，2013，50，p 12651-12654)中公开了一种1,4-二酮类化合物的方法，其反应式如下：
Jin Xie等人(The cascade carbo-carbonylation of unactivated alkenescatalyzed by an organocatalyst and a transition metal catalyst:a facileapproach to c-diketones and c-carbonyl aldehydes from arylalkenes underair，Chem.Commun.,2010，46，p 1947-1949)公开了一种1,4-二酮类化合物的合成方法，其采用金属催化剂、DMF/H2O等综合体系而得到产率，其反应式如下：
Jun Xuan等人(Visible-Light-Induced C_S Bond Activation:FacileAccess to 1,4-Diketones from b-Ketosulfones，Chem.Eur.J.,2014，20，p 3045-3049)公开了一种以Ru化合物为催化剂且存在胺和添加剂的情况下，合成二苯基取代的1,4-二酮类化合物的方法，其反应式如下：
Akkattu T.Biju等人(N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed CascadeReaction Involving the Hydroacylation of Unactivated Alkynes，J.AM.CHEM.SOC.,2010，132，p 5970-5971)公开了一种在碳酸钾存在下合成二酮类化合物的方法，其反应式如下：
Shenlin Huang等人(Catalytic Asymmetric Dearomatizing RedoxCross Coupling of Ketones with Aryl Hydrazines Giving 1,4-Diketones，J.AM.CHEM.SOC.,2015，137，p 3446-3449)公开了一种二酮类化合物的合成方法，所述方法以膦化合物为催化剂，在苯甲酸和水存在下，由肼化合物和环己酮反应而得到，反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了合成二酮类化合物多种方法，但这些方法均存在一定的缺陷，例如产物收率较低，或者使用了昂贵试剂等，仍无法满足目前对于二酮化合物制备方法的大规模和简便之要求。
针对上述的这些缺陷，本发明人对二酮类化合物的合成进行了创造性改进，并在(Xingyong Wang等人，“Palladium-catalyzed addition ofpotassium phenyltrifluoroborate to dinitriles:synthesis of diketonecompounds”，Journal of Chemical Research，p.470-472)中公开了如下的制备方法：在乙酸钯催化剂、配体1,10-菲啰啉和三氟乙酸存在下，下式(II)化合物与下式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成下式(I)的二酮化合物，
其中，L可为C1-C5亚烷基的连接基，X为碱金属元素。
但出人意料的是，在Ar均为苯基的前提下，当L为亚乙基时，发现在该反应体系中相应的1,4-二酮类化合物产率仅仅为57％左右，要显著低于为亚甲基(84％)、亚丙基(91％)或亚丁基(89％)的产率(该成果也部分地公开在中国专利申请CN201310178323.5中，在此不再进行详细描述)。
针对上述所指出的丁二酮类化合物的产率过低的缺陷，本发明人继续进行了深入研究，通过合适催化剂、配体、酸以及有机溶剂等的综合选择与协同，从而显著提高了产物产率。
发明内容
如上所述，为了解决上述现有技术中存在的如收率过低、过程繁琐、试剂昂贵难得等诸多缺陷，本发明人对于丁二酮类化合物的合成进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)和浙江省自然科学基金(项目编号：LY16B020012)的资助下完成的，在此表示感谢。
本发明涉及一种下式(III)所示非对称二芳基取代丁二酮类化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、配体和酸性化合物的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X为碱金属元素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，X为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)，最优选为Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为2,2’-联吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性化合物三氟乙酸(TFA)、乙酸或对甲苯磺酸，最优选为三氟乙酸(TFA)。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂与水的体积比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。
其中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯中的任意一种，最优选为四氢呋喃(THF)。
所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据实际情况，例如反应的顺利进行、方便后处理等具体情况而进行合适的选择和确定，这都是本领域技术人员的常规技术知识，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.08、1:0.1或1:0.12。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-30小时，例如可为20小时、25小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将所得反应混合物自然冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到所述式(III)化合物。
在本发明的所述合成方法中，作为原料的所述式(I)化合物是按照如下方法制得的，也即其合成方法如下：在溶剂中，于催化剂、配体和酸的存在下，下式(I-1)化合物与下式(II-1)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，X定义同上。
也即X为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、二乙氰基氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl2)、三氟乙酸钯(Pd(OTA)2)、溴化钯(PdBr2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三苯基膦氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的任意一种，优选为双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)，最优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述配体为下式L1-L8中的任意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、乙酸或甲烷磺酸中的任意一种，最优选为樟脑磺酸。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂与水的体积比为4-6:1，例如可为4:1、5:1或6:1。
其中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、甲苯、邻二甲苯、苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙醇、丙酮、正己烷或乙醚中的任意一种，最优选为苯。
所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据实际情况，例如反应的顺利进行、方便后处理等具体情况而进行合适的选择和确定，这都是本领域技术人员的常规技术知识，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述式(I-1)化合物与式(II-1)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述式(I-1)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述式(I-1)化合物与配体的摩尔比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:2或1:0.25。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，所述式(I-1)化合物与酸的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-30小时，例如可为18小时、22小时、26小时或30小时。
在本发明的所述式(I)化合物的合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到所述式(I)化合物。
发明人发现，当采用上述方法来制备原料化合物(I)化合物时，能够以高产率得到式(I)化合物，从而为最终产物即式(III)化合物的合成提供了原料化合物。
综上所述，本发明通过合适催化剂、配体和酸性化合物以及合适的溶剂体系，从而可以高产率得到非对称二芳基取代丁二酮类化合物，并研究了原料反应物的最佳合成方法。从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为非对称取代的丁二酮类化合物的合成提供了全新的方法。
具体实施方式
下面通过具体的制备例/实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
制备例1
室温下，向适量溶剂(为体积比5:1的苯与水的混合物)中加入100mmol上式(I-1)化合物、150mmol上式(II-1)化合物、4mmol催化剂Pd2(dba)3、25mmol配体L1和100mmol樟脑磺酸，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到上式(I)化合物，产率为85.7％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.957(d,J＝8.5Hz,2H),7.617(dd,J＝7.5Hz,1H),7.499(dd,J＝8Hz,2H),3.384(t,J＝7.5Hz,2H),2.778(t,J＝7.5Hz,2H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ195.33,135.68,133.91,128.90(2C),128.04(2C),119.19,34.30,11.81。
制备例2
反应式同制备例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量溶剂(为体积比4:1的苯与水的混合物)中加入100mmol所述式(I-1)化合物、200mmol所述式(II-1)化合物、6mmol催化剂Pd2(dba)3、15mmol配体L1和200mmol樟脑磺酸，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应24小时；
反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到所述式(I)化合物，产率为85.3％。
表征数据同制备例1。
制备例3
反应式同制备例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量溶剂(为体积比6:1的苯与水的混合物)中加入100mmol所述式(I-1)化合物、250mmol所述式(II-1)化合物、8mmol催化剂Pd2(dba)3、20mmol配体L1和300mmol樟脑磺酸，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应18小时；
反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到所述式(I)化合物，产率为85.5％。
表征数据同制备例1。
制备例4
反应式同制备例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量溶剂(为体积比5:1的苯与水的混合物)中加入100mmol所述式(I-1)化合物、170mmol所述式(II-1)化合物、5mmol催化剂Pd2(dba)3、22mmol配体L1和150mmol樟脑磺酸，然后搅拌升温至65℃，并在该温度下搅拌反应27小时；
反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到上式(I)化合物，产率为85.6％。
表征数据同制备例1。
由上述制备例1-4可看出，当采用本发明的合成方法来制备原料化合物(I)化合物时，能够以良好的产率得到(I)化合物，从而为后续式(III)化合物的合成提供和奠定了基础。
制备例5-13：催化剂的考察
除使用如下的催化剂代替Pd2(dba)3外，其它操作均不变，从而按照制备例1-4的相同方法，实施了制备例5-13，所使用催化剂、制备例对应关系和产物产率见下表1。
表1
由此可见，在所有的催化剂中，Pd(dba)2或Pd2(dba)3具有良好的效果，而Pd2(dba)3则最为优异的产率。其它催化剂均导致产率有显著降低，甚至是无法发生反应。
制备例14-20：配体的考察
除使用不同配体代替L1外，其它操作均不变，从而按照制备例1-4的相同方法，实施了制备例14-20，所使用配体、制备例对应关系和产物产率见下表2。
表2
由此可见，在所有的配体L1-L8中，L1具有最好的效果，能够取得特别优异的产物产率，即便是与其非常类似的L2、L5-L6，产率也有显著的降低，尤其是L2产物为0。这证明配体在结构上稍有改变，即可导致产率有意想不到的巨大差异。
制备例21-28：酸的考察
除使用不同酸代替樟脑磺酸外，其它操作均不变，从而按照制备例1-4的相同方法，实施了制备例21-24；以及为了进一步考察酸的影响，分别将制备例1-4中的樟脑磺酸予以省略，其它操作均不变，从而重复进行了制备例1-4，顺次得到制备例25-28。
所使用酸、制备例对应关系和产物产率见下表3。
表3
注：“*”是指重复进行制备例1-4而顺次得到制备例25-28。
由此可见，酸的种类对于最终的产物产率有不可预测的影响，其中樟脑磺酸可以取得优异的产率，而其它酸均导致产率有显著的降低。而当不使用樟脑磺酸时，则反应无法进行，从而无法得到产物。
制备例29-40：溶剂的考察
除使用不同的有机溶剂代替溶剂中的苯外，其它操作均不变，从而按照制备例1-4的相同方法，实施了制备例29-40(即仍为下表4中的有机溶剂与水的混合物)，所使用的溶剂中的有机溶剂、制备例对应关系和产物产率见下表4。
表4
注：“*”表示制备例38的溶剂仅仅为单一组分水。
由此可见：1、当仅仅使用水作为溶剂时(即制备例38)，产率有显著的降低；2、当使用有机溶剂与水的混合物作为溶剂时，其中有机溶剂最优选为苯，即便是将其替换为非常类似的甲苯或者邻二甲苯，但其产率仍有显著的降低(见制备例32-33)。由此证明了苯-水混合物作为溶剂时具有最好的意想不到的技术效果。
如上制备例1-40可见，当采用本发明的原料合成方法时，通过特定催化剂、配体、酸性和溶剂构成的独特反应体系的选择，能够以良好的产率得到原料化合物式(I)化合物，为下面实施例中式(III)化合物的合成提供了基础和反应物(即在按照上述制备例得到式(I)化合物，再进行下面实施例的后续操作)。
实施例1
室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.2的THF与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂Pd(dba)2、15mmol配体2,2’-联吡啶和150mmol酸性化合物三氟乙酸，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将所得反应混合物自然冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到所述式(III)化合物，产率为87.1％。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.03-7.99(m,4H),7.66(dd,J＝7.5Hz,1H),7.55(dd,J＝7.5Hz,2H),7.07(d,2H),3.86(s,3H),3.37(m,4H)。
实施例2
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.1的THF与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、175mmol上式(II)化合物、9mmol催化剂Pd(dba)2、20mmol配体2,2’-联吡啶和200mmol酸性化合物三氟乙酸，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将所得反应混合物自然冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到式(III)化合物，产率为86.8％。
表征数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.3的THF与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂Pd(dba)2、25mmol配体2,2’-联吡啶和250mmol酸性化合物三氟乙酸，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将所得反应混合物自然冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到式(III)化合物，产率为86.9％。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.2的THF与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂Pd(dba)2、22mmol配体2,2’-联吡啶和175mmol酸性化合物三氟乙酸，然后搅拌升温至75℃，并在该温度下搅拌反应27小时；
反应结束后，将所得反应混合物自然冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到式(III)化合物，产率为86.6％。
表征数据同实施例1。
实施例5-8：催化剂的考察
除分别将催化剂由Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)替换为Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
发现实施例5-8的产物产率为78.5-79.3％，由此可见，催化剂的种类对于最终的结果有显著的影响，即便是非常类似的Pd2(dba)3，其产物产率也有着显著的降低，这证明以Pd(dba)2作为催化剂具有意想不到的技术效果。
实施例9-16：酸性化合物的考察
实施例9-12：除将酸性化合物由三氟乙酸替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将酸性化合物由三氟乙酸替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
结果见下表5。
表5
由此可见，酸性化合物的存在尤其是使用三氟乙酸时，可以以优异的产率得到目的产物。但当将其替换为其它酸时，均导致产物产率有显著的大幅度降低，即便是与其非常类似的乙酸，其产率也仅仅为27.2-28.1％。由此证明了三氟乙酸具有最好的、意想不到的促进效果。
实施例17-28：溶剂的考察
实施例17-20：除将溶剂中的有机溶剂由THF替换为DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将溶剂中的有机溶剂由THF替换为DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将溶剂中的有机溶剂由THF替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表6。
表6
由此可见，当使用THF与水的复合溶剂体系时，能够以优异产率得到目的产物，但出人意料的是，当将其中的THF替换其它有机溶剂如DMSO、DMF或甲苯时，都将导致产率有急剧降低(全部低于20％)，这证明了只有使用THF与水组成的双组分复合溶剂体系，才能取得意想不到的高产物产率。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，通过特定催化剂、配体、酸性化合物和溶剂的综合选择与协同，能够以高产率得到非对称的二芳基取代丁二酮类化合物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示非对称二芳基取代丁二酮类化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、配体和酸性化合物的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X为碱金属元素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)，最优选为Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述配体为2,2’-联吡啶。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述酸性化合物三氟乙酸(TFA)、乙酸或对甲苯磺酸，最优选为三氟乙酸(TFA)。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂与水的体积比为1:0.1-0.3。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：作为原料的所述式(I)化合物是按照如下方法制得的：在溶剂中，于催化剂、配体和酸的存在下，下式(I-1)化合物与下式(II-1)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，X为碱金属元素。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、二乙氰基氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl2)、三氟乙酸钯(Pd(OTA)2)、溴化钯(PdBr2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三苯基膦氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的任意一种，优选为双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)，最优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)。
8.如权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于：所述配体为下式L1-L8中的任意一种，
最优选为L1。
9.如权利要求6-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、乙酸或甲烷磺酸中的任意 一种，最优选为樟脑磺酸。
10.如权利要求6-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂与水的体积比为4-6:1。
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