CN105723195B - 基于显微拉曼的手持式检测仪器及检测方法 - Google Patents
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Abstract
用于检查和检验的基于拉曼光谱的系统和方法提供了一种用于快速并且有成本效益的筛选例如细菌、病毒、药物和组织异常的各种蛋白质基化合物的方法。手持式光谱仪包括：用于生成拉曼频移采样信号的激光器和光学组件、用于信号条件处理和目标检测的信号处理和识别算法，其与超高分辨率显微滤光器和成像检测器阵列组合以提供在与目标病原体相关联的离散光谱带内的目标光谱峰的特异性分析。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年8月7日提交的美国临时申请No.61/893,095的权益。上述申请的全部公开内容通过引用并入到本文中。
技术领域
本公开内容涉及用于快速检测和鉴定包括细菌、病毒、药物或组织异常的蛋白质基化合物(protein-based compound)的方法和装置，并且更具体地涉及基于拉曼光谱术(spectroscopy)的便携式光谱仪，其适合于对于包括MRSA或其他病原体的蛋白质基化合物检查粘膜表面(鼻孔、口部、耳朵)、检验(interrogate)伤口部位和/或检查可能被污染的对象或表面。该装置可以适合于检验组织试样、粪便、尿、血清或分泌物。
背景技术
该部分提供了与本公开内容有关的背景信息，其不一定是现有技术。
通过由叫做葡萄球菌盒式染色体mec(staphylococcal cassette chromosomemec，SCCmec)的移动遗传元件携带的mecA基因确定了金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，MRSA)的甲氧西林(methicillin)耐药性。MecA编码称为PBP2a(或PBP2’)的耐β-内酰胺的盘尼西林结合蛋白质。β-内酰胺抗生素通常与细胞壁中的PBP结合，扰乱肽聚糖层的合成，这导致了细菌死亡。然而，由于β-内酰胺抗生素不能与PBP2a结合，因此肽聚糖层和细胞壁的合成继续进行。虽然对于mecA转移的机制仍然不清楚，但是证据支持了不同的葡萄球菌种类之间的mecA基因的水平转移。通常使用基于培养的方法来诊断MRSA。
临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)推荐对于PBP2a的补充胶乳凝集测试(latex agglutination test)的头孢西丁-纸片扩散测试(cefoxitin disk diffusion test)。耐药性的表型表现可以根据生长条件以及存在的葡萄球菌亚种群而不同，所述葡萄球菌亚种群可以在培养物内共存(敏感和耐药)，从而使得通过标准微生物方法进行的敏感性测试可能存在问题。另外，培养花费时间，通常为1至5天。已经开发了通过诸如聚合酶链反应(PCR)的分子方法筛选MRSA的更快的技术以测试赋予对甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林以及双氯西林和其他类似抗生素之耐药性的mecA基因。虽然这种技术更快，但是这种技术仍然花费数个小时并且被送至实验室。另外，市售的分子方法(用于筛选)不能检测MRSA的mecA变体。
拉曼光谱术是无试剂、非破坏性的技术，其可以在没有样品制备的情况下提供化学品和/或分子的独特的光谱指纹以实现目标鉴定。采用该技术，使用特定波长的光辐射样品，由此小部分(大约107分之一的光子)被非弹性散射(in-elastically scattere)(以从入射辐射频移的波长)。由于改变分子极性化的分子振动，光子的非弹性散射提供了独特地表征目标物质的化学和结构信息。拉曼光谱术在完全表征材料的组成中可以是极其有用的，并且使得能够采用拉曼光谱数据库相对快速的鉴定未知材料。另外，由于拉曼光谱是非接触并且非破坏的技术，因此其非常适合于原位、体外和体内分析。
拉曼光谱术具有用于筛选细菌、病毒、药物以及组织异常的高潜力，这是由于其：1)对于大量的分子种类来说是实用的；2)可以提供快速的鉴定；以及3)可以用于定性和定量分析两者。基于显微拉曼(micro Raman)的便携式或手持式检测仪器将用于可靠并且快速地评估伤口或鼻道中的金黄色葡萄球菌菌株。快速评估和分型将能够跟踪这种病原体的传播并且可以显著减少医院获得性感染的数目及其治疗相关的费用。
发明内容
该部分提供了本公开内容的总体概述，并且不是其全部范围或者其所有特征的全面公开内容。
用于粘膜检查(鼻孔、口部、耳朵)和伤口检验的基于拉曼光谱术的手持式装置系统提供了用于快速并且有成本效益地筛选细菌、病毒、药物和组织异常的方法。该装置是非侵入式自动化近乎实时的护理点检测系统(near-real-time-point-of-care detectionsystem)，其可以使医护人员能够提供更好的患者管理和最优的临床结果。该装置包括可弃型尖端元件，所述可弃型尖端元件具有足够小以适合放入小体腔(例如鼻孔)中的尺寸。本系统可以与三种类型的尖端元件一起使用——一种用于直接鼻部检验，一种具有真空抽吸器(suction)和滤器，以及一种具有用于伤口检验的邻近光学器件(optics)。尖端元件和装置包围了实现拉曼光谱测量的光学部件的组合体(assembly)，所述拉曼光谱测量可以在没有样品制备的情况下提供化学和/或分子的独特的光谱指纹以实现目标鉴定。
该装置并入了用于信号条件处理(signal conditioning)和目标检测的信号处理和鉴定算法(identification algorithm)。在成像检测器阵列上的区域(area)的离散区域(例如，四分之一区域(quadrant))中的超高分辨率显微滤光器(micro-filter)的组合提供了对目标光谱峰的特异性分析。每个区域或者四分之一区域允许离散光谱带检测，其中每个显微滤光器提供用于光谱分析的特定波数检测。区分目标物质与背景干扰的离散拉曼光谱带被用于开发用作检测和目标鉴定基础的学习算法。通过在离散的光谱区域处获得数据来替代在整个光谱范围内获得数据，采集时间(acquisition time)以及来自混杂背景干扰的光谱贡献将得以减小或者消除以实现近乎实时评估。
使用拉曼光谱术的在流体样品中鉴定病原体的方法也形成了本公开内容的一部分。这些方法示出使用有限数目的离散光谱峰以对广泛的潜在目标的关键分子标识符(identifier)进行采样来用于特定病原体检测。因此，本文中所描述的装置和方法可以对于许多目标材料进行定制，并且在相对小的、便携式外形(form factor)中实现。本质上，提供了适合的系统，其可以借助内置学习算法容易地被修改以改变目标需要。在美国国防部计划下开发了用于水中的实时病原体检测以及用于从组织样品中实时鉴定癌症细胞的示例性学习算法，并且其可以适用于检测方案。在预处理完成之后，使用判别函数分析(Discriminant Function Analysis，DFA)对样品进行分类。DFA预测组群(group)中的成员数(membership)。基于多变量正态性的假设，独立变量为预测因子并且从属变量为组群。所得数据被用于修改在手持式装置中实施的基于拉曼光谱的分析。
根据本文中所提供的描述，适用范围的另外领域将变得明显。在该概述中的描述和特定实施例仅旨在用于说明的目的，并且不旨在限制本公开内容的范围。
附图说明
本文中所描述的附图仅用于所选择的实施方案的示例性目的，而不是所有可能的实现方案，并且不旨在限制本公开内容的范围。
图1示出了对于各种细菌在作为波长之函数的相对强度方面的平均光谱；
图2示出了采用DFA区分被测试细菌确定的波数或光谱带；
图3示出了细菌的拉曼光谱的聚类分析；
图4示出了对于接种了鼻拭子样品(浅色)和MRSA 1R(深色)的平均光谱的比较；
图5示出了葡萄球菌在最低阻挡光谱区域600至740(cm-1)的经扩张视图中的平均光谱；
图6示出了葡萄球菌在最低阻挡光谱区域1200至1300(cm-1)的经扩张视图中的平均光谱；
图7示出了对于三种流感病毒所采集的拉曼光谱的样品；
图8示出了在2850cm-1至2950cm-1之间的拉曼频移处的三种流感病毒的光谱峰；
图9示出了在700cm-1至1700cm-1之间的拉曼频移处的三种流感病毒的光谱峰；
图10示出了使用背景减除技术的经固定流感病毒的光谱；
图11示出了已经使用包括UV、热和化学处理的不同灭活过程灭活的流感病毒的光谱；
图12示出了基于显微拉曼的手持式检测仪器的示例性外形；
图13示出了图12中所示的光谱仪的功能特性；
图14示出了图12中所示的装置的部件；
图15是用于伤口和/或鼻部检验的装置的可弃型末端执行器(end effector)；
图16示出了具有用于真空吸引应用之过滤功能的装置的可弃型末端执行器；
图17是图16中所示的末端执行器的端视图；
图18A和图18B示出了图14中所示的扩束器(beam expander)的简单实施例；
图19示出了图14中所示的滤光器元件；
图20示出了拉曼探测器和检测系统的另一实施方案；
图21A至图21C示出了图20中所示的拉曼探测器的光学组件；
图22A至图22C示出了图20中所示的光学组件的详细方面；
图23A至图23D示出了用于图22中所示的拉曼探测器的激光线滤光器(laser linefilter)、离轴抛物面镜系统(off-axis parabolic mirror system)和六角锥形透镜(hexagonal conical lens)；
图24示出了图20中所示的装置的便携式外形；以及
图25是示出了在病原体检测过程期间使用基于显微拉曼的手持式检测仪器执行操作过程的流程图。
贯穿附图的数个视图中，相应的附图标记指示相应的部件。
具体实施方式
通过下面更详细描述的初步研究，证明了使用实验室拉曼光谱仪来评估包含众多病原体的各种蛋白质基化合物的拉曼光谱的可行性。对于这些研究，在不存在背景干扰的情况下评估了下面的病原体：
●MSSA-1S：金黄色葡萄球菌金黄亚种(Staphylococcus aureus subsp.aureus)(6538TM)；
●MSSA-2S：金黄色葡萄球菌金黄亚种(BAA1721TM)；
●MRSA-1R：金黄色葡萄球菌(BAA1683TM)；
●MRSA-2R：金黄色葡萄球菌金黄亚种(700787TM)；
●棒状杆菌属(Corynebacterium sp.)(6931TM)；
●表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(12228TM)；
●流感病毒APR8/34(H1N1)；
●流感病毒A/WSN/32(H1N1)；以及
●流感病毒A/Udorn/72(H2N3)。
对于另外的病原体(例如，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、大肠杆菌(E.coli)K99、大肠杆菌O111、大肠杆菌O157、河生肠杆菌(Enterobacter amnigenus)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、水生拉恩氏菌(Rahnella aquatilis)、薛氏沙门氏菌(SalmonellaSchottmueller)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhimurium)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、河流孤菌(Vibrio fluvialis)和表皮葡萄球菌-ATCC#35984)的初步研究证明了通过如本文中进一步描述的拉曼光谱术来鉴定的可行性。这些结果提供了可以采用允许目标鉴定和分类的分析流程来开发用于各种各样的蛋白质基化合物的拉曼光谱数据库的肯定指示。如此，本文中所描述的系统和方法不限于MRSA和/或流感病毒的检查、检测和鉴定，并且具有对于各种病原体、毒素和其他蛋白质基化合物的检查、检测和鉴定的更宽范围的应用。
金黄色葡萄球菌的MRSA-2R菌株降低了对于万古霉素的敏感性并且分离自患有致命性菌血症之患者的人血液。金黄色葡萄球菌的MSSA-2S菌株是在英国分离出的超高毒性社区获得性(hyper-virulent community acquired)甲氧西林敏感菌株。其为完整基因组测序的菌株。金黄色葡萄球菌的MRSA 1R菌株是甲氧西林耐药的，并且分离自人脓肿。其确认携带具有SCCmec的mec A基因或葡萄球菌盒式染色体mcc型IV和PFGE型USA 400。金黄色葡萄球菌的MSSA-1S菌株是甲氧西林敏感的，并且分离自人病变[ATCC]。
表皮葡萄球菌和棒状杆菌是在鼻部中发现的常见菌群。表皮葡萄球菌与棒状杆菌一起主要定殖于上呼吸道，特别是鼻孔。当不存在金黄色葡萄球菌时，表皮葡萄球菌占在鼻腔中发现的葡萄球菌的90％至100％。然而，当存在金黄色葡萄球菌时，表皮葡萄球菌的量大幅减少。大部分种类的棒状杆菌将不会导致人的疾病，然而，白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)NCTC 13129是高度传染性的菌株。
从平板接种在胰蛋白酶大豆琼脂平板上的细菌制备样品。挑出单个菌落并且将其添加至10ml培养管中的5ml胰蛋白酶大豆培养基(broth)中。将培养管放置到处于37℃的培养箱中的振荡器上并孵育过夜。第二天采用光学密度(OD)来核查生长条件的一致性并且提供参考OD。将过夜培养物在室温下在3000rpm离心5分钟。在离心之后，移除上清液，并且使用5mls的经过滤的自来水重新悬浮细菌沉淀。如上所述离心细菌，并且再重复洗涤过程2次。在最后的洗涤时，测量溶液的OD，并且如果OD大于1.05，那么添加水直到获得1+0.05的OD。然后将150ul的细菌混悬液放置在用于拉曼光谱术的UV石英基板(Craictechnologies)上。
采用in-via拉曼显微镜记录拉曼光谱，所述显微镜配备有1800l/mm光栅、在100％激光器功率下作为激发源的50mW 514.5nm激光器。通过63X浸渍物镜(dipping objective)(Leica HCX PL APO1.2NA Corr/0.17CS)将激光聚焦在样品上。在400cm-1至3200cm-1的光谱范围内在10s的积分时间下积累40次来获得光谱。
在分析之前，使用如下对光谱进行预处理：(1)采用5的滑动窗口进行导数平滑；(2)排除在735cm-1至874cm-1和1013cm-1至1116cm-1的区域中的范围以消除石英主导的光谱区域；(3)经由强健的多项式拟合减掉背景以去除由荧光导致的光谱贡献；以及(4)向量归一化以减少细菌浓度效应。图1中示出了平均拉曼光谱。
开发基于拉曼光谱术的检测装置的关键在于开发具有能够实现目标鉴定和分类之分析方案的拉曼光谱数据库。作为分析方案的一部分，鉴定了可以区分目标物质与背景干扰的拉曼光谱带。这些离散带被用于开发用作检测和鉴定之基础的学习算法。通过在离散的光谱区域处获得数据来替代在整个光谱范围(600cm-1至1800cm-1)内获得数据，采集时间以及混杂背景干扰的光谱贡献可得以减小。在该装置的实施方案中详细描述了用于算法开发的具有离散光谱带鉴定的光谱系统。
为了鉴定统计显著的离散光谱带，使用判别函数分析DFA(IBM SPSS Statistics21)分析了水中的细菌的纯光谱。DFA建立了用于组群身份的预测模型。该模型由基于预测变量的线性组合的判别函数构成。利用了对应于以下拉曼峰的光谱数据(即，与拉曼强度相关联的波数)：600cm-1、621cm-1、643cm-1、670cm-1、725cm-1、896cm-1、935cm-1、960cm-1、1003cm-1、1126cm-1、1158cm-1、1173cm-1、1209cm-1、1249cm-1、1297cm-1、1320cm-1、1338cm-1、1362cm-1、1375cm-1、1397cm-1、1420cm-1、1449cm-1、1480cm-1、1578cm-1、1584cm-1、1606cm-1、1620cm-1、1640cm-1、1657cm-1。使用阶梯式判别函数分析将变量(波数)的数目减小至输入到用于分类的同时判别分析的子集。一旦完成模型，那么基于其中从原始矩阵中移除一个个体的“留一法(leave one-out)”原则来进行交叉验证，并且然后根据剩余的观察值来进行判别分析并且将所述判别分析用于对所省略的个体进行分类。
类似的过程和分析可以用于其他病原体，例如本文中描述的流感病毒以及大量其他蛋白质基化合物。
基于2组群分类方案完成用于鉴定细菌的MRSA菌株的分析。首先进行了拉曼光谱术区分葡萄球菌属与其他细菌属的能力的研究。葡萄球菌组群由MRSA 1R、MRSA 2R、MSSA1S、MSSA 2S和表皮葡萄球菌组成，同时非葡萄球菌组群由枯草芽孢杆菌和棒状杆菌属组成。分类结果示出了100％的交叉验证的分组实例被正确地分类，其中100％的葡萄球菌组群和100％的非葡萄球菌组群被正确地分类。在判别模型中利用了五个波数：725cm-1、1158cm-1、1209cm-1、1420cm-1和1450cm-1，对应于核酸、蛋白质和脂质的振动。在以下所示的表1中给出拉曼振动带(vibrational band)分配。
表1
接下来，确定拉曼光谱术区分MRSA与其他葡萄球菌种类和菌株的可行性。用所有方式继续对菌株鉴定进行分析。在以下示出的表2中提供了DFA分类结果。
表2
表2中的第一列列出了每个组的成员。第二列列出了交叉验证的分类结果。第三列列出了在图4中积累地示出的判别函数模型中使用的特定波数。该分析的结果表明可以使用最少数目的拉曼光谱带以低至菌株水平将MRSA从其他细菌中分离出。此外，也可以区分并鉴定细菌的甲氧西林敏感菌株。
接下来，考虑具有混杂背景的目标病原体的检测。对于鼻部分析，评估了来自潜在混杂因素的背景干扰。虽然呼吸道、开放性伤口、静脉内导管和尿道也是感染的可能位置，但是金黄色葡萄球菌最常见定殖于鼻前孔(鼻孔)。由于在外鼻孔中有其他细菌和物质，因此研究从其他种类的细菌和混杂因素中分离出MRSA的能力是重要的。显著的鼻菌群包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌细胞、棒状杆菌属和丙酸杆菌属(Propionibacterium sp.)。鼻分泌物还可以包括黏蛋白、上皮细胞和红细胞。
为了该工作，获取鼻拭子样品并且将其与MRSA 1R、MRSA 2R、MSSA 1S或表皮葡萄球菌一起接种。为了确认是否可以在鼻分泌物存在的情况下区分MRSA，进行了聚类分析。分析了水中的棒状杆菌属、表皮葡萄球菌、MSSA 2S和MRSA 2R的纯光谱以及接种有MRSA 2R的鼻拭子样品的光谱。图5示出了聚类分析的结果。该结果示出了接种有MRSA 2R的鼻拭样品与MRSA 2R的纯样品分组，这表明拉曼光谱术可以用于在混杂因素存在的情况下区分细菌。
为了确定不被背景干扰所主导的拉曼光谱的区域，MRSA 1R的纯光谱(在缺乏背景因素的情况下)叠加到接种的鼻拭子样品的光谱上。图6指示了640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1265cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1620cm-1至1700cm-1周围的区域具有最小背景贡献。
与在先附图中所示的那些稍有不同地预处理图6中所示的光谱。由于背景成分的大的强峰，采用如下对光谱进行预处理：(1)使用5的滑动窗口进行导数平滑；(2)经由强健的多项式拟合的减掉背景以去除由荧光导致的光谱贡献；以及(3)使用与矢量归一化相反的1657cm-1峰的归一化。
仅使用在区域640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1265cm-1中的数据采用DFA重新分析水中细菌的纯光谱。下面示出了拉曼光谱区分葡萄球菌属与其他细菌属的能力。在判别模型中使用了五个波数：640cm-1、672cm-1、725cm-1、1209cm-1和1225cm-1，对应于核酸和蛋白质的振动。
表3
分类结果示出了94.5％的交叉验证的分组实例被正确分类，其中95.8％的葡萄球菌组群和91.3％的非葡萄球菌组群(棒状杆菌和芽孢杆菌)被正确分类。这些结果表明640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1265cm-1的区域具有细菌鉴定的潜能。为进一步测试模型，将接种有MRSA 1R、MRSA 2R、MSSA 1S或表皮葡萄球菌的鼻拭子样品输入到分析中作为未知。100％的实例被正确分类为葡萄球菌。此外，葡萄球菌种类和菌株的平均光谱示出了这些区域中的明显差别，如图8和图9中最佳地示出。
以上详细的初步研究示出了通常可以采用5个或更少的拉曼光谱区域来鉴定葡萄球菌的高置信水平。在本发明的一个实施方案中，该系统被设计成在混杂因素存在的情况下获得拉曼测量值。将在鼻前庭中直接进行测量。640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1265cm-1、1640cm-1至1740cm-1的光谱区域由于混杂因素而具有最小的光谱分量并且示出了对于该应用的实用性。在另一实施方案中，耳镜含有鼻部吸引器(aspirator)以允许样品穿过内部滤器被吸引进入耳镜的末端执行器中。过程中的所述滤器将减少来自背景干扰的信号。在图4中示出了用于该配置的光谱带。
使用了类似分类方案完成了用于鉴定流感病毒的分析。已经使用配备有如本文中进一步所述的流体探测器的手持式显微拉曼光谱仪在514.5nm的激发波长下获得了在磷酸盐缓冲溶液中的数种纯化的流感病毒的拉曼光谱。514.5nm的激发波长导致了来自样品的显著的荧光信号。然而，与目标病毒相关联的拉曼峰是足够强的以从背景荧光信号中可检测出。图7中示出了对所检测的三种流感病毒所采集的拉曼光谱的样品。示出了初步结果的三种流感病毒毒株如下：A/PR/8和A/WSN/33(两者均为H1N1血清型)，以及H3N2血清型的A/Udorn/72。
该结果确认可以对于流感病毒获得拉曼光谱。除了确认拉曼用于研究流感病毒的实用性以外，所采集的数据确认了存在用于鉴别目的许多拉曼峰。对于A/PR/8和A/WSN/33的拉曼光谱的比较示出了光谱中的充分差异，其提供了具有相同血清型的病毒之间的区分特征。图8中所有三种病毒的拉曼光谱示出了在2850cm-1至2950cm-1之间的拉曼频移处的明显的三重峰。我们迄今已经检查的所有流感病毒上都明显地存在这些峰。
该采样数据通常明确地提供了与来自其他生物实体的光谱相比的病毒检测。在约700cm-1至1700cm-1的拉曼频移处，如图9所示，对于所有病毒样品观察到大量的独特峰。虽然许多这样的峰对于被测试的所有病毒来说是常见的，但是仔细的检测示出了特定峰的相对高度以及一些峰的位置中的频移对于每种病毒菌株来说是不同的。利用这些峰比率和频移来区分各种菌株彼此。为了增加流感病毒的敏感性和数据特征，图10示出了使用了背景减除技术的经固定流感病毒的光谱。光谱带清楚地鉴定出有区别的折叠片结构酰胺I基团以及独特的碳-碳核酸与其他酰胺基团。这些结果清楚地表明拉曼光谱鉴定流感病毒的区分能力。所描述的系统中的敏感性的提高和分辨率的提高将有助于鉴定并且区分该区域中的差异。
本公开内容还能够进行用于区分活(有活性的)病毒与死(灭活的)病毒的分析。例如，来自在785nm的激发波长处对A/PR/8(H1N1)血清型流感的灭活的干样品采样的结果在拉曼光谱中揭露出病毒由于所采用的灭活方法的差异。本公开内容直到此时集中于有活性的病原体样品，然而，测试本文中所描述的装置和方法的初步结果示出拉曼光谱数据可以被用于病毒的失活效果。为了确定病毒的失活效果，通过以下三种不同的方法对A/PR/8的样品进行失活：UV、热和化学失活。当在785nm的激发波长处检测这些样品时，观察到化学失活的样品的拉曼光谱中的清楚差异，如图11中可以看到的。该差异在从1080cm-1至1040cm-1的峰的频移中最明显，但是也可以在位于1340cm-1附近的峰的较小频移中看到。在UV与热失活的流感病毒样品之间也存在较小的差异，但表明了分析中对改变的灵敏性。该信息对于鉴定目标病毒中的改变或突变是有用的。例如，图7示出了在预处理之后的APR8/34(H1N1)、A/WSN/32(H1N1)和A/Udorn/72(H3N2)的平均拉曼光谱的重要部分。每个病原体的平均大约12个光谱被取平均并且分类结果在以下的表4中重现。
表4
现在将参照附图中的图12至图24更完全地描述基于显微拉曼的手持式检测仪器的示例性实施方案。提供了示例性实施方案使得本公开内容将是彻底的，并且将使本公开内容的范围完全传达给本领域技术人员。可以阐述具体细节以提供对本公开内容的实施方案的彻底理解。对于本领域技术人员将明显的是，可以不需要采用具体细节，示例性实施方案可以以许多不同形式实施并且也不应当被解释为限制本公开内容的范围。在一些示例性实施方案中，未详细描述公知的过程、公知的结构和公知的技术。
本文中所使用的术语仅用于描述特定示例性实施方案的目的并且不旨在是限制性的。本文中所使用的没有数词修饰的单数名词形式也可以包括复数形式，除非上下文另有明确指示。术语“包含(comprises)”、“含有(comprising)”、“包括(including)”和“具有”是包含性的，并且因此指定存在所述的结构或步骤：例如，所述的特征、整体、步骤、操作、组群元素和/或部件，但不排除存在或添加其另外的结构或步骤。本文中所述的方法、步骤、过程和操作不被解释为必须要求以所讨论或示出的任何特定顺序或所陈述的来执行，除非明确地确定为执行顺序。还应理解的是，可以采用另外的、可替选的或等同的步骤。
当提及结构“在”另外的结构“上”、“接合至”、“连接至”或“耦接至”另外的结构时，其可以直接或间接(即，经由介于中间的结构)在另外的结构“上”、“接合至”、“连接至”或“耦接至”另外的结构。相比之下，当提及结构“直接在”另外的结构“上”、“直接接合至”、“直接连接至”或“直接耦接至”另外的结构时，可以不存在介于中间的结构。用于描述元件之间关系的其他词汇应当以相似的形式来解释(例如，“在...之间”和“直接在...之间”、“相邻”和“直接相邻”)。本文中所使用的术语“和/或”包括一个或更多个相关引用项的任意和全部组合。
本文中所使用的描述各种结构或步骤的程度术语(例如，第一、第二、第三)不旨在是限制性的。这些术语被用于区分一个结构或步骤与另外的结构或步骤，并且不意指序列或顺序，除非通过其使用的上下文明确地指出。因此，第一结构或步骤类似的可以被称为第二结构或步骤，而没有脱离示例性实施方案的教导。同样地，在本文中所使用以描述一个结构或步骤与另外的结构或步骤的相对特定关系的空间相关术语(例如，“在...内”、“在...外”、“在...下方”、“在...下面”、“下部”、“在...上面”、“上部”)可以包括装置或其操作的与附图中所示不同的取向。例如，如果将附图翻过来，那么描述为在其他结构“下面”或“下方”的结构将调整方向为在所述其他结构“上方”，而没有实质上影响其特定关系或操作。结构可以以另外的方式调整方向(例如，旋转90度或在其他取向处)并且相应地解释本文中所使用的空间相关描述语。
现在参照图12，示出了用于基于拉曼光谱术的手持式系统10的示例性外形(例如，Advanced Monitors公司的Wireless Otoscope)，并且其包括微型激光器封装件(miniature laser package)和光学器件。手持式系统可以配置为用于在耳、鼻和喉中测试的耳镜、配置为用于在眼中测试的检眼镜(ophtalmoscope)，或者更一般地配置为用于测试伤口位置、食物或无生命表面的手持式光谱仪。系统部件的功能部件包括手持式外形壳体12和用于鼻部检验的可弃型检验尖端或末端执行器14。该系统可以与三种类型的末端执行器一起使用——一种用于直接鼻部检验，一种具有真空抽吸器和滤器，一种具有用于伤口检验的邻近光学器件。图12中未示出但是在下文中示出并且描述的其他部件包括具有混合微型镜的光学采样头、具有超高分辨率窄范围空间分级型(spatially graded)滤光器(代替大的易碎的分光仪)的集成微型CCD或CMOS成像器、用于信号条件处理和目标检测的信号处理和鉴别算法。
开发基于拉曼光谱术的手持式装置的关键在于开发实现目标鉴定和分类的分析方案。根据区分目标物质与背景干扰的离散拉曼带的光谱分析形成了所述开发的基础。这些离散带用于开发用作检测和鉴别之基础的学习算法。图13中示意性示出了手持式装置的功能的图，其包括探测器前端16、一组显微分级型滤光器(micro-graded filter)18和成像仪20。所述一组显微分级型滤光器被设计成用于在离散带处进行过滤，例如，滤光器18A至18D。如目前所优选地，滤光器18A是覆盖光谱带640cm-1至740cm-1(～3nm带)的显微分级型滤光器，滤光器18B是覆盖光谱带1200cm-1至1260cm-1(～2nm带)的显微分级型滤光器，滤光器18C是覆盖光谱带1520cm-1至1560cm-1(～1.3nm带)的显微分级型滤光器，以及滤光器18D是覆盖光谱带1620cm-1至1750cm-1(～4.4nm带)的显微分级型滤光器。应当注意，对于在532nm处的激发光束，滤光器18A对在550.57nm至553.80nm范围内的带进行过滤，滤光器18B对在568.28nm至570.22nm范围内的带进行过滤，滤光器18C对在578.80nm至580.18nm范围内的带进行过滤，以及滤光器18D对在582.17nm至586.61nm范围内的带进行过滤。成像仪20可以是CCD、CMOS或其他类似的数字成像装置。
该护理点(POC)诊断技术是相对低成本并且证明了在资源受限情形和对于非临床实用的分类情形中使用的可行性。该装置实现样品采集(采用装置上的可弃型鼻部末端执行器)、在同一区域中处理并且产生读出结果，而无需将样品发送至用于处理或测试的中心采集点。采用常规处理的可弃型尖端，无需样品操作并且提供了的生物有害材料的安全屏蔽(containment)。以视觉形式提供了输出，而没有不清楚，并且包括全过程阴性和内部阳性对照。读出结果(read-out)可用作进入医疗管理方案的输入。该系统还可以包括整合的条形码系统作为将或许数小时前采集的样品与提供所述样品的个体建立关联的方式。
如上所述，该装置被设计用于在非理想条件下操作，其对于现场或护理点可部署的仪器来说是期望的。这包括了在0摄氏度至45摄氏度之间的温度极值(temperatureextremes)下操作的能力。如果设计为使得可以制备能够在-25摄氏度至+50摄氏度操作的版本，那么可能需要加热器以防止可能影响电池寿命的冻结。该装置还被设计成耐水和耐污物以实现装置在非理想条件下操作。仅可弃型末端执行器暴露于患者，因此在使用之间将无需对装置进行消毒或清洗。可以采用抗微生物或耐细菌材料来制造该装置暴露表面。
作为选项，该装置还可以利用存在的条形码手镯(如果已经在护理点设施或位置处分配)。该装置包括小的低功率处理器以操作该装置、采集并且分析数据和存储结果。该装置包括USB控制器以实现从POC装置的内部存储器下载数据至外部装置以及实时显示。如果需要的话，辅助监视器上的装置还可以包括标准无线/蜂窝卡。该装置利用外部可达、可容易地替换的的可充电电池组(battery pack)作为电源。
图14中示出了基于拉曼光谱术的手持式装置10的部件的示意图。在该实施例中，来自激光器22的辐射被导向通过激光线滤光器24到达45°分束器26，其中所述激光线滤光器24在传输激光的同时抑制环境光。分束器26反射激光通过可弃型末端执行器14到达样品，在样品处，激光与样品相互作用以产生拉曼频移的信号。在180度几何结构处采集来自样品的光，并且光通过分束器26和激光阻挡滤光器28传输。激光阻挡滤光器还防止不期望的激光到达检测器30。
然后，将拉曼频移的信号射到扩束器32(例如，分别为图18A和图18B中所示的简单扩束器32A、32B)上，其将准直输入光束的直径增加至较大的准直输出光束。扩束器光学器件的具体配置和形状可以改变(例如离轴抛物面反射)，以使得扩束器更有效并且容易地封装在装置内。输出光束的光信号通过具有超高分辨率窄范围空间分级型滤光器34的成像器3转换成电信号以用于处理。滤光器34优选地包括一组微型梯度滤光器34A至34D，如参照图13所述。
在图15中示意性示出的可弃型末端执行器14是通过被插入鼻道中或者与伤口或感染位置接近来与患者相互作用的附件。对于直接的鼻部或伤口检验，透镜36被整合在末端执行器的尖端处以实现激光聚焦在试样上并且采集拉曼散射的光。如图16中所示，当需要样品过滤时，使用修改的末端执行器14’。末端执行器14’将连接至真空源38以实现样品穿过内部滤器40被吸引进末端执行器本体。在一个实施方案中，该装置可以配备有小的真空泵，其用作将气体分子(空气)从密封体积中移除的真空源38(由图14中的虚线表示)以便留下部分真空。真空将吸引样品进入末端执行器14’。在由诸如石英的光学透明材料制造的光学窗42处进行拉曼测量。光学窗42同轴地位于形成在与滤器40相对的末端执行器14’的端部上的网眼44和密封件46内。对样品进行过滤将通过俘获大的碎片减少来自背景干扰的信号，以实现细菌或病毒穿过用于测量。
该系统被配置成使用开放光束路径(open beam path)来传送并且采集来自样品的光。透镜管24、38被用于隔离光路并且减少杂散光。
所示的末端执行器14、14’是可弃型窥镜(specula)，其例如采用扭锁连接可拆卸地连接至装置10的头部48以允许精确的光对准并且容易去除末端执行器(尖端)。末端执行器连接器可以配备有或者未配备有聚焦透镜。对于真空吸引应用，连接器将容纳透镜36以实现激光聚焦在样品上并且采集拉曼散射的光。对于伤口和直接鼻部检查，将不存在透镜。窥镜被设计成与装置头部48分离并且根据医疗废物处理过程而设置的单次使用部件。
对于该系统，入射光束和所采集的信号光共享公共路径，使得45°分束器26被用于反射激光使其通过光学器件到达样品，同时有效地传输返回的拉曼频移的信号光。处于垂直入射的激光阻挡滤光器24被用在色散(dispersion)元件26之前以完全地阻挡不期望的激光。采用扩束器32将准直输入光束的直径增大至较大的准直输出光束。参照图13、图19A和图19B，一组超高分辨率的显微滤光器四分之一区域34A至34D布置在成像检测器30前面并且通过离散的波带分析来提供特定波数或光谱带过滤。每个四分之一部34A至34D实现离散光谱带检测，其中每个显微滤光器提供了用于光谱分析的特定波数检测。四分之一部34A至34D可以如图19A中所示关于x轴和y轴对称地布置，或者如图19B中所示沿垂直带布置。成像传感器30将光信号转换成电信号。成像传感器30可以是集成的CCD或CMOS等。
独特的显微滤光器提供了空间分级型滤光器的窄范围，其跨越覆盖特定拉曼光谱峰的窄光谱区域或紧密相邻峰的窄区域。商业级滤光器不具有足够的分辨率以获得1cm-1的空间分辨率。将光谱波长转换为提供了感兴趣的光谱峰的重建的成像阵列位置/强度读数。制造的方法为梯度型(graded)氮化铟铝(InAlN)合金，其可以通过在1eV至6eV带隙或1240nm至206nm之间的任意区域处的带隙工程来提供光谱过滤。基于中空阴极的低能等离子体沉积被用于沉积氮化物合金。通过滑动基底窗(substrate window)配合铟沉积速率的改变来控制沉积以产生空间分级型光学涂层。
封装在具有完整驱动电子电路的模块中的窄线宽激光器22被用于拉曼激发。基于应用来选择波长和激光器功率。激光器能够用作开放束源或者被耦接至光波导。
光谱仪子系统包括电子电路子系统以及内部锂离子电池组52以向系统供电并且允许现场便携式使用。系统10从其内部的电池组或者经由外部的充电器/电源适配器来供电。装置10可以具有用于监视电池寿命和充电状态的设置(provision)。装置10可以被设计有USB控制器(未示出)以允许从护理点(POC)装置的内部存储器下载数据至外部装置以及具有为紧凑型LCD面板形式的实时显示器(未示出)。如果需要的话，还可以建立该装置以适应标准无线/蜂窝通信。光谱仪电子电路子系统50利用专用的微控制器以读取利用成像传感器30测量的光谱，执行图像数据的基本处理，并且将所述信息传输至显示器、PC或其他类似界面。如前所述，装置10可以配备有小真空泵38以与具有滤器的可弃型末端执行器14’一起工作用于真空吸引应用。
在另一实施方案中，装置110被设计为具有光连接至便携式检测系统112的拉曼探测器，如图20和图24所示。装置110被设计为传送激光至样品并且采集拉曼散射。为了实现这个目的，装置110配置有波导、透镜和滤光器，其用于以类似于关于装置10描述的方式将来自样品的拉曼散射传输至用于光谱分析的检测系统。
检测系统112是大小约24cm×10cm×3cm(6”×4”×1”)的便携式单元。关键部件包括光耦合至装置110用于拉曼激发的激光器114，以及光耦合至装置110用于测量作为波长函数的拉曼辐射强度的摄谱仪子单元114。通过图20中的虚线框指示的摄谱仪子单元116可以被配置为(但不限于)：光栅光谱仪、棱镜光谱仪或干涉仪。检测系统112还将并入用于信号处理的微控制器118和用于信号条件处理和目标检测的鉴别算法，也支持用作人机界面的用户友好图形显示器。彩色LCD显示器将具有足够的分辨率以显示使用说明和以文本输出用于进行/不进行分类的测试结果，并且图形上显示光谱。具有大的按钮图标的简单菜单结构使得装置的操作直截了当并且用户友好。
如图20和图24中所示，光谱仪子单元116被配置为Czerny-Turner光谱仪。来自激光器114的辐射被导向通过柔性光波导(光纤)120至装置110，并且被传输通过激光线滤光器122和可弃型末端执行器124到达样品。光与样品相互作用以产生在180度几何结构采集的拉曼频移的信号。所采集的光传输通过激光阻挡滤光器122并且耦合到柔性光波导(光纤)126中。激光阻挡滤光器122防止不期望的激光到达检测器。拉曼频移的信号被导向通过光波导(光纤)126到达检测系统112的光谱仪子单元116。进入子单元116的光经由准直镜128反射并且被导向至衍射光栅130上，衍射光栅130将入射多色光分离成组成波长分量。衍射光被导向聚焦镜132至检测器134上，检测器134将光信号转换成电信号以用于处理。
如目前所优选地，可弃型末端执行器124是被插入鼻道或接近伤口或感染位置(sight)来与患者相互作用的可弃型窥镜。末端执行器设计类似于图15至图17中所示的末端执行器设计。
在图21至图23D中示出了用于装置10的光学组件(optical train)的进一步细节。来自激光器114的光被耦合进探测器的激发光纤120e，如图19中所示。如图22A中最佳地示出，激发光纤120e形成了光纤束120的一部分，其同轴地布置在采集光纤120c的周围。在优选的实施方案中，采集光纤120c具有比激发光纤120e的直径大约四倍的直径。在这些光纤的输出处的高阻滤光器(high rejection filter)(激光线滤光器)122A被用于去除由二氧化硅芯引起的拉曼带，因此仅允许激光传输至样品。中空芯光子晶体光纤被用作激发光纤以便减少/消除对于过滤的需要。
位于激发光纤120下方的离轴抛物面镜136准直并且引导光束至45度锥形透镜138。图22C示出了激发光束从激发光纤120e传输并且射到锥形透镜138的面上。如目前所优选地，锥形透镜138的高度为激发光纤120e的直径的约两倍，如图22B中最佳地示出。该透镜138具有介电质涂覆的面，其允许反射激光并且传输拉曼散射。具体地，透镜138的外表面涂覆有介电质以反射激光并且使斯托克斯散射光通过。所反射的激光被导向样品表面并且采用凸透镜聚焦。当不存在透镜时，经准直的光从探测器输出。在相对于激光束的方向180度的方向采集来自样品的散射光。其被导向通过仅允许拉曼散射光被耦合进采集光纤126的锥形透镜138。
该设计的两个关键元件是离轴抛物面镜136系统和45度锥形透镜138。如图23B中最佳地看到，离轴抛物面镜是在其表面上具有8个圆锥形凹陷或凹坑140的环形或圆环形镜片。八个凹坑140中的每个凹坑形成了具有其焦点在指定的激发光纤120e处的90度抛物面镜。如图21、图22B、图22C、图23C和图23D中所示，锥形透镜138是其面在45度角处的中空六边形光学元件。透镜138具有使其能够用作长通滤光器的介电质涂层(反射激光并且传输拉曼散射)。
并入本系统的其他特征包括：向光学线缆提供应变消除并且呈现高度灵活性的应变消除罩(应变消除罩)142。第一连接器144将装置110的激发光纤(波导)固定至激光器114。第二连接器146将装置110的拉曼采集光纤(波导)固定至摄谱仪子单元116。窄线宽激光器114被封装在具有用于拉曼激发的完整驱动电子电路(electronics)的模块中。基于应用和目标识别来选择波长和激光器功率。使用第三连接器将激光器耦接至光纤或波导。
第二光纤连接器146将输入光纤126(或波导)固定至摄谱仪子单元116。来自输入光纤(或波导)的光通过该连接器进入检测系统。在连接器的后面，可以使用具有包含矩形孔的深色块材料的狭缝(未示出)。准直镜128使光聚焦朝向光栅130进入检测系统的光谱仪部分。衍射光栅130衍射来自准直镜128的光并且将所衍射的光导向至聚焦镜132上。色散元件130将入射的多色光分离成组成波长分量并且可以是光栅或棱镜等。聚焦镜132接收从光栅130反射的光并且将光聚焦在CCD检测器134上。CCD检测器134采集从聚焦镜132接收的光并且将光信号转换成数字信号。CCD检测器上的每个像素对应于射向它的光波长，以产生数字响应信号。
如上所述，检测系统112包括内部的锂离子电池组(未示出)以向系统提供电源并且允许现场便携式使用。该系统可以从其内部电池组或者经由外部充电器/电源适配器而运行。装置112将具有用于检测电池寿命和充电状态的设置。检测系统112可以包括电子子系统，所述电子子系统包括基于PC的处理器148、光谱仪116、真空泵和阀控制器(未示出)、压力传感器(未示出)以及互锁(interlock)。PC基处理器用于执行所有的计算并且被耦接至具有触摸屏和/或视野功能按钮152的LCD显示器150以处理菜单选择。光谱仪子系统112使用专用微控制器118以读取CCD阵列、执行关于图像数据的基本处理、然后使用USB或其他类似接口将所述信息传输至PC。
现在参照图25，提供了示出检测方法的流程图210。具体地，如上所述的手持式拉曼光谱装置被操作为将来自激发激光器的相干光束传输至样品上。成像传感器检测来自经滤光的拉曼频移的采样信号的辐射(框212)并且生成代表其的图像数据(框214)。然后分析图像数据(框216)，并且检查在离散光谱带处的光谱特征以检测目标病原体的存在(框218)。如果没有发现目标病原体特征，那么装置显示和/或报告对于目标病院体存在的阴性结果(框220)。
如果发现目标病原体特征，那么将这些特征与基线拉曼光谱进行比较(框222)。基于基线光谱计算算法和分类系数(框224)。以分层方法完成目标病原体特征的分型，并且沿着层次结构向下移动比较来指定分类(框226)。如果鉴定出阳性数据库匹配，那么该装置显示和/或报告对于目标病原体存在的阳性结果(框228)。如果未鉴定出阳性数据库匹配，那么可以计算并且显示或报告感兴趣的特定组群内的目标病原体的身份或成员数的可能性(框230)。
如上详细描述的强健基于拉曼光谱术的便携式系统具有许多预期的益处。用于鼻检查和伤口检验的非侵入非破坏性技术提供了对包括细菌、病毒、药物和组织异常的各种各样的蛋白质基化合物的快速并且有成本效益的筛选。该方法需要很少或者不需要样品制备，从而减少了对于消耗品存储的需要。另外，易用性和非接触采样使得装置对于护理点检查来说是有价值的工具。
该装置是无试剂自动化的近乎实时的护理点检测系统，其可以使医护人员能够提供更好的患者管理和优化临床结果。由于可以开发传感器以分析细菌、病毒、药物和组织，因此其可以被提升为包括初级护理医师和药店的多种市场部分。
已经提供了实施方案的前述描述以用于示出和描述的目的。其不旨在穷举或者限制本公开内容。特定实施方案的独立元件或者特征通常不限于所述特定实施方案，并且在适用的情况下是可互换的，并且可以用于所选择的实施方案中，即使未具体示出或描述也是如此。其也可以以许多方式来改变。这样的变型不被认为是脱离了本公开内容，并且所有这样的修改旨在被包括在本公开内容的范围内。
Claims (20)
1.用于病原体检测的手持式拉曼光谱仪器，其包含：
壳体，所述壳体具有手柄部、头部和末端执行器；
拉曼光谱探测器，所述拉曼光谱探测器被封闭在所述壳体中并且包括：
激光器，所述激光器能够操作以发射相干光束；
激光线滤光器，所述激光线滤光器能够操作以沿着光路传输所述光束并且抑制环境光；
分束器，所述分束器被设置在所述头部中并且能够操作以反射来自所述激光线滤光器的所述光束穿过在所述末端执行器中形成的孔到达样品上，以产生拉曼频移的采样信号；
采集器，所述采集器采集所述采样信号并且传输所述采样信号通过所述分束器；
扩束器，所述扩束器使来自所述分束器的所述采样信号准直并且生成直径扩张的采样信号；
显微分级型滤光器，所述显微分级型滤光器基于针对目标病原体的离散光谱带预定组将所述直径扩张的采样信号同时过滤成多个离散的窄光谱带，其中每一所述离散的窄光谱带覆盖特定的拉曼光谱峰或紧密相邻峰的窄区域；以及
成像器，所述成像器用于将所述多个离散的窄光谱带中的每一个转换成代表所述拉曼频移采样信号的图像数据，以及
电子组件，所述电子组件包括：
微控制器，所述微控制器用于：控制所述拉曼光谱探测器，从所述成像器读取所述图像数据，以及分析在所述离散光谱带处的所述图像数据以检测所述目标病原体的存在，比较所述图像数据与基线拉曼光谱，以及通信基于所述分析和所述比较的测试结果；以及
电源，所述电源能够操作地耦接至所述微控制器和所述拉曼光谱探测器。
2.根据权利要求1所述的拉曼光谱仪器，其中所述多个离散的窄光谱带中的至少一个选自640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1。
3.根据权利要求1所述的拉曼光谱仪器，其中所述显微分级型滤光器包含分成离散区域的滤光器，用于在所述多个离散的窄光谱带中同时过滤直径扩张的采样信号，每一所述离散区域在所述多个离散的窄光谱带之一处过滤所述直径扩张的采样信号。
4.根据权利要求3所述的拉曼光谱仪器，其中所述多个离散的窄光谱带选自640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1。
5.根据权利要求3所述的拉曼光谱仪器，其中所述多个离散的窄光谱带包括640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1。
6.根据权利要求1所述的拉曼光谱仪器，其中所述显微分级型滤光器被划分成离散的区域，每个所述离散的区域提供在选自640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1中的多个窄光谱带中之一处的过滤。
7.根据权利要求1所述的拉曼光谱仪器，其中所述拉曼光谱探测器还包含介于所述分束器与所述末端执行器孔之间的180度背向散射元件，所述背向散射元件具有：
位于中心的采集光纤，所述采集光纤用于将所述拉曼频移采样信号传输至所述分束器；
多个激发光纤，所述多个激发光纤相对于所述采集光纤径向地布置以传输所述相干光束；以及
分束镜，所述分束镜用于反射从所述多个激发光纤发射的所述相干光束并使所述拉曼频移采样信号通过所述分束镜。
8.根据权利要求1所述的拉曼光谱仪器，其中所述拉曼光谱探测器还包含在所述分束器与所述检测器之间的激光阻挡滤光器。
9.根据权利要求1所述的拉曼光谱仪器，其中所述末端执行器还包含可弃型窥镜，所述可弃型窥镜具有可拆卸地固定至所述壳体的所述头部的基座，所述窥镜从所述基座部分至具有贯穿其中形成之孔的尖端逐渐变细。
10.根据权利要求9所述的拉曼光谱仪器，其中所述可弃型窥镜还包含布置在所述尖端处所述孔中的透镜以使所述光束聚焦并且采集所述采样信号。
11.根据权利要求9所述的拉曼光谱仪器，其中所述可弃型窥镜还包含布置在所述尖端处所述孔中的滤器、位于所述基座附近的光学窗以及耦接至所述末端执行器用于将样品吸引穿过所述滤器并且到达所述光学窗上的真空源。
12.使用基于拉曼光谱的分析来检测目标病原体的方法，其包括：
向样品上传输相干光束以生成拉曼频移采样信号；
基于针对目标病原体的离散光谱带预定组将所述拉曼频移采样信号同时过滤成多个离散的窄光谱带，其中每一所述离散的窄光谱带覆盖特定的拉曼光谱峰或紧密相邻峰的窄区域；
生成代表每一所述离散的窄光谱带的图像数据；
分析在所述离散的窄光谱带处的所述图像数据以检测所述目标病原体的存在；
比较所述图像数据与基线拉曼光谱；
在所述图像数据与所述基线拉曼光谱的所述比较指示匹配时显示阳性结果。
13.根据权利要求12所述的检测目标病原体的方法，其中所述拉曼频移信号在选自640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1中的至少一个窄光谱带中被过滤。
14.根据权利要求12所述的检测目标病原体的方法，其中所述拉曼频移信号在选自640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1中的多个窄光谱带中被过滤。
15.根据权利要求12所述的检测目标病原体的方法，其中所述拉曼频移信号在640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1处的每个光谱带中被过滤。
16.根据权利要求12所述的检测目标病原体的方法，还包括投射所述相干光束穿过透镜并且到达所述样品上。
17.根据权利要求12所述的检测目标病原体的方法，其还包括吸引所述样品穿过滤器并且将经过滤的样品沉积在光学窗上，其中所述相干光束通过所述光学窗传输至所述样品上。
18.使用手持式光谱仪检测目标病原体的方法，其包括：
沿着光路传输来自光谱仪壳体中激光器的相干光束穿过在末端执行器中形成的孔并且到达样品上，以生成拉曼频移采样信号；
接收穿过所述孔的所述拉曼频移采样信号；
基于针对目标病原体的离散光谱带预定组将所述拉曼频移采样信号同时过滤成多个离散的窄光谱带，其中每一所述离散的窄光谱带覆盖特定的拉曼光谱峰或紧密相邻峰的窄区域；
将经过滤的拉曼频移采样信号投射在所述光谱仪壳体中的成像器上，以生成代表每一所述离散的窄光谱带的图像数据；
分析在所述离散光谱带处的所述图像数据以检测所述目标病原体的存在；
比较所述图像数据与基线拉曼光谱；以及
在所述图像数据与所述基线拉曼光谱的所述比较指示匹配时显示阳性结果。
19.根据权利要求18所述的检测目标病原体的方法，其中所述拉曼频移信号在选自640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1中的至少一个窄光谱带中被过滤。
20.根据权利要求18所述的检测目标病原体的方法，其中所述拉曼频移信号在选自640cm-1至740cm-1、1200cm-1至1260cm-1、1520cm-1至1560cm-1以及1640cm-1至1740cm-1中的多个窄光谱带中被过滤。
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