CN105712995A - 一种利格列汀的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利格列汀的纯化方法。其步骤包括将利格列汀粗品与有机二酸在溶剂中成盐，分离结晶产生的盐，经碱游离萃取浓缩得到纯化的利格列汀，其单杂HPLC小于0.1%。
Description
技术领域
本发明涉及一种二肽基肽酶-4(DPP-Ⅳ)抑制剂的纯化方法，尤其涉及一种利格列汀的纯化方法。
背景技术
利拉列汀(Linagliptin)为德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物。化学命名：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子结构式如下：
利拉列汀于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta。主要通过抑制DPP-Ⅳ而控制患者的血糖水平，进而用于结合饮食和运动来控制2型糖尿病人的血糖水平。
PCT申请WO2004018468公开了利格列汀的制备方法,反应式如下：
专利申请CN101048409对上述路线中Boc保护胺基哌啶进行改进，采取了其他氨基保护基，但是均采用了保护伯胺的方法，以避免位置异构体式Ⅱ杂质的产生，但是在反应过程中，由于原料氨基保护不完全或者反应过程中少量脱保护，仍然产生了部分异构体式Ⅱ杂质，该杂质结构与pKa等其他性质同利格列汀极其相似，很难通过普通结晶或成盐方式从利格列汀粗品中被除去。同时原料保护和脱保护基给工艺带来较高的成本，也容易引起其他副反应杂质。
WO2013098775简化了工艺步骤，采用不保护的氨基哌啶制备利格列汀，大大缩短了反应路线，减少了其他副反应，但同时不可避免的产生了更多的异构体式Ⅱ杂质，给纯化工作带来了更大挑战。
因此，异构体式Ⅱ杂质在利格列汀合成工艺中不可避免的产生，根据ICH指导要求(ICH指人用药物注册技术要求国际协调会)，药品一般单个杂质需要严格控制在0.1％以下，而现有技术中无有效方法除去利格列汀工艺产生的异构体式Ⅱ杂质，特别采用简化了的不保护氨基哌啶原料路线，产生了更多的异构体式Ⅱ杂质除去难度更大，WO2013098775最后只能控制在小于0.15％，这对药品杂质含量控制还远未达到标准要求。
为了解决现有技术中杂质含量过高的问题，本发明对利格列汀粗品进行后处理纯化方法，达到ICH要求，异构体式Ⅱ杂质均能有效的控制在小于0.1％。
发明内容
本发明的目的是提供一种利格列汀(式I)工艺粗品的纯化制备方法，可以有效的除去异构体式Ⅱ杂质，使其符合药用标准，含量低于0.1％。
一种利格列汀纯化工艺步骤如下：
第一步：利格列汀粗品与有机二酸在有机溶液中成盐。
其中，有机二酸(式Ⅲ)中R1、R2相同或者不同的任选自氢、保护或者不保护的氨基；n为0到4，优选为0到2；所述的有机二酸包括其立体对映异构体；有机二酸(式Ⅲ)还可以是L-苹果酸。
所述保护的氨基为酰胺类保护的氨基；优选为Boc保护的氨基、Cbz保护的氨基、乙酰保护的氨基。有机二酸还包括L-苹果酸、酒石酸、二苯酰基酒石酸。
其中所述的有机二酸(式Ⅲ)更优选为天门冬氨酸、N-乙酰-L谷氨酸、N-乙酰-天门冬氨酸，L-苹果酸。
其中所述的有机溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类中一种或者几种；优选甲醇、乙醇、乙酸异丙酯与四氢呋喃中的一种或者几种。
第二步：在有机溶剂中结晶分离出利格列汀相应的盐。
第三步：将分离出来的盐经过碱中和，萃取浓缩得到纯的利格列汀，异构体式Ⅱ杂质HPLC小于0.1％
所述的碱为有机碱或者无机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；优选三乙胺；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾；优选碳酸钾、碳酸钠。
具体实施方式
下述实施例用于阐述本发明，但本发明不限于所述实施例。本发明所用试剂如未特别说明，均为市售购得直接使用。本发明所用术语中，Boc保护基表示叔丁氧羰基；Cbz保护基表示苄氧羰基
HPLC分析条件，色谱柱：PhenomenexlunaC18(2)100A4.6mm×250mm,5μm，流速：1.0mL/min，波长：225nm，柱温：30℃，流动相A：0.02mol/LKH2PO4溶液，磷酸调节pH至3.5，该溶液与甲醇900:100(V/V)混合，流动相B：乙腈:水:甲醇＝700:150:150(V/V)。
梯度程序如下表：
以初始流动相溶解样品。
实施例1：
利格列汀粗品的制备：
在500ml反应瓶中，加入10克中间体Ⅳ(溶于100mlN,N-二甲基甲酰胺中)，加入碳酸钾9.4克和氨基哌啶二盐酸盐5.72克，反应加热到90℃反应6小时，TLC监控反应结束，自然冷却到室温，加入100ml二氯甲烷，过滤除去碳酸钾，滤液用100ml水萃取分液，二氯甲烷100ml再萃取两次，合并有机相，浓缩，得利格列汀粗品8.2克，HPCL＝98.7％,异构体杂质式Ⅱ杂质HPLC＝0.72％。
实施例2：
利格列汀粗品的制备：
在500ml反应瓶中，加入4.53克中间体Ⅳ(溶于50mlN,N-二甲基甲酰胺中)，加入碳酸钾2.76克和Boc保护的氨基哌啶2.0克，反应加热到80℃反应10小时，TLC监控反应结束，自然冷却到室温，加入100ml二氯甲烷，过滤除去碳酸钾，滤液用100ml水萃取分液，二氯甲烷100l再萃取两次，合并有机相，浓缩，粗品溶于100ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸3.52克，室温搅拌下脱保护，5小时，常温浓缩过量的三氟乙酸和溶剂，粗品溶于50ml二氯甲烷，分别用10％碳酸氢钠水50ml萃取分液三次，有机相浓缩得利格列汀粗品9.44克，HPCL＝99.1,异构体杂质式Ⅱ杂质HPLC＝0.35％。
实施例3
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升95％乙醇中，回流状态下加入2.0克N-乙酰-L谷氨酸溶于20毫升95％乙醇溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌2小时后过滤，10ml乙醇洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的N-乙酰-L-谷氨酸盐6.35克，HPLC＝99.83％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.06％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入30％碳酸钾水溶液50毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.86％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.06％。
实施例4
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升四氢呋喃中，回流状态下加入1.90克N-乙酰-L-天门冬胺酸溶于20毫升甲醇溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌2小时后过滤，10ml甲醇洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的N-乙酰-L-天门冬氨酸盐6.35克。HPLC＝99.79％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.06％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入30％碳酸氢钾水溶液50毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.83％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.06％。
实施例5
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升甲醇中，回流状态下加入1.41克L-苹果酸溶于20乙酸叔丁酯溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌1小时后过滤，10ml甲醇洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的L-苹果酸盐4.85克。HPLC＝99.71％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.04％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入25％氢氧化钠水溶液50毫升，室温搅拌1小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.79％，异构体杂质(式Ⅱ)HPLC＝0.04％。
实施例6
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升丁酮中，回流状态下加入1.18克丁二酸溶于20毫升丁酮溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌1小时后过滤，10ml丁酮洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的丁二酸盐4.85克。HPLC＝99.62％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.10％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入三乙胺10毫升和水50毫升，室温搅拌1小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.71％，异构体杂质(式Ⅱ)HPLC＝0.10％。
实施例7
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升四氢呋喃中，回流状态下加入1.33克L-天门冬胺酸溶于20毫升四氢呋喃溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌1.5小时后过滤，10ml四氢呋喃洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的L-天门冬氨酸盐5.82克。HPLC＝99.69％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.08％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入30％碳酸钾水溶液50毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.79％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.08％。
实施例8
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升四氢呋喃中，回流状态下加入1.50克2,3-二胺丁二酸，溶于20毫升四氢呋喃溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌1.5小时后过滤，10ml四氢呋喃洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的2,3-二胺丁二酸盐5.66克。HPLC＝99.59％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.09％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入10毫升吡啶和水50毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.69％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.09％。
实施例9
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升四氢呋喃中，回流状态下加入2.33克N-boc-L-天门冬胺酸溶于20毫升四氢呋喃溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌2小时后过滤，10ml四氢呋喃洗涤，60℃减压烘干得白色利格列汀的N-boc-L-天门冬氨酸盐6.13克。HPLC＝99.81％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.06％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入30％碳酸钾水溶液50毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.88％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.06％。
实施例10
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升四氢呋喃中，回流状态下加入2.7克N-CBz-L-天门冬胺酸溶于20毫升四氢呋喃溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌3小时后过滤，10ml四氢呋喃洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的N-CBz-L-天门冬氨酸盐6.08克。HPLC＝99.69％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.07％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入30％碳酸钠水溶液50毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.75％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.07％。
实施例11
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升乙醇中，回流状态下加入2.1克葵二酸溶于20毫升乙醇溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌2小时后过滤，10ml乙醇洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的葵二酸盐5.9克。HPLC＝99.48％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.10％。将上述盐置于60毫升二氯甲烷中，加入25％钾酸钠水溶液60毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.60％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.10％。
实施例11
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施一制备)4.72克溶于50毫升四氢呋喃中，回流状态下加入1.5克DL-谷氨酸溶于25毫升四氢呋喃溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌2小时后过滤，10ml四氢呋喃洗涤，55℃减压烘干得白色利格列汀的DL-谷氨酸盐5.45克。HPLC＝99.79％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.07％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入30％钾酸钠水溶液50毫升，室温搅拌1.5小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.86％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.07％。
实施例12
利格列汀的纯化
利格列汀粗品(实施二制备)2.36克溶于25毫升甲醇中，回流状态下加入1.0克N-乙酰-L谷氨酸溶于10毫升甲醇溶液，加毕，自然降温至室温，搅拌2小时后过滤，10ml甲醇洗涤，50℃减压烘干得白色利格列汀的N-乙酰-L-谷氨酸盐3.07克。HPLC＝99.79％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.03％。
将上述盐置于50毫升二氯甲烷中，加入30％碳酸钾水溶液50毫升，室温搅拌2小时，游离澄清，分液萃取，有机相浓缩得纯的利格列汀游离碱。HPLC＝99.81％，异构体杂质式ⅡHPLC＝0.03％。
Claims (6)
1.一种利格列汀(式Ⅰ)的纯化方法，其特征在于，将利格列汀(式Ⅰ)的粗产物与有机二酸(式Ⅲ)在有机溶剂中成盐，结晶分离产生的盐，所述的盐经过碱中和，萃取后浓缩得到纯化的利格列汀(式Ⅰ)，其杂质(式Ⅱ)低于0.1％；
其中，有机二酸(式Ⅲ)中R1、R2可以相同或者不同的任选自氢、保护或者不保护的氨基；n为0到4；所述的有机二酸包括其立体对映异构体；有机二酸(式Ⅲ)还可以是L-苹果酸。
2.如权利要求1所述的纯化方法，保护的氨基为酰胺类保护的氨基，优选为Boc保护的氨基、Cbz保护的氨基、乙酰保护的氨基。
3.如权利要求1所述的纯化方法，其中有机二酸(式Ⅲ)n为0到2。
4.如权利要求1或者3所述的纯化方法，有机二酸(式Ⅲ)为天门冬氨酸、N-乙酰-L谷氨酸、N-乙酰-天门冬氨酸，L-苹果酸。
5.如权利要求1中所述的纯化方法，所述的有机溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类中一种或者几种；优选甲醇、乙醇、乙酸异丙酯与四氢呋喃中的一种或者几种。
6.如权利要求1中所述的纯化方法，所述的碱为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶，更优选为三乙胺，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，更为优选的为碳酸钾、碳酸钠。
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