CN105708803A - 叶酸靶向水飞蓟素固体脂质纳米粒制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种叶酸靶向水飞蓟素固体脂质纳米粒制备方法,它是首先将叶酸-聚乙二醇3350-脑磷脂进行合成,再将叶酸修饰的水飞蓟素固体脂质体纳米粒进行制备。该发明将水飞蓟素制成固体脂质纳米粒并连接靶头叶酸,纳米粒静脉注射后具有靶向肺部的作用,叶酸修饰可使药物靶向肿瘤细胞,因此产生肺部肿瘤靶向作用,提高抗肿瘤药物的生物利用度,减少细胞毒副作用,治疗效果好,使患者能够减少痛苦,早日康复,本发明制备方法简便,对环境无污染,成本低,有利于推广应用。
Description
技术领域
本发明是以叶酸为靶头制备叶酸靶向水飞蓟素固体脂质纳米粒。
背景技术
目前,肺癌已成为全世界死亡率最高的癌症,治疗肺癌的药物虽然较多,但都不能靶向给药,现国内无水飞蓟素叶酸靶向制剂,使药物直达病灶,在治疗时毒副作用大,即杀死了癌细胞,也杀死了正常细胞,患者治疗痛苦,体力下降,免疫功能低下,治疗效果差,患者所花医疗费用高,而且癌症不能达到治愈。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点,提供一种叶酸靶向水飞蓟素固体脂质纳米粒制备方法,它是以叶酸为靶头,将水飞蓟素制成固体脂质纳米粒并连接靶头,采用静脉注射途径给药,使该制剂具有肺肿瘤的靶向性,本发明的目的是这样实现的,
将水飞蓟素制成固体脂质纳米粒并连接靶头叶酸,制成叶酸靶向的水飞蓟宾固体脂质纳米粒,
第一步、FA-PEG3350-DSPE(叶酸-聚乙二醇3350-脑磷脂)的合成
合成步骤如下:①分别称取65.8mgFA(叶酸)、350mgH2N-PEG3350-NH2(二氨基-聚乙二醇3350)、30mgNHS(羟基琥珀酸酰亚胺)、60mgDCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)溶解于1mLDMSO(二甲基亚砜)中,依次加入,加入100μLTEA(三乙胺),N2(氮气)保护、避光反应24h后50℃(500r·min-1)反应6h,加入45mL冷氯仿混匀,旋转蒸发去除氯仿,残留少许液体,真空干燥得淡黄色固体FA-PEG3350-NH2(氨基-叶酸-聚乙二醇3350),②50mgDSPE(脑磷脂)溶于2.5mLCHCl3(三氯甲烷),15mgSUC(琥珀酸酐)溶于0.5mlDMSO(二甲基亚砜),转入前一体系①中,逐渐加入50μLTEA(三乙胺),500r·min-1室温反应24h,残留少许液体,加入45mL无水冷丙酮沉淀,离心(12000r·min-1,10min),反复清洗沉淀3次,真空干燥得SUC-DSPE(琥珀酸脑磷脂),③将SUC-DSPE(琥珀酸脑磷脂)溶解在10mLCHCl3(三氯甲烷)中后转入前一体系②中,加入30mgDCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)室温反应4h活化羧基,称取200mgFA-PEG3350-NH2(氨基-叶酸-聚乙二醇3350)溶解在10mL的CHCl3(三氯甲烷)中,加入40μLTEA,室温反应24h,冷丙酮沉淀并清洗产物,得产物FA-PEG3350-DSPE(叶酸-聚乙二醇3350-脑磷脂);
第二步、叶酸修饰的水飞蓟素固体脂质体纳米粒制备
2.0%单硬脂酸甘油酯加入少量无水乙醇助融,10mg水飞蓟宾,水浴加热70℃熔融,作为油相,油相中加入3%膜材(溶于氯仿),称取2.4%泊洛沙姆188,加入20mL蒸馏水超声溶解,称取0.8%脑磷脂,加入少量无水乙醇超声溶解后加入泊洛沙姆188中,作为水相,将水相加热至同温度后以10ml·min-1的速度滴加至油相中,乳化10min后超声破碎(600w,8min,3s间隔),置于4℃水浴中固化,0.22μm滤膜过滤即得叶酸修饰水飞蓟宾固体脂质纳米粒(FA-SIL-SLN)。本发明将水飞蓟素制成固体脂质纳米粒并连接靶头叶酸,纳米粒静脉注射后具有靶向肺部的作用,叶酸修饰可使药物靶向肿瘤细胞,因此产生肺部肿瘤靶向作用,提高抗肿瘤药物的生物利用度,减少细胞毒副作用,治疗效果好,使患者能够减少痛苦,早日康复。固体脂质纳米粒,是一种以室温下为固态的天然或合成的脂质或类脂为基质,将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50-1000nm的固体脂质粒子给药体系,是一种很有发展前景的新型载药系统。随着对肿瘤分子水平研究的不断深入,在肿瘤细胞表面发现了一系列受体,它们与肿瘤生长增殖密切相关并在肿瘤组织过度表达,它们与特异性抗体或配体结合可诱导细胞内化,这种肿瘤特异性的受体为肿瘤治疗提供了靶点,使传统的化疗药物和新发现的肿瘤特异性的配体或抗体结合,增强了药物的肿瘤选择性并减少药物的毒副作用,叶酸受体(folatereceptor,FR)是一种可以介导细胞内化,将叶酸摄取入真核细胞胞浆的一种高亲和力受体,在正常组织中极少表达,而在上皮组织来源的恶性肿瘤如肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌等组织中高度表达。本发明是以叶酸为靶头,将水飞蓟素制成固体脂质纳米粒并连接靶头,采用静脉注射途径给药,使该制剂具有肺肿瘤的靶向性,对水飞蓟素治疗药物研究与开发具有积极的意义,本发明制备方法简便,对环境无污染,成本低,有利于推广应用。
下面是本发明的具体实施例:
将水飞蓟素制成固体脂质纳米粒并连接靶头叶酸,制成叶酸靶向的水飞蓟宾固体脂质纳米粒,
第一步、FA-PEG3350-DSPE(叶酸-聚乙二醇3350-脑磷脂)的合成
合成步骤如下:①分别称取65.8mgFA(叶酸)、350mgH2N-PEG3350-NH2(二氨基-聚乙二醇3350)、30mgNHS(羟基琥珀酸酰亚胺)、60mgDCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)溶解于1mLDMSO(二甲基亚砜)中,依次加入,加入100μLTEA(三乙胺),N2(氮气)保护、避光反应24h后50℃(500r·min-1)反应6h,加入45mL冷氯仿混匀,旋转蒸发去除氯仿,残留少许液体,真空干燥得淡黄色固体FA-PEG3350-NH2(氨基-叶酸-聚乙二醇3350),②50mgDSPE(脑磷脂)溶于2.5mLCHCl3(三氯甲烷),15mgSUC(琥珀酸酐)溶于0.5mlDMSO(二甲基亚砜),转入前一体系①中,逐渐加入50μLTEA(三乙胺),500r·min-1室温反应24h,残留少许液体,加入45mL无水冷丙酮沉淀,离心(12000r·min-1,10min),反复清洗沉淀3次,真空干燥得SUC-DSPE(琥珀酸脑磷脂),③将SUC-DSPE(琥珀酸脑磷脂)溶解在10mLCHCl3(三氯甲烷)中,加入30mgDCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)室温反应4h活化羧基,称取200mgFA-PEG3350-NH2(氨基-叶酸-聚乙二醇3350)溶解在10mL的CHCl3(三氯甲烷)中后转入前一体系②中,加入40μLTEA,室温反应24h,冷丙酮沉淀并清洗产物,得产物FA-PEG3350-DSPE(叶酸-聚乙二醇3350-脑磷脂);
第二步、叶酸修饰的水飞蓟素固体脂质体纳米粒制备
2.0%单硬脂酸甘油酯加入少量无水乙醇助融,10mg水飞蓟宾,水浴加热70℃熔融,作为油相,油相中加入3%膜材(溶于氯仿),称取2.4%泊洛沙姆188,加入20mL蒸馏水超声溶解,称取0.8%脑磷脂,加入少量无水乙醇超声溶解后加入泊洛沙姆188中,作为水相,将水相加热至同温度后以10ml·min-1的速度滴加至油相中,乳化10min后超声破碎(600w,8min,3s间隔),置于4℃水浴中固化,0.22μm滤膜过滤即得叶酸修饰水飞蓟宾固体脂质纳米粒(FA-SIL-SLN)。
本药所含成分分析及配伍禁忌:
本制剂以水飞蓟素为指标成分,采用HPLC方法检测。水飞蓟素为中药水飞蓟种子提取的黄酮类物质,无配伍禁忌。
Claims (1)
1.一种叶酸靶向水飞蓟素固体脂质纳米粒制备方法,其特征在于:将水飞蓟素制成固体脂质纳米粒并连接靶头叶酸,制成叶酸靶向的水飞蓟宾固体脂质纳米粒,
第一步、FA-PEG3350-DSPE(叶酸-聚乙二醇3350-脑磷脂)的合成
合成步骤如下:①分别称取65.8mgFA(叶酸)、350mgH2N-PEG3350-NH2(二氨基-聚乙二醇3350)、30mgNHS(羟基琥珀酸酰亚胺)、60mgDCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)溶解于1mLDMSO(二甲基亚砜)中,依次加入,加入100μLTEA(三乙胺),N2(氮气)保护、避光反应24h后50℃(500r·min-1)反应6h,加入45mL冷氯仿混匀,旋转蒸发去除氯仿,残留少许液体,真空干燥得淡黄色固体FA-PEG3350-NH2(氨基-叶酸-聚乙二醇3350),②50mgDSPE(脑磷脂)溶于2.5mLCHCl3(三氯甲烷),15mgSUC(琥珀酸酐)溶于0.5mlDMSO(二甲基亚砜),转入前一体系①中,逐渐加入50μLTEA(三乙胺),500r·min-1室温反应24h,残留少许液体,加入45mL无水冷丙酮沉淀,离心(12000r·min-1,10min),反复清洗沉淀3次,真空干燥得SUC-DSPE(琥珀酸脑磷脂),③将SUC-DSPE(琥珀酸脑磷脂)溶解在10mLCHCl3(三氯甲烷)中,加入30mgDCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)室温反应4h活化羧基,称取200mgFA-PEG3350-NH2(氨基-叶酸-聚乙二醇3350)溶解在10mL的CHCl3(三氯甲烷)中后转入前一体系②中,加入40μLTEA,室温反应24h,冷丙酮沉淀并清洗产物,得产物FA-PEG3350-DSPE(叶酸-聚乙二醇3350-脑磷脂);
第二步、叶酸修饰的水飞蓟素固体脂质体纳米粒制备
2.0%单硬脂酸甘油酯加入少量无水乙醇助融,10mg水飞蓟宾,水浴加热70℃熔融,作为油相,油相中加入3%膜材(溶于氯仿),称取2.4%泊洛沙姆188,加入20mL蒸馏水超声溶解,称取0.8%脑磷脂,加入少量无水乙醇超声溶解后加入泊洛沙姆188中,作为水相,将水相加热至同温度后以10ml·min-1的速度滴加至油相中,乳化10min后超声破碎(600w,8min,3s间隔),置于4℃水浴中固化,0.22μm滤膜过滤即得叶酸修饰水飞蓟宾固体脂质纳米粒(FA-SIL-SLN)。
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Cited By (1)
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CN107137377A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-09-08 | 浙江大学 | 一种肿瘤干细胞靶向脂质纳米粒及制备方法与应用 |
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2014
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Non-Patent Citations (1)
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于莲等: "叶酸修饰水飞蓟宾固体脂质纳米粒的制备及其对A459细胞抑制作用研究", 《中草药》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN107137377A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-09-08 | 浙江大学 | 一种肿瘤干细胞靶向脂质纳米粒及制备方法与应用 |
CN107137377B (zh) * | 2017-03-29 | 2019-10-11 | 浙江大学 | 一种肿瘤干细胞靶向脂质纳米粒及制备方法与应用 |
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