CN105597092A - 含有白介素15的防治hpv感染的疫苗喷雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于防治HPV感染疫苗喷雾剂，所述疫苗喷雾剂包括HPV-16L1及HPV-18L1病毒颗粒及白介素15干扰素，与现有技术中的HPV喷雾疫苗相比，本发明所述喷雾剂组方可以获得更高的IgG、sIgA抗体水平；细胞免疫检测时，也可以检测到更高的IFN-γ水平。
Description
技术领域
本发明涉及一种防治HPV感染的疫苗喷雾剂组方，所述组方包括HPV病毒颗粒及细胞因子如白介素15，属于生物制药领域。
背景技术
乳头瘤病毒是小DNA肿瘤病毒，具有高度物种转移性。迄今为止，有记载的个体人乳头瘤病毒(HPV)基因已超过100种。HPV通常或对皮肤专一(例如HPV-1和HPV-2)，或者对黏膜表面专一，而且一般会引起持续数月或数年的良性肿瘤。此类良性肿瘤可能引起患者的不安，但除了少数例外情况，并不会对生命造成威胁。
在HPV引起的人类疾病中，妇女宫颈的HPV感染最为常见，危害性也最大，HPV是慢性宫颈炎的主要病原。在宫颈粘膜柱状上皮和鳞状上皮转变的区带处，是嗜粘膜型乳头瘤病毒繁殖的部位，也是慢性宫颈炎的好发部位。慢性宫颈炎的病因复杂，1989年中国病毒基因工程国家重点实验室和北京天坛医院合作研究发现，慢性宫颈炎患者宫颈中HPV的检出率均明显高于正常宫颈。HPV16感染与慢性宫颈炎关系更为密切，我国的研究发现，慢性宫颈炎患者的宫颈组织和洗液中，HPV16的检出率可高达20％-50％。
一些HPV还与癌症有关，被称为至癌HPV型。HPV-16和HPV-18与宫颈癌之间存在的关联是HPV与人类癌症间最为肯定的关联。在发展中国家，宫颈癌是最为普遍的恶性肿瘤，严重威胁着妇女的健康和生活质量。其发生发展已呈现年轻化的趋势，由于地区间的不同宫劲癌发病有河大差异，我国约占世界1/3。引起宫颈癌的HPV型别较多，近年来研究鉴定了30个型别的HPV与宫颈癌有关，与癌症有特殊关联的其它HPV型分别有31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型。其中16、18、45、31型别占全球宫颈癌病因的80％，宫颈癌是世界上妇女仅次于乳腺癌的第二位最常见的癌症，是全球妇女癌症死亡率的第三位，全球每年约有50万新宫颈癌病例，每年约有27万妇女死于此病。
此外，HPV也可能在某些头颈部的癌瘤以及更致命的黑素瘤和其它癌症中起作用(参见例如，Mellin.etal,Internat.J.Cancer,2000,89:300；Zumbach,etal.InternatJ.Cancer,2000,85:815；Drear,etal.AnnalsSurgery.2000,231:664)。
目前晚期宫颈癌的治疗尚无良策，早期宫颈癌及癌前病变的治疗多采用药物腐蚀、激光冷冻及宫颈锥形切除，不能防止乳头瘤病毒再感染的可能性，且技术条件要求相对较高，不适合落后地区推广应用，而对无症状的慢性持续性感染则无对策。
2006年6月，美国FDA批准了Merck公司开发生产的4价(6，11，16和18型)HPV疫苗不仅是人类第一个特异性预防癌症的疫苗，也是第一个不仅预防宫颈癌，也预防性性疣的疫苗，可以预防有HPV6、11、16和18引起的感染，预防宫颈癌和性疣，批准用于9-26岁的女性。
已有人提出，HPV的病毒样颗粒(VLP)有可能成为治疗HPV的疫苗，动物研究表明，VLP对其它HPV型感染不产生交叉保护作用，参见例如Suzich,J.A.等，ProcNatlAcadSci,92:11553-11557,1995；和Breitburd,SeminarsinCancerBiology,第9卷，第431-445页，1999。
申请号为200380109729.2的中国专利公布了HPV-16和HPV-18L1VLP的疫苗，包含HPV16的VLP和HPV18的VLP的组合物在制备用于预防有一组致癌HPV型中的一种或多种HPV型引起的感染和/或疾病药物中的用途，这种疫苗是HPV的VLP和佐剂联合应用，佐剂是铝盐和3D-MPL的组合，正在这篇专利申请中还提到了这种包含HPV16和HPV18的VLP的混合物在预防由HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66和HPV68引起的感染性疾病的发生，通式在该专利中还提到了这种疫苗可以通过口服、局部、皮下、黏膜(阴道内)、静脉、肌肉、鼻下、舌下、真皮及通过栓剂供给。
2006年10月的《国际肿瘤学杂志》公布了题为“人乳头瘤病毒疫苗临床试验进展”，文中提到了治疗HPV感染的疫苗，这类疫苗包括多肽疫苗，病毒载体疫苗以及DNA疫苗，结果表明用HPV16E43-77的35个氨基酸长的肽制成的多肽疫苗具有治疗HPV病毒感染的效果，同样HPV16和HPV18的E6和E7蛋白重组痘苗病毒载体疫苗也可以治疗HPV病毒的感染。
中国专利CN200710188168.X公开了防治人乳头瘤病毒感染的复方疫苗组合物，在所述的疫苗组合物物中，在HPV16和HPV18病毒颗粒组合物基础上，辅以人干扰素等细胞因子，既可预防宫颈癌又可治疗HPV感染，包括慢性宫颈炎、宫颈上皮发育不良，防治两用，而且适用于任何年龄的已婚妇女，可以反复使用。组合物中，除人干扰素细胞因子外，还包括人白介素2、人白介素12、胸腺素β以及乳铁蛋白细胞因子。
发明概述
本发明基于在中国专利CN200710188168.X的基础上，提供了一种改良的防治人乳头瘤病毒感染的复方疫苗组合物，研究人员发现，以白介素15替代CN200710188168.X中的IL-2及IL12，用于HPV病毒感染的疾病防治时，具有更佳的免疫效果，表现在可以获得更高的IgG、sIgA抗体水平；细胞免疫检测时，也可以检测到更高的IFN-γ水平。
具体地，本发明的目的在于提供一种新的包括HPV16的VLP和HPV18的VLP的疫苗组合物，在此基础上，辅以人白介素15以及带正电荷的多糖壳聚糖，所述组合物即可预防宫颈癌又可治疗HPV感染，包括慢性宫颈炎、宫颈上皮发育不良等，不仅对HPV16和18感染有预防作用，对其它型别HPV感染也有一定的交叉保护作用，还可以产生系统免疫以及局部黏膜免疫，制成喷雾剂后可用于阴道喷雾，使用方便。
粘膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，也是具有独特结构和功能的独立免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用。粘膜表面是人体与外界抗原直接接触，是机体抵抗感染的第一道重要防线。除注射免疫所诱导的体液免疫和细胞免疫之外，粘膜免疫最主要的功能是诱导局部免疫。实验证明：通过粘膜免疫后，粘膜局部的抗体比血清抗体出现得早、效价高，且维持的时间长。
分泌型IgA(sIgA)是粘膜应答过程中的主要效应因子，sIgA的粘膜亲和性与抵抗蛋白酶的作用，均有助于其对病毒、细菌的亲和作用。由于外分泌液中sIgA含量多，又不容易被蛋白酶破坏，故成为抗感染、抗过敏的一道主要屏障。研究结果显示，在粘膜的某处受到抗原刺激的粘膜活性细胞，尤其是在肠道或鼻腔内粘膜的刺激，会在机体的其他粘膜部位，例如肺产生相应的特异性免疫反应。也就是通过口服或滴鼻接种疫苗，可以使机体全部的粘膜获得抵御相应传染病的免疫保护力。
虽然从粘膜途径接种疫苗产生的主要是局部免疫反应，但是实验结果显示粘膜免疫也能产生很高的血清抗体效价，也能诱导细胞毒T淋巴细胞的活性。
进一步地，本发明用于防治HPV感染的疫苗喷雾剂，所述疫苗喷雾剂，以每毫升量计算，包括：防治有效量的灭活病原体，所述灭活病原体为HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒和/或HPV-18的L1蛋白的病毒样颗粒；5-50万单位的人白介素15；1-10mg的壳聚糖；以及用于调节pH至4.0～6.0范围内的磷酸盐缓冲液。
所述的防治有效量的灭活病原体，是指防治有效量的灭活HPV病毒，如HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒和/或HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒，防治有效量的范围，是指能对感染了HPV病毒的患者，于本领域的技术人员来说，结合现有技术中HPV灭活病原体在HPV感染中的运用，是容易确定的，本发明中，优选的用量是每毫升喷雾剂中包括40-120mg的HPV-16L1蛋白病毒样颗粒和/或40-120mg的HPV-18L1蛋白病毒样颗粒。
其中，HPV-16和HPV-18蛋白为L1全长基因按酵母的密码偏嗜性改造后在酵母中表达并纯化，这种改造可以用生物学软件VectorNTI10对HPV16、18的密码子进行全基因改造，L1蛋白形成病毒样颗粒(VLP)，形成完整的空间构想，保持其抗原性。HPV-16和HPV-18的L1蛋白的VLP制备已经为现有技术，具体参见专利WO9913056.HPV-16和HPV-18的L1蛋白的VLP可引起较好的免疫反应。
白细胞介素15(IL-15)是Grabstein等人于1994年发现的一种约为12-14kD的细胞因子，天然人白介素15成熟肽含有114个氨基酸。与大多数细胞因子相似，IL-15可在机体正常的免疫应答中发挥作用，如促进T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞的发育等，IL-15还可对免疫系统外的多种组织和细胞发挥广泛而多效的作用。
本发明复方疫苗组合物，即可预防宫颈癌，又可治疗HPV感染，适用于任何年龄的已婚或未婚女性，预防和治疗性传播的HPV感染引起的慢性宫颈炎、宫颈上皮发育不良，包括CINI、II、III度，一直HPV繁殖。
本发明复方疫苗喷雾剂的用法为：每疗程共使用4次，每次1.0ml，前两次使用间隔1周，后两次使用间隔三周，没完睡前病人或伴侣给药，采用截石位将喷雾嘴直接指向宫颈，前、后、左、右各喷两下，后喷4下，每喷量为0.1ml。每次使用均为一次性。
此外，上述复方疫苗喷雾剂中还可以包括以下浓度的其它细胞因子：胸腺素β4、乳铁蛋白或人干扰素。
同时，为了维持人体正常的盐度平衡和渗透压，所述疫苗喷雾剂还可以含有质量百分比浓度为0.9％的NaCl。
附图说明
图1为本发明疫苗喷雾剂对小鼠血清IgG抗体水平的影响，从左到右依次为参比对照组、本发明组及阴性对照组。
图2为本发明疫苗喷雾剂对小鼠IgA抗体水平的影响，左为参比对照组，右为本发明组。
图3为本发明疫苗喷雾剂在鼻腔免疫后对小鼠脾细胞产生的IFN-γ的CD8+T细胞数，从左到右依次为阴性对照组、参比组及本发明组，与阴性对照组相比，**P<0.01，与参比组相比，#P<0.05。
具体实施方式
以下从具体实施方式来进一步说明本发明，需要指出的是，实施例中所列举的实施方式，并不是为了限制本发明，而是为了更清楚地对本发明进行说明，本领域技术人员容易在实施例的基础上，进行一些配比上的简单改变而得到本发明的其它不同方式，这些，也都在本发明的保护范围之内。
实施例1复方疫苗喷雾剂，包括
HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒80g，HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒40g，重组人白介素1530×103万单位，壳聚糖2g；加蒸馏水溶解至1000mL，摇匀后，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.5即得。
实施例2复方疫苗喷雾剂，包括
HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒40g，HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒40g，重组人白介素1550×103万单位，壳聚糖3g；加蒸馏水溶解至1000mL，摇匀后，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.5即得。
实施例3复方疫苗喷雾剂，包括
HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒40g，HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒80g，重组人白介素1510×103万单位，壳聚糖1g；加蒸馏水溶解至1000mL，摇匀后，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.5即得。
实施例4复方疫苗喷雾剂，包括
HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒40g，HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒60g，重组人白介素1530×103万单位，壳聚糖2g；加蒸馏水溶解至1000mL，摇匀后，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.5即得。
实施例5复方疫苗喷雾剂，包括
HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒60g，HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒40g，重组人白介素1550×103万单位，壳聚糖3g；加蒸馏水溶解至1000mL，摇匀后，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.5即得。
实施例6复方疫苗喷雾剂，包括
HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒120g，HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒40g，重组人干扰素α1b300×103万单位，重组人白介素1530×103万单位，胸腺肽β45g，乳铁蛋白50g，壳聚糖1g；加蒸馏水溶解至1000mL，摇匀后，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.5即得。
实施例7复方疫苗喷雾剂，包括
HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒80g，HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒40g，重组人干扰素α2b300×103万单位，重组人白介素1530×103万单位，胸腺肽β45g，乳铁蛋白50g，NaCl9g，壳聚糖2g；加蒸馏水溶解至1000mL，摇匀后，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.5即得。
实施8、以小鼠为实验模型动物，评价本发明疫苗组方的免疫效果
将4周龄的雌性BALB/c小鼠随机分为4组，10只/组,分别为本发明疫苗组(给予实施例所述疫苗配方)、疫苗喷雾对照组(也称参比组，将实施例1中的重组人白介素15更换成20×103万单位的白介素2+50×103万单位白介素12，即CN200710188168.X的疫苗配方)，病毒颗粒组(按实施例1配方，给予HPV16L1+HPV18L1病毒颗粒)，阴性对照组(给予0.2％的壳聚糖溶液，磷酸盐缓冲液调pH4.5)，参见表1，鼻粘膜免疫BALB/c小鼠，每只小鼠滴鼻给药10ul(5μL/鼻孔)。鼻腔免疫时用CO2短暂窒息小鼠，然后按实验方案中免疫方式和剂量免疫小鼠。第一次免疫前进行眼球内眦静脉采血，采集空白对照血清，每隔三周加强免疫一次，每次免疫的两周后采集免疫小鼠血液。第三次免疫后2周，取脾进行ELISPOT实验，取肺洗液进行sIgA测定。
长期免疫：取每个鼻腔免疫组其中五只小鼠进行长期免疫效果监测。鼻腔免疫小鼠三次后继续免疫，每隔三周加强免疫一次，每次免疫的两周后采集免疫小鼠血液，以制备血清。
表1疫苗成分、及给药方式说明
(1)本发明HPV疫苗组方对IgG、sIgA抗体水平的影响
图1结果表明，对于鼻腔免疫组小鼠，给药组均能刺激小鼠产生IgG抗体水平，含有细胞因子的免疫组要强于病毒颗粒组，但与参比组相比，本发明HPV疫苗喷雾配方可以获得更高的IgG抗体水平。
图2结果表明，对于鼻腔免疫组小鼠，含有rhIL15的HPV16、HPV18L1疫苗诱导的肺泡灌洗液特异性IgA抗体水平是参比组的疫苗诱导的IgA抗体水平的约1.5倍，表明本发明HPV疫苗配方相对于参比HPV疫苗配方，具有更明显IgA抗体水平。
(2)粘膜方式引起的细胞免疫作用
用ELISPOT方法检测小鼠脾细胞IFN-γ分泌，图3结果表明，在诱导机体产生细胞免疫应答方面，相对于参比组而言，本发明疫苗配方组具有更为显著的IFN-γ水平。
Claims (5)
1.一种防治HPV感染的疫苗喷雾剂，所述喷雾剂每毫升体积含有：
防治有效量的灭活病原体，所述灭活病原体为HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒和/或HPV-18的L1蛋白的病毒样颗粒；
5-50万单位的人白介素15；
1-10mg的壳聚糖；
调节pH至4.0～6.0的磷酸盐缓冲液。
2.根据权利要求1所述的防治HPV感染的疫苗喷雾剂，所述喷雾剂每毫升包括20-120mg的HPV-16L1蛋白病毒样颗粒和/或20-120mg的HPV-18L1蛋白病毒样颗粒。
3.根据权利要求2中任意一权利要求所述防治HPV感染的疫苗喷雾剂，所述喷雾剂每毫升体积含有：
60-80mg的HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒
40-60mg的HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒；
20万单位的重组人白介素15；
1-2mg的壳聚糖；
调节pH至5.0～6.0的磷酸盐缓冲液。
4.根据权利要求1-3中任意一权利要求所述防治HPV感染的疫苗喷雾剂，所述喷雾剂每毫升体积还含有：人干扰素、胸腺素β4或乳铁蛋白任意一种或组合。
5.根据权利要求4所述的防治HPV感染是疫苗喷雾剂，所所述喷雾剂每毫升体积含有：
60-80mg的HPV-16的L1蛋白病毒样颗粒
40-60mg的HPV-18的L1蛋白病毒样颗粒；
100-300万单位的重组人干扰素；
20万单位的重组人白介素15；
3-5mg的胸腺素β4；
30-50mg的乳铁蛋白；
1-2mg的壳聚糖；
调节pH至5.0～6.0的磷酸盐缓冲液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160525 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |