CN105543225A - miR143及其诱导物LTA在制备抑制痤疮炎症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了SEQ？ID？NO.1所示miR143在制备抑制痤疮丙酸杆菌引起的皮肤炎症的药物中的应用。所述miR143可以抑制由痤疮丙酸杆菌引起的皮肤炎症反应，减轻痤疮的炎症程度。本发明还公开了式(I)所示皮肤共生菌葡萄球菌脂磷壁酸可以诱导SEQ？ID？NO.1所示miR143来抑制由痤疮丙酸杆菌引起的皮肤炎症反应。

Description

miR143及其诱导物LTA在制备抑制痤疮炎症药物中的应用
技术领域
本发明涉及生命医学研究领域，具体涉及SEQIDNO.1所示miR143及其诱导物式(I)所示LTA在制备抗痤疮炎症的药物中的应用。
背景技术
痤疮是毛囊皮脂腺部位的一种慢性炎症性皮肤病，是一种非常常见的皮肤病。痤疮部位炎症因子TNF-α表达量明显高于正常皮肤，而且痤疮部位通常表现为红肿。痤疮与皮肤表面的痤疮丙酸杆菌(P.acnes)的生长有关。痤疮丙酸杆菌是一种生长缓慢的革兰氏阳性厌氧菌，一般寄居在毛囊及脂腺皮肤上，会产生分解皮肤和免疫原性蛋白的酶，可引起皮肤的持续慢性炎症反应。青春期阶段由于皮脂腺分泌能力明显增强，皮脂中含有较多脂肪酸等成分，非常适合痤疮丙酸杆菌的生长及繁殖，因而成为痤疮的高发期。
葡萄球菌是人体皮肤上最常见的共生菌，它对调节皮肤炎症，维持皮肤的稳态有着非常重要的作用。脂磷壁酸(LTA)是葡萄球菌一个非常重要的成分，是由核糖醇或甘油残基经由磷酸二脂健相互连接形成的酸性多糖。葡萄球菌的LTA能抑制TLR3介导的伤口炎症反应。而痤疮是由痤疮丙酸杆菌感染皮肤后引起的持续炎症，其炎症的发生主要是由痤疮丙酸杆菌通过激活TLR2来诱导炎症因子表达，与皮肤伤口上的炎症反应具有截然不同的诱导机制。另外，葡萄球菌的LTA是否能抑制痤疮丙酸杆菌感染皮肤后激活TLR2而引起的持续炎症还未见报道。
miRNA是一类约为22nt核苷酸的非编码小RNA，发挥基因转录后表达调控的功能。miRNA与炎症调节密切相关。人成纤维细胞的miR146a可负调节衰老相关炎症因子TNF-α、IL-6与IL-8的表达，角质形成细胞中的miR146a也可负调节TLR2依赖性炎症应答。miR143还通过抑制TLR2的表达抑制了人结肠癌细胞的迁移和浸润。在食物诱导的肥胖模型中miR125b与miR143的表达量下降。但是miRNA是否参与对P.acnes诱导的炎症因子TNF-α的调节作用还未见报道。
发明内容
本发明首次公开提出了一种miR143，其可由皮肤共生表皮葡萄球菌的脂磷壁酸诱导角质形成细胞产生；所述miR143的核苷酸序列如SEQIDNO.1所示：
gcgcagcgcccugucucccagccugaggugcagugcugcaucucuggucaguugggaguc
ugagaugaagcacuguagcucaggaagagagaaguuguucugcagc；
本发明提出了如SEQIDNO.1所示miR143在制备抑制痤疮炎症的药物中的应用。
本发明所述“痤疮炎症”指的是由痤疮丙酸杆菌感染后引起的皮肤炎症。
本发明提出了如SEQIDNO.1所示miR143在制备抑制P.acnes引起的皮肤炎症的药物中的应用，所述miR143能够减轻痤疮的炎症程度。在具体实施方案中，体外实验表明，P.acnes可以诱导角质形成细胞大量炎症因子TNF-α和IL-6的表达，而超表达miR143能够抑制P.acnes诱导角质形成细胞的炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
所述miR143可人工合成，或由皮肤共生菌葡萄球菌脂磷壁酸诱导，其中，所述皮肤共生表皮葡萄球菌的脂磷壁酸结构如式(I)所示：
式(I)中，
m,n为脂肪酸链长度，C原子数一般为C14-C19之间；
x为多聚化程度，在45-50之间；
R为甘油残基类型，葡萄糖类型占15％；D型丙氨酸占70％；羟基占15％。
所述miR143通过直接靶向TLR2的3’UTR来抑制TLR2的表达，从而抑制皮肤炎症反应。
本发明还提出了如SEQIDNO.1所示miR143在抑制TLR2中的应用，所述如SEQIDNO.1所示miR143通过作用于TLR2的3’UTR抑制TLR2蛋白表达可以抑制皮肤炎症反应。
本发明还提出了一种皮肤共生葡萄球菌的脂磷壁酸(LTA)在制备诱导SEQIDNO.1所示miR143的表达的药物中的应用；所述脂磷壁酸结构如式(I)所示：
式(1)中，
m,n为脂肪酸链长度，C原子数一般为C14-C19之间；
x为多聚化程度，在45-50之间；
R为甘油残基类型，葡萄糖类型占15％；D型丙氨酸占70％；羟基占15％。
其中，所述miR143可抑制痤疮炎症；具体地，所述miR143可抑制由P.acnes引起的皮肤炎症反应，减轻痤疮的炎症程度。在一个具体实施方案中，体外实验表明P.acnes诱导角质形成细胞大量炎症因子TNF-α和IL-6的表达，LTA通过诱导如SEQIDNO.1所示miR143的表达从而抑制了P.acnes诱导角质形成细胞的炎症因子TNF-α和IL-6的表达。体内实验表明LTA明显抑制了炎症因子mTNF-α和mIL-6的表达，而在体内用antigomir抑制miR143后，LTA就不能抑制P.acnes诱导的皮肤炎症。
本发明所述“皮肤炎症”指的是由痤疮丙酸杆菌感染后引起的皮肤炎症。
本发明还提出了如式(I)所示脂磷壁酸(LTA)在制备抑制痤疮炎症的药物中的应用。
本发明还提出了如式(I)所示脂磷壁酸(LTA)在制备抑制P.acnes引起的皮肤炎症的药物中的应用，所述miR143能够减轻痤疮的炎症程度。在具体实施方案中，体外实验表明，P.acnes可以诱导角质形成细胞大量炎症因子TNF-α和IL-6的表达，而超表达miR143能够抑制P.acnes诱导角质形成细胞的炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
其中，所述皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸可以诱导miR143的表达，进而可以抑制痤疮炎症。
其中，所述miR143通过直接靶向TLR2的3’UTR来抑制TLR2的表达，从而抑制皮肤炎症反应。
本发明还提出了皮肤共生菌葡萄球菌LTA在抑制TLR2中的应用，所述皮肤共生菌葡萄球菌LTA诱导的如SEQIDNO.1所示miR143是通过作用于TLR2来抑制皮肤炎症反应。具体实施方案中，在野生型(Tlr2+/+)和Tlr2基因敲除(Tlr2-/-)上同时检测LTA对P.acnes诱导的炎症作用，结果表明在Tlr2+/+小鼠上，LTA明显抑制P.acnes诱导的炎症因子TNF-α和IL-6的表达；而在Tlr2-/-小鼠上LTA不能起抗炎症的作用。
本发明SEQIDNO.1所示miR143抑制P.acnes引起的皮肤炎症的机制是：miR143通过直接靶向TLR2的3’UTR来抑制TLR2的表达，从而抑制皮肤炎症反应。
本发明提出了一种皮肤炎症用抑制剂，其含有SEQIDNO.1所示miR143或/和式(I)所示诱导物LTA。优选地，所述皮肤炎症用抑制剂含有有效量的所述SEQIDNO.1所示miR143或/和式(I)所示诱导物LTA，其含量分别为0.01-99.9％。
本发明还提出了一种药物组合物，其含有SEQIDNO.1所示miR143。优选地，所述药物组合物含有有效量的SEQIDNO.1所示miR143，其含量为0.01-99.9％。
进一步地，所述药物组合物含有药学上可接受的载体或赋形剂等。所述载体和/或赋形剂包括但不限于：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、及其组合等。药物组合物可与给药方式相匹配，包括片剂、丸剂、脂质体、胶囊剂、溶液、针剂、颗粒、其他固体或液体等，以常规方法制备。所述药物组合物可通过口服、肠胃外、吸入式喷雾或通过植入式贮存器给药。“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内或输入技术。口服可用固体或液体状的剂量单位，如末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片等剂型进行给药。末剂是将本发明药物组合物磨成适当额细度而制成。散剂是将本发明化合物磨成适当的细度，然后与同样细度的药用载体(如载体、甘露糖醇之类可食性碳水化合物等)混合制成。根据需要，也可混入矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等物质。胶囊剂是将如上所述制成粉末状的末剂或片剂部分所述的颗粒化的物质填充到明胶胶囊外壳中而制成。也可以将润滑剂和助流剂等混合到粉末状物质中，然后在胶囊中进行填充操作。若添加助溶剂和崩解剂等，如聚乙二醇，碳酸钠，可改善胶囊摄取时的药效。
进一步地，所述药物组合物包括但不限于：式(I)所示LTA。
本发明还提出了一种护肤用品，其含有SEQIDNO.1所示miR143。优选地，所述护肤用品中含有有效量的SEQIDNO.1所示miR143，其含量为0.01-99.9％。
进一步地，所述护肤用品包括但不限于：式(I)所示LTA、甘油。
本发明的有益效果在于，所述SEQIDNO.1所示miR143可以抑制炎症因子TNF-α和IL-6的表达，减轻痤疮的炎症程度。所述如式(I)所示脂磷壁酸(LTA)能够诱导SEQIDNO.1所示miR143的表达，进而抑制炎症因子TNF-α和IL-6的表达，减轻痤疮的炎症程度。
本发明的所涉及的术语：
LTA为脂磷壁酸，指皮肤共生葡萄球菌的脂磷壁酸；
NC为NegativeControl，指阴性对照组；
PA为P.acnes，指痤疮丙酸杆菌处理组；
Anta为antagomir，指miR143的抑制剂antagomir处理组；
TLR2为Tolllikereceptor2,指Toll样受体2；
3’UTR为mRNA3'端非翻译区
TNF-α为tumornecrosisfactoralpha，即肿瘤坏死因子α
IL-6为Interleukin6，即白细胞介素6
HEK为人角质形成细胞
real-timeRT-PCR为实时荧光定量反转录PCR
PBS为磷酸盐缓冲液
附图说明
图1表示miR143抑制P.acnes诱导的皮肤角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
图2表示LTA诱导miR143的表达。
图3表示LTA抑制P.acnes诱导的皮肤角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
图4表示LTA抑制P.acnes诱导的小鼠耳部组织炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
图5表示miR143直接靶向TLR2的3’UTR来抑制TLR2的表达。
图6表示LTA对Tlr2+/+和Tlr2-/-小鼠上P.acnes诱导的皮肤炎症因子TNF-α和IL-6的表达影响。
图7表示将体内miR143用其antagomir抑制后，LTA不能抑制P.acnes诱导的皮肤炎症及其因子TNF-α和IL-6的表达。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，本发明作进一步详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂和实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1本发明SEQIDNO.1所示miR143在体外抑制P.acnes诱导的皮肤角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
培养角质形成细胞(HEK)，接种于24孔板中，当细胞长到70％-80％时，以miR143(0.5ug)超表达载体转染HEK细胞36小时，再以P.acnes(2.5×107CFU/ml)刺激HEK细胞3小时，然后提取细胞的总RNA，反转录成cDNA，real-timeRT-PCR检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达，实验结果如图1所示，P.acnes可以诱导角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达，miR143可抑制P.acnes诱导的皮肤角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
本实施例中，所述miR143是通过核酸序列克隆到表达载体后，转染进入细胞，在细胞内转录产生方式获得的。
实施例2LTA诱导本发明SEQIDNO.1所示miR143来抑制的P.acnes诱导的炎症。
培养角质形成细胞(HEK)，接种于24孔板中，当细胞长到70％-80％时，加入LTA(10ug/ml)刺激HEK细胞不同时间，然后提取细胞的总RNA，反转录成cDNA，real-timeRT-PCR检测miRNA的表达，结果说明LTA可以在短时间内迅速诱导miR143的表达(图2A)。将miRNA抑制剂转染细胞后，用LTA刺激24h，再以P.acnes刺激细胞3h，检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达。结果显示，在转染miR143抑制剂后，虽然P.acnes本身仍能诱导的炎症因子TNF-α和IL-6的表达，但是LTA已经无法再有效地抑制P.acnes诱导的炎症因子TNF-α和IL-6的表达(图2B)。结果说明LTA通过诱导miR143来抑制的P.acnes诱导的炎症。
实施例3式(I)所示LTA在体外抑制P.acnes诱导的皮肤角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
培养角质形成细胞(HEK)，接种于24孔板中，当细胞长到70％-80％时，加入LTA(10ug/ml)预刺激HEK细胞24小时，再以P.acnes(2.5×107CFU/ml)刺激HEK细胞3小时，然后提取细胞的总RNA，反转录成cDNA，real-timeRT-PCR检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达，实验结果如图3所示，LTA可抑制P.acnes诱导的皮肤角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
实施例4式(I)所示LTA在体内抑制P.acnes诱导的皮肤角质形成细胞炎症因子TNF-α和IL-6的表达。
将C57bl/6小鼠麻醉后，先将LTA(10ug)皮间注射小鼠耳部24小时，再以P.acnes(2.5×107CFU)处理小鼠耳部18小时。拍照，测量耳部厚度后，剪取耳部组织提取组织的总RNA，反转录成cDNA，real-timeRT-PCR检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达，实验结果如图4所示，注射有P.acnes的耳部发生明显的红肿和增厚，炎症因子TNF-α和IL-6表达显著性上调。若以LTA提前预处理24h，P.acnes引起的红肿和增厚都明显减弱，炎症因子TNF-α和IL-6也显著性降低。
实施例5本发明SEQIDNO.1所示miR143靶向于TLR2的3’UTR来抑制TLR2的表达。
培养角质形成细胞(HEK)，接种于24孔板中，以pGL3(0.5ug)、pGL3-TLR23’UTR(0.5ug)或pGL3-TLR23’UTRmutant(0.5ug)质粒分别转染Hela细胞，6h后换液，同时以不同量的LTA或不同量的pcDNA3.1-miR143处理Hela细胞24h，收集细胞，检测luciferase的活性；结果显示，pGL3-TLR23’UTR组luciferase活性明显的下降，当将TLR23’UTR上相应的miR143的靶序列突变后，luciferase活性得到了明显的回复(图5A)，说明LTA诱导了miR143靶向于TLR2的3’UTR。同时发现LTA能时间依赖性诱导miR143的表达，而且在3h时诱导达到了峰值(图5B)，以miR143抑制剂处理细胞，当沉默miR143后，LTA抑制的luciferase活性得到了明显的回复(图5B)，说明LTA诱导miR143的表达，miR143进一步与TLR2的mRNA的3’UTR相互作用，因此导致了TLR2蛋白水平的降低。
实施例6式(I)所示LTA对Tlr2+/+和Tlr2-/-小鼠上P.acnes诱导的皮肤炎症因子TNF-α和IL-6的表达影响。
野生型的实验组处理方式为小鼠麻醉后，以LTA(10ug)注射WT小鼠耳朵部位，处理24h后，注射P.acnes(2.5×107CFU/ml)，野生型的对照组为注射等量的PBS，缺失型的实验组处理方式为小鼠麻醉后，以LTA(10ug)注射Tlr2-/-小鼠耳朵部位，处理24h后，注射P.acnes(2.5×107CFU/ml)，缺失型的对照组为注射等量的PBS，处理18h后，拍照，测量耳朵厚度。剪取耳部组织提取组织的总RNA，反转录成cDNA，real-timeRT-PCR检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达，实验结果表明，WT小鼠单独注射LTA的耳朵与注射PBS的耳朵无明显差别，因此LTA在小鼠耳朵部位无诱导炎症的能力。但是注射P.acnes的WT小鼠耳朵出现明显的红肿，若注射P.acnes前注射LTA，则其红肿将会明显减轻。Tlr2-/-小鼠除了P.acnes组耳朵部位有轻微的红肿之外，其他处理组均无明显的红肿(图6A)。随后以游标卡尺测量小鼠耳朵的厚度，也出现同样的现象，即WT小鼠LTA组耳朵增厚不明显，而P.acnes组的小鼠耳朵明显增厚，与P.acnes组相比，LTA+P.acnes组的小鼠耳朵增厚明显减轻。同样的，Tlr2-/-小鼠除了P.acnes组耳朵部位有轻微的增厚之外，其他处理组均无明显的增厚(图6A)。检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达，发现P.acnes在WT小鼠耳朵中明显诱导炎症因子TNF-α和IL-6的产生，LTA抑制了P.acnes在WT小鼠耳朵中所诱导的炎症因子TNF-α和IL-6，而Tlr2-/-小鼠中炎症因子TNF-α和IL-6表达普遍较弱甚至无明显的诱导(图6B)。最后检测miR143发现小鼠体内LTA诱导miR143的产生，且LTA诱导miR143的产生依赖于TLR2的(图6C)。相关的实验结果见表-1所示。
表-1
实施例7miR143用其拮抗剂antagomir抑制后，式(I)所示LTA不能抑制P.acnes诱导的皮肤炎症及其因子TNF-α和IL-6的表达。
实验组的处理方式为小鼠麻醉后，以LTA(10ug)或(和)P.acnes(2.5×107CFU/ml)注射小鼠耳朵部位，处理24h后，注射miR143拮抗剂antagomir，对照组为注射等量的PBS，处理24h，拍照，剪取耳部组织提取组织的总RNA，反转录成cDNA，real-timeRT-PCR检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达，实验结果表明，注射单独P.acnes的小鼠耳朵出现明显的红肿，若同时注射LTA和P.acnes，则其红肿将会明显减轻(图7A)，而注射完LTA和P.acnes后再注射miR143拮抗剂antagomir，耳朵红肿并未明显减轻(图7A)。检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达，发现单独注射P.acnes后小鼠耳朵中明显诱导炎症因子TNF-α和IL-6的产生，而LTA抑制了P.acnes在小鼠耳朵中所诱导的炎症因子TNF-α和IL-6，而注射miR143拮抗剂antagomir的小鼠中炎症因子TNF-α和IL-6表达无法被LTA所抑制(图7B)。相关的实验结果见表-2所示。
表-2

Claims (11)

1.一种miR143，所述miR143的结构如SEQIDNO.1所示：
gcgcagcgcccugucucccagccugaggugcagugcugcaucucuggucaguugggaguc
ugagaugaagcacuguagcucaggaagagagaaguuguucugcagc。
2.如权利要求1所述miR143在制备治疗痤疮炎症的药物中的应用。
3.如权利要求1所述miR143在制备抑制痤疮丙酸杆菌引起的皮肤炎症的药物中的应用。
4.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述miR143可人工合成，也可由皮肤共生菌葡萄球菌脂磷壁酸LTA诱导；其中，所述皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸LTA的结构如式(I)所示：
式(I)中，
m,n为脂肪酸链长度，C原子数为C14-C19之间；
x为多聚化程度，在45-50之间；
R为甘油残基类型，葡萄糖类型占15％；D型丙氨酸占70％；羟基占15％。
5.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述miR143通过直接靶向TLR2的3’UTR来抑制TLR2的表达，从而抑制皮肤炎症反应。
6.如权利要求4所述应用中的式(I)所示皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸LTA在制备诱导SEQIDNO.1所示miR143的表达的药物中的应用。
7.如权利要求4所述应用中的式(I)所示皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸在制备治疗痤疮炎症的药物中的应用。
8.如权利要求4所述应用中的式(I)所示皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸在制备抑制痤疮丙酸杆菌引起的皮肤炎症的药物中的应用。
9.一种皮肤炎症用抑制剂，其特征在于，其含有如权利要求1所述的SEQIDNO.1所示miR143或/和可诱导所述miR143的如权利要求4所述的应用中所述式(I)所示皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸。
10.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1所述的SEQIDNO.1所示miR143或/和可诱导所述miR143的如权利要求4所述的应用中所述式(I)所示皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸。
11.一种护肤用品，其特征在于，其含有如权利要求1所述的SEQIDNO.1所示miR143或/和可诱导所述miR143的如权利要求4所述的应用中所述式(I)所示皮肤共生菌葡萄球菌的脂磷壁酸。
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EP2281889B1 (en) * 2004-11-12 2014-07-30 Asuragen, Inc. Methods and compositions involving miRNA and miRNA inhibitor molecules
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XIAOLI XIA等: "Staphylococcal LTA-Induced miR-143 Inhibits Propionibacterium acnes-Mediated Inflammatory Response in Skin", 《JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY》 *

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