CN105512489B - 一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法 - Google Patents

Abstract

一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，本发明涉及Thimthy综合症发病机制的建模方法。本发明的目的是为了解决当前无法实现微观与宏观研究的统一的问题。一、建立Thimthy综合症离子通道模型；二、建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型；三、建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型；四、建立心脏切片几何模型；五、建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型；步骤六、建立心脏几何模型；七、建立Thimthy综合症心脏电生理模型；八、建立人体的心脏‑躯干几何模型；九、与Thimthy综合症临床心电图对比分析。本发明应用于发病机制的建模方法领域。

Description

一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法

技术领域

本发明涉及一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法。

背景技术

Timothy综合征是一种罕见的QT综合征，多由编码Cav1.2通道的基因CACNA1C突变引起。临床表现有QT间期延长、致命性心律失常、自闭症、并指(趾)和面部等多器官异常。其中心律失常是Timothy综合征患者死亡的主要原因。Timothy综合征心律失常是多种病理因素相互作用的结果，但是心脏学家往往从单尺度、单模态、单因素和非系统的角度研究Timothy综合征心律失常的发病机制，而据此开发的治疗Timothy综合征抗心律失常β受体阻滞剂与钙通道拮抗剂被证明疗效欠佳，使得Timothy综合征心律失常的致死率居高不下，关键在于对Timothy综合征发病机制缺乏系统的认识。

目前，关于Timothy综合征发病机制的研究，心脏生理病理学家大都从细胞、基因、蛋白、分子等微观层次上研究心律失常的离子机制，通过实验得到的结果也往往仅反映亚细胞或单细胞的局部特性，无法进一步阐明微观病变演变为宏观整体心脏病变的过程；临床心脏学家则重点从解剖结构等宏观层次上研究Timothy综合征发病机制的临床表现，通过临床心电图诊断得到的结果也仅反映Timothy综合征的表现，而忽略Timothy综合征发病的微观起源.因此，当前对于Timothy综合征发病机制的研究呈现两极分化的特点，缺乏系统研究正常心脏从基因CACNA1C突变发生、发展与转化为Timothy综合征心律失常演变过程的研究方法，亟需解决的问题是实现微观与宏观研究的统一。

近年来，随着先进生物信息获取技术(如膜片钳技术，基因蛋白质分离分析技术和各种组织成像技术)和信息统计分析处理技术(如数据挖掘、三维重建、数值计算和建模仿真技术)的发展，大大加快了多尺度心脏构建的步伐.多尺度心脏可以运用计算机技术，综合当前在分子生物学、生物化学、生理学及解剖学方面的最新成果，量化以及模式化地处理心血管系统到器官、组织、细胞、生物大分子等各个层次的解剖、生化及生理学信息，从大量电生理实验数据中发现新知识，从而用于心脏系统的研究。

发明内容

本发明的目的是为了解决当前对于Timothy综合征发病机制的研究呈现两极分化的特点，缺乏系统研究正常心脏从基因CACNA1C突变发生、发展与转化为Timothy综合征心律失常演变过程的研究方法，无法实现微观与宏观研究的统一的问题，而提出的一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法。

上述的发明目的是通过以下技术方案实现的：

步骤一、通过膜片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境信息，利用欧姆定律，建立Thimthy综合症离子通道模型，通过前向欧拉法求解微分方程，获取不同膜电压离子通道的最大电流，探讨Thimthy综合症基因CACNA1C突变对离子通道电流幅值和面积变化的影响，并对离子通道功能分析；

步骤二、根据Thimthy综合症离子通道模型，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，进行细胞动作电位数值仿真，得出Thimthy综合症离子电流，探讨L型钙电流I_CaL对细胞膜电位的影响，得到细胞动作电位；

步骤三、根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，利用间隙连接电耦合方法，建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，进行电传导波数值仿真，得出Thimthy综合症传导速度和单向传导时间窗，探讨传导速度和单向传导时间窗对Thimthy综合症折返波产生的影响，并对跨膜心肌纤维动作电位时程离散度分析；

步骤四、通过医学影像设备获取的心脏切片几何信息，利用图像分割技术，建立心脏切片几何模型；

步骤五、根据所述Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，将心肌组织中相互耦合的心肌细胞等效为一个电路网络，形成心肌组织等效电网，建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型，进行折返波数值仿真，获得不同时刻转子的运动轨迹，探讨不同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，获取折返波主频率；

步骤六、根据所述心脏切片几何模型，利用三维重构方法，建立心脏几何模型；

步骤七、根据所述Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程，获得电传导波的轨迹，探讨心脏对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对传导波生命周期进行分析；

步骤八、通过医学影像设备获取的人体解剖几何信息，并建立人体的心脏-躯干几何模型；

步骤九、依据所述Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心脏表面源映射方法，得到体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析。

发明效果

与现有研究方法相比，利用多尺度心脏模型，可以将Thimthy综合症基因CACNA1C突变引起的离子通道门控动力学的改变，整合入离子通道模型、细胞模型、纤维模型、组织模型、心脏模型和躯干模型中，从多尺度角度分析微观基因突变引起宏观心电图改变的过程，从多模态角度探讨微观基因突变发展和转化为宏观Timothy综合征心律失常演变的过程。本发明具有的有益效果是：(1)利用离子通道模型对Thimthy综合症离子通道门控动力学进行分析，观察得出激活和失活曲线的位移是导致离子通道电流幅值和面积变化的原因，这为Thimthy综合症发病的分子机制研究提供理论基础。(2)利用心肌细胞电生理模型对Thimthy综合症的细胞动作电位进行分析，观察得出离子电流和离子浓度的改变是导致动作电位形态和时程改变的原因，这为Thimthy综合症发病的离子机制研究提供理论基础。(3)利用心肌纤维、心肌组织、心脏模型对于Thimthy综合症电传导非线性动力学进行分析，观察得出的传导速度、单向传导时间窗和特殊边界是导致折返波形成和稳定的原因，这为Thimthy综合症发病的传导机制研究提供理论基础。本发明提出基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的量化研究方法，挖掘Thimthy综合症大量电生理实验数据中的新知识，建立Thimthy综合症心脏多物理尺度电生理模型，构筑了从微观分子到宏观器官变化的桥梁，能够模拟Thimthy综合症心脏的多时间尺度电传导过程，探讨Thimthy综合症多物理尺度的发病机制，能够从系统的角度分析心脏如何从分子、细胞及组织的功能障碍向Thimthy综合症发生、发展与转化规律，实现微观与宏观研究的统一，形成多尺度多模态研究Thimthy综合症发病机制的系统研究方法，为后续Thimthy综合症研究、诊断、治疗和药物开发提供新思路；正常和突变情况下各指标参数如下表所示。

量化参数对比如下：

附图说明

图1为本发明流程图。

具体实施方式

具体实施方式一：结合图1说明本实施方式，本实施方式的一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，具体是按照以下步骤制备的：

步骤一、通过膜片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境信息，利用欧姆定律，建立Thimthy综合症离子通道模型，通过前向欧拉法求解微分方程，获取不同膜电压离子通道的最大电流，探讨Thimthy综合症基因CACNA1C突变对离子通道电流幅值和面积变化的影响，并对离子通道功能分析；

步骤二、根据Thimthy综合症离子通道模型，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，进行细胞动作电位数值仿真，得出Thimthy综合症离子电流，探讨I_CaL对细胞膜电位的影响，得到细胞动作电位；

步骤三、根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，利用间隙连接电耦合方法，建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，进行电传导波数值仿真，得出Thimthy综合症传导速度和单向传导时间窗，探讨传导速度和单向传导时间窗对Thimthy综合症折返波产生的影响，并对跨膜心肌纤维动作电位时程离散度分析；

步骤四、通过医学影像设备获取的心脏切片几何信息，利用图像分割技术，建立心脏切片几何模型；

步骤五、根据所述Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，将心肌组织中相互耦合的心肌细胞等效为一个电路网络，形成心肌组织等效电网，建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型，进行折返波数值仿真，获得不同时刻转子的运动轨迹，探讨不同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，获取折返波主频率；

步骤六、根据所述心脏切片几何模型，利用三维重构方法，建立心脏几何模型；

步骤七、根据所述Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程，获得电传导波的轨迹，探讨心脏对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对传导波生命周期进行分析；

步骤八、通过医学影像设备获取的人体解剖几何信息，并建立人体的心脏-躯干几何模型；

步骤九、依据所述Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心脏表面源映射方法，得到体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述步骤一中通过膜片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境信息，利用欧姆定律，建立Thimthy综合症离子通道模型，通过前向欧拉法求解微分方程，获取不同膜电压离子通道的最大电流，探讨Thimthy综合症基因CACNA1C突变对离子通道电流幅值和面积变化的影响，并对离子通道功能分析；具体过程为：

通过膜片钳设备获取Thimthy综合症病人的细胞Cav1.2通道电生理数据以及实验环境信息，其中，电生理数据包括激活曲线m_∞(E)、失活曲线n_∞(E)、时间常数Tau_m(E)和Tau_n(E)、I-V_(E)曲线、离子通道的平衡电位V_rel(E)；实验环境信息为实验温度；

利用电生理数据和实验环境信息进行曲线拟合，建立离子通道激活门开放概率m和离子通道失活门开放概率n的数学模型，计算最大电导G_CaL，获得离子通道的电阻为R＝1/(G_CaL m_∞n_∞)；依据离子通道的平衡电位V_rel和细胞膜电位V，计算离子通道两侧的电压为U＝(V-V_rel)；依据欧姆定律，通过离子通道的电流I_CaL＝U/R；从而得到Thimthy综合症离子通道模型I_CaL＝G_CaLmn(V-V_rel)；

式中：I_CaL为Thimthy综合症离子通道电流，G_CaL为最大电导，离子通道激活门开放概率m的数学模型为dm/dt＝(m_∞-m)/Tau_m，离子通道失活门开放概率n的数学模型为dn/dt＝(n_∞-n)/Tau_n，V为细胞膜电位，V_rel为离子通道的平衡电位；

通过前向欧拉法求解离子通道失活门开放概率n和离子通道激活门开放概率m的微分方程，得出Thimthy综合症离子通道激活曲线m_∞和失活曲线n_∞，获取不同细胞膜电位V下离子通道的最大电流I_CaL，得到仿真的I-V曲线，与正常情况下离子通道模型的分子动力学进行比较，获取基因CACNA1C突变引起离子通道激活曲线m_∞和失活曲线n_∞平移的方向和旋转的角度，计算离子通道激活曲线m_∞和失活曲线n_∞围成区域的面积的改变，分析基因CACNA1C突变引起激活曲线m_∞和失活曲线n_∞改变对于I-V曲线的影响；

计算一个刺激周期CL中，细胞膜电位V随时间变化的离子通道电流I_CaL，获取整个刺激周期CL过程中离子通道的电流I_CaL最大值的绝对值为电流幅值，计算整个刺激周期CL电流I_CaL的积分得到电流I_CaL的面积，与正常情况下离子通道电流I_CaL进行比较，分析基因CACNA1C突变对于离子通道电流I_CaL的电流幅值和面积的影响，即与正常情况比较，分析基因CACNA1C突变引起激活曲线m_∞和失活曲线n_∞改变对于仿真的I-V曲线的改变，分析基因CACNA1C突变引起激活曲线m_∞和失活曲线n_∞改变对于I_CaL的电流幅值和面积的改变，确定基因CACNA1C突变导致离子通道电流的增加与减少，从而确定基因CACNA1C突变导致的离子通道功能的改变。

其它步骤及参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：所述步骤一中建立Thimthy综合症离子通道模型；具体过程为：

步骤一一、依据温度系数Q₁₀＝(R₂/R₁)^10/(T2-T1)得到膜片钳设备获取的Thimthy综合症病人的细胞Cav1.2通道实验温度T1到生理温度T2的数据，其中R1和R2为反应速率，T2＝37摄氏度；

步骤一二、对Cav1.2通道激活m_∞(E)曲线和失活n_∞(E)曲线进行归一化处理后，利用m_∞(E)＝1/(1+e^(Va-V)/Sa)对激活曲线进行拟合，利用n_∞(E)＝1/(1+e^{(V-Vina)/Sina})对失活曲线进行拟合；

式中：m_∞(E)为实验获得Cav1.2通道激活曲线，n_∞(E)为实验获得Cav1.2通道失活曲线，Va为m_∞(E)＝0.5的值，Sa为m_∞(E)＝0.5处曲线的斜率；Vina为n_∞(E)＝0.5的值，Sina为n_∞(E)＝0.5处曲线的斜率；

步骤一三、利用Tau＝A/(1+e^(VA-V)/SA)+B/(1+e^(V-VB)/SB)+Ce^(V-VC)/SC对Cav1.2通道激活时间常数Tau_m(E)和失活时间常数Tau_n(E)进行拟合，Tau_m(E)为实验获得激活时间常数，Tau_n(E)为实验获得失活时间常数；

式中：A为曲线拟合系数，B为曲线拟合系数，C为曲线拟合系数，VA为曲线拟合系数，VB为曲线拟合系数，VC为曲线拟合系数，SA为曲线拟合系数，SB为曲线拟合系数，SC为曲线拟合系数；

步骤一四、从而获得离子通道失活门开放概率n＝n_∞-(n_∞-n)e^(-TH/Taun)和离子通道激活门开放概率m＝m_∞(E)-(m_∞(E)-m)e^{(-TH/Taum(E))}随时间和细胞膜电位变化的计算公式，其中m初始值为1，n初始值为0，TH为时间步长，在这里TH＝0.02ms；

依据实验中的V_rel(E)和能斯特方程推算获得的平衡电位V_rel,获得Thimthy综合症离子通道模型的计算方式I_CaL＝mn(V-V_rel)，将Thimthy综合症离子通道模型整合入人体细胞模型中，仿真膜片钳实验获得I-V_(E)曲线的刺激协议，获得仿真的I-V曲线，与膜片钳实验获得的I-V_(E)曲线比较，确定G_CaL的值，从而获得Thimthy综合症离子通道模型I_CaL＝G_CaLmn(V-V_rel)。

其它步骤及参数与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述步骤二中根据Thimthy综合症离子通道模型，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，进行细胞动作电位数值仿真，得出Thimthy综合症离子电流，探讨I_CaL对细胞膜电位的影响，得到细胞动作电位；具体过程为：

根据已建立的Thimthy综合症离子通道模型，结合人体细胞中的其它离子通道和离子泵模型，其它离子通道为I_Na,I_NaL,I_to,I_Kr,I_Ks和I_K1，离子泵模型为I_NaK和I_NCX，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，通过对Thimthy综合症心肌细胞电生理模型施加强度为I_Istrength和时间为T_period的刺激I_stim，模拟窦性心律对于心肌细胞的刺激，通过前向欧拉法求解细胞动作电位微分方程，进行细胞膜电位V数值仿真，得出Thimthy综合症总离子电流I_ion，获取不同时刻的细胞膜电位，

刺激为I_stim＝I_Istrength×T_period，总离子电流为I_ion＝I_CaL+I_Na+I_NaL+I_to+I_Kr+I_Ks+I_K1+I_NaK+I_NCX，细胞动作电位微分方程为dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m,

式中，C_m为细胞膜电容，t为时间，I_Istrength为-80mV，T_period为0.5ms，I_Na为快钠电流，I_NaL为晚钠电流，I_to为瞬时外向钾电流，I_Kr为快速延迟整流钾电流，I_Ks为慢激活延迟整流钾电流，I_K1为内向整流钾电流，I_NaK为钠钾交换电流，I_NCX为钠钙交换电流；

前向欧拉法计算细胞膜电位公式为V_n+1＝V_n+TH(dV_n/dt)，将细胞膜的静息电位V₀＝V_m＝-87.5mV作为初始值，V₀为膜电位的初始值，V_m为细胞膜的静息电位，利用t_n时刻细胞膜电位V_n来计算t_n+1时刻的细胞膜电位V_n+1，通过迭代计算，获得不同时刻的细胞膜电位V，探讨I_CaL(L型钙电流)对细胞膜电位的形态和时程的影响，得到细胞动作电位。

其它步骤及参数与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：所述步骤三中根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，利用间隙连接电耦合方法，建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，进行电传导波数值仿真，得出Thimthy综合症传导速度和单向传导时间窗，探讨传导速度和单向传导时间窗对Thimthy综合症折返波产生的影响，并对跨膜心肌纤维动作电位时程离散度分析；具体过程为：

根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，结合不同心肌细胞的电异质性和纤维走向，利用间隙连接电耦合方法，建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，通过前向欧拉法求解Thimthy综合症心肌纤维电生理模型的反应扩散方程dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m+▽·D▽V；

式中：▽·D▽V为电压梯度的散度，D为间隙连接电耦合的强度，▽为梯度算子；

进行电传导波数值仿真，计算电传导波波峰从心肌纤维A传导到心肌纤维B的时间差Δt，获得Thimthy综合症传导速度CV＝S_A-B/Δt；

式中：S_A-B为心肌纤维A到心肌纤维B的距离，CV为传导速度；

分析Thimthy综合症传导速度对于电传导波波长和安全传导的影响，过程为：使用标准S1S2刺激程序，测试产生单向传导时间窗T₂～T₁，分析引起Thimthy综合症心律失常产生的时机；探讨传导速度和单向传导时间窗对Thimthy综合症折返波产生的影响；计算整个心肌纤维中各个细胞的复极时间，获得最早复极的时间点T_early和最晚复极的时间点T_late,使用两者的时间差T_late-early＝T_late-T_early来表示跨膜心肌纤维动作电位时程离散度，以此来分析Thimthy综合症对于纤维异质性的影响。

其它步骤及参数与具体实施方式一至四之一相同。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：所述步骤四中通过医学影像设备获取的心脏切片几何信息，利用图像分割技术，建立心脏切片几何模型；具体过程为：

通过医学影像设备CT获取心脏切片图像，利用图像分割技术，获取心脏不同组织的几何信息，建立心脏切片几何模型。

其它步骤及参数与具体实施方式一至五之一相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：所述步骤五中根据所述Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，将心肌组织中相互耦合的心肌细胞等效为一个电路网络，形成心肌组织等效电网，建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型，进行折返波数值仿真，获得不同时刻转子的运动轨迹，探讨不同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，获取折返波主频率；具体过程为：

根据已建立的Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，考虑心脏切片不同组织细胞电生理的异质性，利用心肌组织等效电网方法，建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型，利用标准S1S2刺激程序，使得S2刺激时间在单向传导时间窗T₂～T₁的范围内，通过前向欧拉法求解反应扩散方程dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m+▽·D▽V，获得折返波，记录每个时间点心肌组织波峰的位置，计算相邻TH两个波峰的传导速度，记录传导最慢点的位置，以此获得不同时刻转子的运动轨迹，计算转子的半径r和周期性，以此衡量折返波的稳定性，探讨不同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，通过傅里叶变换，获取折返波的主频率。

其它步骤及参数与具体实施方式一至六之一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：所述步骤七中根据所述Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程，获得电传导波的轨迹，探讨心脏对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对传导波生命周期进行分析；具体过程为：

根据已建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m+▽·D▽V，进行电传导波数值仿真，得出不同时刻Thimthy综合症电传导波的等电位线，获得电传导波的轨迹，探讨心脏外壁对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对电传导波生命周期进行分析。

其它步骤及参数与具体实施方式一至七之一相同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述步骤八中通过医学影像设备获取的人体解剖几何信息，并建立人体的心脏-躯干几何模型；具体过程为：

通过医学影像设备MRI获取人体解剖几何信息，利用图像分割和三维重建技术，建立人体的心脏-躯干几何模型；

其它步骤及参数与具体实施方式一至八之一相同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：所述步骤九中依据所述Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心脏表面源映射方法，得到体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析；具体过程为：

依据已建立Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心脏表面源映射方法，通过积分电位梯度的方法，得到体表电位，获得体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析；

所述心电图为QT间期的数据。

其它步骤及参数与具体实施方式一至九之一相同。

采用以下实施例验证本发明的有益效果：

实施例一：

采用本发明的一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，具体是按照以下步骤制备的：

正常与突变离子通道模型如下：

I_CaL＝G_CaLmn(V-Vrel)

量化参数对比如下：

本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，本领域技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法具体是按照以下步骤进行的：

步骤一、通过膜片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境信息，利用欧姆定律，建立Thimthy综合症离子通道模型，通过前向欧拉法求解微分方程，获取不同膜电压离子通道的最大电流，探讨Thimthy综合症基因CACNA1C突变对离子通道电流幅值和面积变化的影响，并对离子通道功能分析；

步骤二、根据Thimthy综合症离子通道模型，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，进行细胞动作电位数值仿真，得出Thimthy综合症离子电流，探讨I_CaL对细胞膜电位的影响，得到细胞动作电位；

I_CaL为Thimthy综合症离子通道电流；

步骤三、根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，利用间隙连接电耦合方法，建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，进行电传导波数值仿真，得出Thimthy综合症传导速度和单向传导时间窗，探讨传导速度和单向传导时间窗对Thimthy综合症折返波产生的影响，并对跨膜心肌纤维动作电位时程离散度分析；

步骤四、通过医学影像设备获取的心脏切片几何信息，利用图像分割技术，建立心脏切片几何模型；

步骤五、根据所述Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，将心肌组织中相互耦合的心肌细胞等效为一个电路网络，形成心肌组织等效电网，建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型，进行折返波数值仿真，获得不同时刻转子的运动轨迹，探讨不同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，获取折返波主频率；

步骤六、根据所述心脏切片几何模型，利用三维重构方法，建立心脏几何模型；

步骤七、根据所述Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程，获得电传导波的轨迹，探讨心脏对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对传导波生命周期进行分析；

步骤八、通过医学影像设备获取的人体解剖几何信息，并建立人体的心脏-躯干几何模型；

步骤九、依据所述Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心脏表面源映射方法，得到体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析。

2.根据权利要求1所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤一中通过膜片钳设备获取的Thimthy综合症离子通道电生理数据和实验环境信息，利用欧姆定律，建立Thimthy综合症离子通道模型，通过前向欧拉法求解微分方程，获取不同膜电压离子通道的最大电流，探讨Thimthy综合症基因CACNA1C突变对离子通道电流幅值和面积变化的影响，并对离子通道功能分析；具体过程为：

通过膜片钳设备获取Thimthy综合症病人的细胞Cav1.2通道电生理数据以及实验环境信息，其中，电生理数据包括激活曲线m_∞(E)、失活曲线n_∞(E)、时间常数Tau_m(E)和Tau_n(E)、I-V_(E)曲线、离子通道的平衡电位V_rel(E)；实验环境信息为实验温度；m_∞(E)为实验获得Cav1.2通道激活曲线，n_∞(E)为实验获得Cav1.2通道失活曲线；

利用电生理数据和实验环境信息进行曲线拟合，建立离子通道激活门开放概率m和离子通道失活门开放概率n的数学模型，计算最大电导G_CaL，获得离子通道的电阻为R＝1/(G_CaLm_∞n_∞)；依据离子通道的平衡电位V_rel和细胞膜电位V，计算离子通道两侧的电压为U＝(V-V_rel)；依据欧姆定律，通过离子通道的电流I_CaL＝U/R；从而得到Thimthy综合症离子通道模型I_CaL＝G_CaLmn(V-V_rel)；m_∞为数学模型获得Cav1.2通道激活曲线，n_∞为数学模型获得Cav1.2通道失活曲线；

式中：G_CaL为最大电导，离子通道激活门开放概率m的数学模型为dm/dt＝(m_∞-m)/Tau_m，离子通道失活门开放概率n的数学模型为dn/dt＝(n_∞-n)/Tau_n，V为细胞膜电位，V_rel为离子通道的平衡电位；

通过前向欧拉法求解离子通道失活门开放概率n和离子通道激活门开放概率m的微分方程，得出Thimthy综合症离子通道激活曲线m_∞和失活曲线n_∞，获取不同细胞膜电位V下离子通道的最大电流I_CaL，得到仿真的I-V曲线，与正常情况下离子通道模型的分子动力学进行比较，获取基因CACNA1C突变引起离子通道激活曲线m_∞和失活曲线n_∞平移的方向和旋转的角度，计算离子通道激活曲线m_∞和失活曲线n_∞围成区域的面积的改变，分析基因CACNA1C突变引起激活曲线m_∞和失活曲线n_∞改变对于I-V曲线的影响；

计算一个刺激周期CL中，细胞膜电位V随时间变化的离子通道电流I_CaL，获取整个刺激周期CL过程中离子通道的电流I_CaL最大值的绝对值为电流幅值，计算整个刺激周期CL电流I_CaL的积分得到电流I_CaL的面积，与正常情况下离子通道电流I_CaL进行比较，分析基因CACNA1C突变对于离子通道电流I_CaL的电流幅值和面积的影响，即与正常情况比较，分析基因CACNA1C突变引起激活曲线m_∞和失活曲线n_∞改变对于仿真的I-V曲线的改变，分析基因CACNA1C突变引起激活曲线m_∞和失活曲线n_∞改变对于I_CaL的电流幅值和面积的改变，确定基因CACNA1C突变导致离子通道电流的增加与减少，从而确定基因CACNA1C突变导致的离子通道功能的改变。

3.根据权利要求2所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤一中建立Thimthy综合症离子通道模型；具体过程为：

步骤一一、依据温度系数Q₁₀＝(R₂/R₁)^10/(T2-T1)得到膜片钳设备获取的Thimthy综合症病人的细胞Cav1.2通道实验温度T1到生理温度T2的数据，其中R1和R2为反应速率，T2＝37摄氏度；

步骤一二、对Cav1.2通道激活m_∞(E)曲线和失活n_∞(E)曲线进行归一化处理后，利用m_∞＝1/(1+e^(Va-V)/Sa)对激活曲线进行拟合，利用n_∞＝1/(1+e^{(V-Vina)/Sina})对失活曲线进行拟合；

式中：Va为m_∞＝0.5的值，Sa为m_∞＝0.5处曲线的斜率；Vina为n_∞＝0.5的值，Sina为n_∞＝0.5处曲线的斜率；

步骤一三、利用Tau＝A/(1+e^(VA-V)/SA)+B/(1+e^(V-VB)/SB)+Ce^(V-VC)/SC对Cav1.2通道激活时间常数Tau_m(E)和失活时间常数Tau_n(E)进行拟合，Tau_m(E)为实验获得激活时间常数，Tau_n(E)为实验获得失活时间常数；

式中：A为曲线拟合系数，B为曲线拟合系数，C为曲线拟合系数，VA为曲线拟合系数，VB为曲线拟合系数，VC为曲线拟合系数，SA为曲线拟合系数，SB为曲线拟合系数，SC为曲线拟合系数；

步骤一四、从而获得离子通道失活门开放概率n＝n_∞-(n_∞-n)e^(-TH/Taun)和离子通道激活门开放概率m＝m_∞(E)-(m_∞(E)-m)e^{(-TH/Taum(E))}随时间和细胞膜电位变化的计算公式，其中m初始值为1，n初始值为0，T H为时间步长，在这里TH＝0.02ms；

依据实验中的V_rel(E)和能斯特方程推算获得的平衡电位V_rel,获得Thimthy综合症离子通道模型的计算方式I_CaL＝mn(V-V_rel)，将Thimthy综合症离子通道模型整合入人体细胞模型中，仿真膜片钳实验获得I-V_(E)曲线的刺激协议，获得仿真的I-V曲线，与膜片钳实验获得的I-V_(E)曲线比较，确定G_CaL的值，从而获得Thimthy综合症离子通道模型I_CaL＝G_CaLmn(V-V_rel)。

4.根据权利要求3所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤二中根据Thimthy综合症离子通道模型，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，进行细胞动作电位数值仿真，得出Thimthy综合症离子电流，探讨I_CaL对细胞膜电位的影响，得到细胞动作电位；具体过程为：

根据已建立的Thimthy综合症离子通道模型，结合人体细胞中的其它离子通道和离子泵模型，其它离子通道为I_Na,I_NaL,I_to,I_Kr,I_Ks和I_K1，离子泵模型为I_NaK和I_NCX，将心肌细胞膜等效为一个电路，建立Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，通过对Thimthy综合症心肌细胞电生理模型施加强度为I_Istrength和时间为T_period的刺激I_stim，模拟窦性心律对于心肌细胞的刺激，通过前向欧拉法求解细胞动作电位微分方程，进行细胞膜电位V数值仿真，得出Thimthy综合症总离子电流I_ion，获取不同时刻的细胞膜电位，

刺激为I_stim＝I_Istrength×T_period，总离子电流为I_ion＝I_CaL+I_Na+I_NaL+I_to+I_Kr+I_Ks+I_K1+I_NaK+I_NCX，细胞动作电位微分方程为dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m,

式中，C_m为细胞膜电容，t为时间，I_Istrength为-80mV，T_period为0.5ms，I_Na为快钠电流，I_NaL为晚钠电流，I_to为瞬时外向钾电流，I_Kr为快速延迟整流钾电流，I_Ks为慢激活延迟整流钾电流，I_K1为内向整流钾电流，I_NaK为钠钾交换电流，I_NCX为钠钙交换电流；

前向欧拉法计算细胞膜电位公式为V_n+1＝V_n+TH(dV_n/dt)，将细胞膜的静息电位V₀＝V_m＝-87.5mV作为初始值，V₀为膜电位的初始值，V_m为细胞膜的静息电位，利用t_n时刻细胞膜电位V_n来计算t_n+1时刻的细胞膜电位V_n+1，通过迭代计算，获得不同时刻的细胞膜电位V，探讨I_CaL对细胞膜电位的形态和时程的影响，得到细胞动作电位。

5.根据权利要求4所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤三中根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，利用间隙连接电耦合方法，建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，进行电传导波数值仿真，得出Thimthy综合症传导速度和单向传导时间窗，探讨传导速度和单向传导时间窗对Thimthy综合症折返波产生的影响，并对跨膜心肌纤维动作电位时程离散度分析；具体过程为：

根据Thimthy综合症心肌细胞电生理模型，结合不同心肌细胞的电异质性和纤维走向，利用间隙连接电耦合方法，建立Thimthy综合症心肌纤维电生理模型，通过前向欧拉法求解Thimthy综合症心肌纤维电生理模型的反应扩散方程dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m+▽·D▽V；

式中：▽·D▽V为电压梯度的散度，D为间隙连接电耦合的强度，▽为梯度算子；

进行电传导波数值仿真，计算电传导波波峰从心肌纤维A传导到心肌纤维B的时间差Δt，获得Thimthy综合症传导速度CV＝S_A-B/Δt；

式中：S_A-B为心肌纤维A到心肌纤维B的距离，CV为传导速度；

分析Thimthy综合症传导速度对于电传导波波长和安全传导的影响，过程为：使用标准S1S2刺激程序，测试产生单向传导时间窗T₂～T₁，分析引起Thimthy综合症心律失常产生的时机；探讨传导速度和单向传导时间窗对Thimthy综合症折返波产生的影响；计算整个心肌纤维中各个细胞的复极时间，获得最早复极的时间点T_early和最晚复极的时间点T_late,使用两者的时间差T_late-early＝T_late-T_early来表示跨膜心肌纤维动作电位时程离散度，以此来分析Thimthy综合症对于纤维异质性的影响。

6.根据权利要求5所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤四中通过医学影像设备获取的心脏切片几何信息，利用图像分割技术，建立心脏切片几何模型；具体过程为：

通过医学影像设备CT获取心脏切片图像，利用图像分割技术，获取心脏不同组织的几何信息，建立心脏切片几何模型。

7.根据权利要求6所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤五中根据所述Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，将心肌组织中相互耦合的心肌细胞等效为一个电路网络，形成心肌组织等效电网，建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型，进行折返波数值仿真，获得不同时刻转子的运动轨迹，探讨不同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，获取折返波主频率；具体过程为：

根据已建立的Thimthy综合症心肌纤维电生理模型和心脏切片几何模型，考虑心脏切片不同组织细胞电生理的异质性，利用心肌组织等效电网方法，建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型，利用标准S1S2刺激程序，使得S2刺激时间在单向传导时间窗T₂～T₁的范围内，通过前向欧拉法求解反应扩散方程dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m+▽·D▽V，获得折返波，记录每个时间点心肌组织波峰的位置，计算相邻TH两个波峰的传导速度，记录传导最慢点的位置，以此获得不同时刻转子的运动轨迹，计算转子的半径r和周期性，以此衡量折返波的稳定性，探讨不同时刻转子的运动轨迹对Thimthy综合症折返波稳定的影响，通过傅里叶变换，获取折返波的主频率。

8.根据权利要求7所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤七中根据所述Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程，获得电传导波的轨迹，探讨心脏对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对传导波生命周期进行分析；具体过程为：

根据已建立Thimthy综合症心肌组织电生理模型和心脏几何模型，建立Thimthy综合症心脏电生理模型，通过前向欧拉法求解反应扩散方程dV/dt＝(I_stim+I_ion)/C_m+▽·D▽V，进行电传导波数值仿真，得出不同时刻Thimthy综合症电传导波的等电位线，获得电传导波的轨迹，探讨心脏外壁对Thimthy综合症产生折返波的影响，并对电传导波生命周期进行分析。

9.根据权利要求8所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤八中通过医学影像设备获取的人体解剖几何信息，并建立人体的心脏-躯干几何模型；具体过程为：

通过医学影像设备MRI获取人体解剖几何信息，利用图像分割和三维重建技术，建立人体的心脏-躯干几何模型。

10.根据权利要求9所述一种基于多尺度心脏Thimthy综合症发病机制的建模方法，其特征在于：所述步骤九中依据所述Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心脏表面源映射方法，得到体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析；具体过程为：

依据已建立Thimthy综合症心脏电生理模型和心脏-躯干几何模型，利用心脏表面源映射方法，通过积分电位梯度的方法，得到体表电位，获得体表心电图，并与Thimthy综合症临床心电图对比分析；

所述心电图为QT间期的数据。