CN110459262B

CN110459262B - 一种人类心房数学模型的构建方法

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Publication number: CN110459262B
Application number: CN201910603068.1A
Authority: CN
Inventors: 白杰云; 陆尧胜; 杨仁桓
Original assignee: Jinan University
Current assignee: Jinan University
Priority date: 2019-07-05
Filing date: 2019-07-05
Publication date: 2022-11-29
Anticipated expiration: 2039-07-05
Also published as: CN110459262A

Abstract

本发明公开了一种人类心房数学模型的构建方法，目的在于解决现有人类心房数学模型无法重现生物实验现象的问题。该构建方法包括以下步骤：划分心房细胞的微结构，确定各个微结构的相对比例；构建细胞膜上的离子电流模型；构建细胞内钙循环钙离子流模型；依据细胞膜内外的离子流，计算细胞膜动作电位和细胞内离子浓度。本发明可应用于转化医学领域，为人类心房生理、病理和药理研究提供计算工具。

Description

一种人类心房数学模型的构建方法

技术领域

本发明涉及细胞的电生理建模技术领域，具体涉及一种人类心房数学模型的构建方法。

背景技术

心脏的电生理功能是由心脏循环系统的离子通道、离子转运子、细胞内的细胞器和细胞信号途径决定。理解各个组件在整个复杂系统中的调控作用具有挑战性。细胞电生理数学模型可以补充生物实验方法的不足，促进人类对心脏电生理和心律失常的理解。细胞电生理模型的构建起初开始于心室细胞，最近几年心房细胞模型的构建快速发展。

最近的生物实验研究发现，由T-box转录因子(T-box transcription factor,TBX5)和配对类同源域转录因子2(Paired Like Homeodomain transcription factor 2，PITX2)组成的基因网络调控心房的电生理功能，TBX5缺失的情况下，心房细胞表现为动作电位延长、早期后除极(Early Afterdepolarizations,EADs)、延迟后除极(DelayedAfterdepolarizations,DADs)和自发的触发动作电位(Spontaneous triggered actionpotentials,STAPs)，但是TBX5-PITX2致心律失常的机制仍不清楚。

人类心房数学模型提供了研究细胞电生理离子机制的强大工具，可以分析细胞膜离子电流对动作电位的影响，确定导致动作电位改变的靶目标，从而解析心律失常形成的离子机制。针对TBX5-PITX2致心律失常的机制，Bai等人基于人类心室细胞模型构建了心房模型，仿真了TBX5缺失情况下的动作电位，仿真结果说明内向整流钾电流(Inwardrectifier potassium current,I_K1)是导致STAPs的关键离子电流。对于TBX5-PITX2致心律失常研究存在以下问题：1)Bai等人的心房模型大多是基于心室细胞电生理数据构建的，该模型的人类心房细胞代表性不足；2)该模型不具有精细的钙循环模块；3)该模型无法重现TBX5缺失情况下的EADs和DADs.

发明内容

本发明的目的是为了解决现有人类心房数学模型无法重现生物实验现象的问题，提供一种人类心房数学模型的构建方法，以便更好地用于TBX5-PITX2致心律失常机制的研究。

本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：

一种人类心房数学模型的构建方法，所述的构建方法包括以下步骤：

S1、划分心房细胞的微结构，确定各个微结构的相对比例；

S2、构建细胞膜上的离子电流模型；

S3、构建细胞内钙循环钙离子流模型；

S4、依据细胞膜内外的离子流，计算细胞膜动作电位和细胞内离子浓度。

进一步地，所述的步骤S1中将人类心房细胞划分为细胞膜CM和细胞内结构，所述的细胞内结构包括交界微结构JC、心肌膜微结构SL、细胞内结构IC和肌浆网SR。

进一步地，所述的步骤S1中，将交界微结构JC、心肌膜微结构SL、细胞内结构IC和肌浆网SR的体积比例设定为8：283：9213：283。

进一步地，所述的步骤S2过程如下：

将细胞膜的离子电流分为L型钙电流I_CaL、钠钾泵电流I_NaK、氯钙交换电流I_ClCa、钠钙交换电流I_NCX、钙泵电流I_pCa、背景钙电流I_bCa、背景钾电流I_bK、快钠电流I_Na、背景钠电流I_bNa、快速延迟整流钾电流I_Kr、慢速延迟整流钾电流I_Ks、瞬时外向钾电流I_to、内向整流钾电流I_K1和超速激活的延迟整流钾电流I_Kur，其中，I_CaL、I_NaK、I_ClCa、I_NCX、I_pCa、I_bCa和I_bK模型来源于Grandi模型，I_Na、I_bNa、I_Kr、I_Ks、I_to、I_K1和I_Kur模型来源于Courtemanche模型，钾离子电流I_bK、I_Kr、I_Ks、I_to、I_K1和I_Kur只分布在心肌膜微结构SL上，其余的离子电流I_CaL、I_NaK、I_ClCa、I_NCX、I_pCa、I_bCa、I_Na和I_bNa的90％分布在交界微结构JC上，10％分布在心肌膜微结构SL上。

进一步地，所述的步骤S3过程如下：

分别构建肌浆网SR与交界微结构JC的钙离子流J_rel、交界微结构JC与心肌膜微结构SL的钙离子流J_d1、心肌膜微结构SL与细胞内结构IC的钙离子流J_d2、细胞内结构IC与构建肌浆网SR的钙离子流J_up，以上离子流模型来源于Grandi模型。

进一步地，所述的步骤S4过程如下：

计算交界微结构JC内的钙离子浓度[Ca²⁺]_JC，计算心肌膜微结构SL内的钙离子浓度[Ca²⁺]_SL，计算细胞内结构IC内的钙离子浓度[Ca²⁺]_IC和计算构建肌浆网SR内的钙离子浓度[Ca²⁺]_SR，计算交界微结构JC内的钠离子浓度[Na⁺]_JC和心肌膜微结构SL内的钠离子浓度[Na⁺]_SL，计算心肌膜微结构SL内的钾离子浓度[K⁺]_SL，计算细胞膜的膜电位V_m，以上计算的微分方程如下：

d[Ca²⁺]_JC/dt＝0.1*(I_CaL+I_pCa+I_bCa-2I_NCX)-J_d1+J_rel；

d[Ca²⁺]_SL/dt＝0.9*(I_CaL+I_pCa+I_bCa-2I_NCX)+J_d1+J_d3-J_d2；

d[Ca²⁺]_IC/dt＝J_d2-J_d3-J_up；

d[Ca²⁺]_SR/dt＝J_up-J_rel；

d[Na⁺]_JC/dt＝0.1*(I_Na+I_bNa+3I_NCX+3I_NaK)；

d[Na⁺]_SL/dt＝0.9*(I_Na+I_bNa+3I_NCX+3I_NaK)；

d[K⁺]_SL/dt＝I_Kr+I_Ks+I_to+I_K1+I_Kur-0.9*2I_NaK；

dV_m/dt＝(I_Kr+I_Ks+I_to+I_K1+I_Kur+I_CaL+I_pCa+I_bCa+I_Na+I_bNa+I_NCX+I_NaK+I_stim)/C_m；

其中，C_m为电容，单位：1μF/cm²，I_stim为刺激电流的强度，单位：-80μA/μF，刺激时长为0.5ms，时间步长Δt为0.001ms，针对上述微分方程的求解，采用前向欧拉方法，其中，V_m(t+1)表示在时间t+1时的细胞膜的膜电位V_m，V_m(t)表示在时间t时的细胞膜的膜电位V_m，那么V_m(t+1)＝V_m(t)+Δt*dV_m/dt。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

(1)人类心房数学模型都是基于人类生物实验数据构建的，其中包括细胞膜离子电流和细胞内的钙循环，在生物实验条件不具备的条件下，本发明构建方法构建的人类心房数学模型可以研究各种离子电流变化对动作电位的影响，提供研究人类心房生理、病理和药理的工具；

(2)本发明构建方法构建的人类心房数学模型能够重现生物实验观察的所有动作电位变化现象，这些现象包括动作电位时程改变、EADs、DADs和SPAPs，其功能更加齐全；

(3)本发明构建方法构建的人类心房数学模型能够克服人体实验道德压力和动物实验缺陷的问题，能够减少动物实验的时间和金钱开销，更快、更好、更安全地研究人类心房心律失常的离子机制，确定潜在的心律失常靶目标，加快相关药物的开发和筛选。

附图说明

图1是本发明实施例中心房细胞的微结构示意图；

图2是本发明实施例中仿真EADs、DADs和SPAPs的示意图，其中，仿真正常(a)、20％I_K1(b)、27％I_K1(c)、43％I_K1(d)、20％I_K1+42％I_Kur(e)、30％I_Na+35％I_to+20％I_K1+42％I_Kur+42％J_up+22％J_rel(f)和30％I_Na+35％I_to+20％I_K1+42％I_Kur+42％J_up+22％J_rel+170％J_rel(g)的动作电位，获得了生物实验中观察到的现象，EADs(b、c和d)、DADs(e)和SPAPs(f和g)。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例

本发明实施例公开了一种人类心房数学模型的建模方法，具体是按以下步骤实现：

S1、划分心房细胞的微结构，确定各个微结构的相对比例。

本实施例中，将人类心房细胞划分为细胞膜(Cell Membrane，CM)和细胞内结构，细胞内结构包括交界微结构(Junctional cleft，JC)、心肌膜微结构(Sarcolemma，SL)、细胞内结构(Intracellular,IC)和肌浆网(Sarcoplasmic Reticulum，SR)四个结构，依据生物实验对细胞内结构的测量结果，将JC、SL、IC和SR的体积比例设定为8：283：9213：283(具体结构如图1所示)。

S2、构建细胞膜上的离子电流模型。

本实施例中，细胞膜的离子电流包括L型钙电流(I_CaL)、钠钾泵电流(I_NaK)、氯钙交换电流(I_ClCa)、钠钙交换电流(I_NCX)、钙泵电流(I_pCa)、背景钙电流(I_bCa)、背景钾电流(I_bK)、快钠电流(I_Na)、背景钠电流(I_bNa)、快速延迟整流钾电流(I_Kr)、慢速延迟整流钾电流(I_Ks)、瞬时外向钾电流(I_to)、内向整流钾电流(I_K1)和超速激活的延迟整流钾电流(I_Kur)，其中，I_CaL,I_NaK,I_ClCa,I_NCX,I_pCa,I_bCa和I_bK模型来源于Grandi模型(由Grandi等人开发的心房细胞模型，简称Grandi模型)，I_Na,I_bNa,I_Kr,I_Ks,I_to,I_K1和I_Kur模型来源于Courtemanche模型(由Courtemanche等人开发的心房细胞模型，简称Courtemanche模型)，钾离子电流(I_bK,I_Kr,I_Ks,I_to,I_K1和I_Kur)只分布在心肌膜微结构SL上，其余的离子电流(I_CaL,I_NaK,I_ClCa,I_NCX,I_pCa,I_bCa,I_Na和I_bNa)的90％分布在交界微结构JC上，10％分布在心肌膜微结构SL上。

S3、构建细胞内钙循环钙离子流模型。

本实施例中，分别构建肌浆网SR与交界微结构JC的钙离子流(J_rel)，交界微结构JC与心肌膜微结构SL的钙离子流(J_d1)，心肌膜微结构SL与细胞内结构IC的钙离子流(J_d2)，细胞内结构IC与构建肌浆网SR的钙离子流(J_up)，这些离子流模型来源于Grandi模型。

本实施例中，计算交界微结构JC内的钙离子浓度([Ca²⁺]_JC)，计算心肌膜微结构SL内的钙离子浓度([Ca²⁺]_SL)，计算细胞内结构IC内的钙离子浓度([Ca²⁺]_IC)和计算构建肌浆网SR内的钙离子浓度([Ca²⁺]_SR)，计算交界微结构JC内的钠离子浓度([Na⁺]_JC)和心肌膜微结构SL内的钠离子浓度([Na⁺]_SL)，计算心肌膜微结构SL内的钾离子浓度([K⁺]_SL)，计算细胞膜的膜电位(V_m)，具体计算的微分方程如下：

d[Ca²⁺]_JC/dt＝0.1*(I_CaL+I_pCa+I_bCa-2I_NCX)-J_d1+J_rel；

d[Ca²⁺]_SL/dt＝0.9*(I_CaL+I_pCa+I_bCa-2I_NCX)+J_d1+J_d3-J_d2；

d[Ca²⁺]_IC/dt＝J_d2-J_d3-J_up；

d[Ca²⁺]_SR/dt＝J_up-J_rel；

d[Na⁺]_JC/dt＝0.1*(I_Na+I_bNa+3I_NCX+3I_NaK)；

d[Na⁺]_SL/dt＝0.9*(I_Na+I_bNa+3I_NCX+3I_NaK)；

d[K⁺]_SL/dt＝I_Kr+I_Ks+I_to+I_K1+I_Kur-0.9*2I_NaK；

其中，C_m(单位：1μF/cm²)为电容，I_stim(单位：-80μA/μF)为刺激电流的强度，刺激时长为0.5ms，时间步长(Δt)为0.001ms，针对上述微分方程的求解，采用前向欧拉方法，其中，V_m(t+1)表示在时间t+1时的细胞膜的膜电位V_m，V_m(t)表示在时间t时的细胞膜的膜电位V_m，那么V_m(t+1)＝V_m(t)+Δt*dV_m/dt。

为了验证模型的有效性，依据TBX5缺失情况下心房细胞电生理的变化，即I_Na减少(0～70％)，I_to减少(0～65％)，I_K1减少(0～80％)，I_Kur减少(0～58％)，I_CaL增加(0～70％)，J_up减少(0～58％)，J_rel减少(0～78％)，仿真正常(a)、20％I_K1(b)、27％I_K1(c)、43％I_K1(d)、20％I_K1+42％I_Kur(e)、30％I_Na+35％I_to+20％I_K1+42％I_Kur+42％J_up+22％J_rel(f)和30％I_Na+35％I_to+20％I_K1+42％I_Kur+42％J_up+22％J_rel+170％J_rel(g)的动作电位如图2所示，获得了生物实验中观察到的现象，早期后除极(Early Afterdepolarizations,EADs)(如图中b、c和d)、延迟后除极(Delayed Afterdepolarizations,DADs)(如图中e)和自发的触发动作电位(Spontaneous triggered action potentials,STAPs)((如图中f和g)。心房细胞在一次正常动作电位之后出现的自发振荡电位，EADs是发生在动作电位的2、3期的异位去极化波，DADs发生在动作电位的4期的异位去极化波，STAPs发生在动作电位4期的超阈值自发去极化波。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种人类心房数学模型的构建方法，其特征在于，所述的构建方法包括以下步骤：

S1、划分心房细胞的微结构，确定各个微结构的相对比例；其中将人类心房细胞划分为细胞膜CM和细胞内结构，所述的细胞内结构包括交界微结构JC、心肌膜微结构SL、细胞内结构IC和肌浆网SR；

S2、构建细胞膜上的离子电流模型，过程如下：

将细胞膜的离子电流分为L型钙电流I_CaL、钠钾泵电流I_NaK、氯钙交换电流I_ClCa、钠钙交换电流I_NCX、钙泵电流I_pCa、背景钙电流I_bCa、背景钾电流I_bK、快钠电流I_Na、背景钠电流I_bNa、快速延迟整流钾电流I_Kr、慢速延迟整流钾电流I_Ks、瞬时外向钾电流I_to、内向整流钾电流I_K1和超速激活的延迟整流钾电流I_Kur，其中，I_CaL、I_NaK、I_ClCa、I_NCX、I_pCa、I_bCa和I_bK模型来源于Grandi模型，I_Na、I_bNa、I_Kr、I_Ks、I_to、I_K1和I_Kur模型来源于Courtemanche模型，钾离子电流I_bK、I_Kr、I_Ks、I_to、I_K1和I_Kur只分布在心肌膜微结构SL上，其余的离子电流I_CaL、I_NaK、I_ClCa、I_NCX、I_pCa、I_bCa、I_Na和I_bNa的90％分布在交界微结构JC上，10％分布在心肌膜微结构SL上；

S3、构建细胞内钙循环钙离子流模型；所述的步骤S3过程如下：

分别构建肌浆网SR与交界微结构JC的钙离子流J_rel、交界微结构JC与心肌膜微结构SL的钙离子流J_d1、心肌膜微结构SL与细胞内结构IC的钙离子流J_d2、细胞内结构IC与构建肌浆网SR的钙离子流J_up，以上离子流模型来源于Grandi模型；

S4、依据细胞膜内外的离子流，计算细胞膜动作电位和细胞内离子浓度，过程如下：

计算交界微结构JC内的钙离子浓度[Ca²⁺]_JC，计算心肌膜微结构SL内的钙离子浓度[Ca² ⁺]_SL，计算细胞内结构IC内的钙离子浓度[Ca²⁺]_IC和计算构建肌浆网SR内的钙离子浓度[Ca² ⁺]_SR，计算交界微结构JC内的钠离子浓度[Na⁺]_JC和心肌膜微结构SL内的钠离子浓度[Na⁺]_SL，计算心肌膜微结构SL内的钾离子浓度[K⁺]_SL，计算细胞膜的膜电位V_m，以上计算的微分方程如下：

d[Ca²⁺]_JC/dt＝0.1*(I_CaL+I_pCa+I_bCa-2 I_NCX)-J_d1+J_rel；

d[Ca²⁺]_SL/dt＝0.9*(I_CaL+I_pCa+I_bCa-2 I_NCX)+J_d1+J_d3-J_d2；

d[Ca²⁺]_IC/dt＝J_d2-J_d3-J_up；

d[Ca²⁺]_SR/dt＝J_up-J_rel；

d[Na⁺]_JC/dt＝0.1*(I_Na+I_bNa+3I_NCX+3I_NaK)；

d[Na⁺]_SL/dt＝0.9*(I_Na+I_bNa+3I_NCX+3I_NaK)；

d[K⁺]_SL/dt＝I_Kr+I_Ks+I_to+I_K1+I_Kur-0.9*2I_NaK；

2.根据权利要求1所述的一种人类心房数学模型的构建方法，其特征在于，所述的步骤S1中，将交界微结构JC、心肌膜微结构SL、细胞内结构IC和肌浆网SR的体积比例设定为8：283：9213：283。