CN105482803A - 一种荧光-sers双模式超分辨成像探针及其制备方法和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种荧光-SERS双模式超分辨成像探针及其制备方法和使用方法，包括如下特点：第一、探针为二氧化硅包裹金属的蛋黄-蛋壳结构的复合纳米粒子；第二、在探针空腔中加入带荧光信号的拉曼分子实现荧光-SERS信号的开关；第三、在二氧化硅壳表面标记上特异性靶向配体用于特定细胞器的超分辨光学成像。本发明可以实现荧光-SERS双模式的超分辨光学成像。

Description

一种荧光-SERS双模式超分辨成像探针及其制备方法和使用方法
技术领域
本发明涉及一种荧光-SERS双模式超分辨成像探针及其制备方法和使用方法，属于超分辨成像技术。
背景技术
长期以来，远场光学显微镜凭借其非接触、无损伤、可探测样品内部等优点，一直是生命科学中最常用的观测工具。但是由于衍射极限的存在，传统光学显微镜的分辨率分别仅为230nm和550nm。
为了揭示细胞内分子尺度的动态和结构特征，提高光学显微镜分辨率成为了生命科学发展的迫切需求，在远场光学显微镜的基础上，科学家们已经发明了许多提高成像分辨率甚至超越分辨率极限的成像技术，例如，受激辐射损耗显微技术(STED)，结构光照明显微技术(SIM和SSIM)，荧光辐射差分显微技术(FED)，以及基于单分子荧光定位的显微技术(PALM和STORM)。
PALM显微技术是EricBetzig于2006年提出的，使用的是光激活荧光蛋白，每次只使样品中随机的少量荧光分子发光，通过拟合，找出每个荧光分子中心点的位置。重复拍摄多张图片之后，就可以把所有荧光分子的中心位置叠加起来形成完整的图像，其分辨率约为20nm。
表面增强拉曼散射光谱(surfaceenhancedRamanscattering，SERS)技术作为一种新兴的生物标记手段，是当前国际上备受瞩目的研究热点。SERS一方面继承了拉曼光谱的诸多优点，如光信号不易漂白、对生物组织损伤小、光谱信息丰富等；另一方面，它弥补了传统拉曼散射信号强度弱、不利于检测的缺点。SERS光谱的“指纹”特性使人们能在复杂的生物环境中跟踪、检测目标分子。此外，SERS效应巨大的增强作用使基于SERS的光谱检测具有超高的灵敏度，甚至可实现单分子水平的分析研究。SERS效应产生在纳米尺度粗糙的金属表面，纳米技术的飞速发展为构筑多功能化的SERS纳米探针提供了丰富的技术途径。这些基于SERS光谱技术的纳米探针在生物成像、核酸或蛋白检测、肿瘤识别、药物输运等诸多生物医学领域展现出了优异的应用前景。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种荧光-SERS双模式超分辨成像探针及其制备方法和使用方法，实现荧光-SERS双模式超分辨光学成像，可以用于基于单分子定位法的超分辨光学成像(如PALM、STORM成像)。
技术方案：为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种荧光-SERS双模式超分辨成像探针，该探针为蛋黄-蛋壳结构，包括内核和外壳层，内核和外壳层之间形成空腔，同时具有荧光信号和SERS信号的拉曼分子在空腔内自由运动；所述内核为金属纳米粒子，所述外壳层为二氧化硅壳，在二氧化硅壳的外表面修饰醛基，该探针通过醛基偶联异性靶向配体。本发明在探针中加入拉曼分子，能够同时实现荧光和SERS双模式超分辨光学成像。
优选的，所述拉曼分子不带电性并且不带能够连接到金属和二氧化硅上的官能团，确保拉曼分子能够在空腔内自由运动。
优选的，所述内核为金核银壳纳米粒子。
本发明的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用柠檬酸钠还原方法制备金纳米粒子；
(2)采用柠檬酸钠还原硝酸银方法在金纳米粒子表面制备银壳，形成金核银壳纳米粒子；
(3)采用改进的方法(参见Langmuir2003,19,6693-6700，AGeneralMethodToCoatColloidalParticleswithSilica)在金核银壳纳米粒子表面制备二氧化硅；
(4)采用由内而外选择性刻蚀二氧化硅的方法制备二氧化硅壳，即只刻蚀靠近金核银壳纳米粒子的二氧化硅、保留一定厚度的最外层二氧化硅形成二氧化硅壳；
(5)拉曼分子通过自由扩散的方法进入空腔。
本发明的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的使用方法，该探针对特异性识别配体标记过程包括如下步骤：
步骤一：在二氧化硅壳的外表面修饰氨基；可以通过利用带氨基的硅烷偶联剂共价修饰或利用带氨基的聚合物通过静电吸附修饰的方式在二氧化硅壳的外表面修饰氨基；
步骤二：戊二醛的两端各有一个醛基，戊二醛一端的醛基与二氧化硅壳上的氨基反应，将探针连接在戊二醛上；
步骤三：戊二醛另一端的醛基与特异性识别配体上的氨基反应，将特异性识别配体连接在戊二醛上，从而以戊二醛作为偶联分子将特异性识别配体偶联至探针上。
本发明的探针可以产生荧光信号和SERS信号的闪烁开关，这两种光学信号的闪烁开关通过拉曼分子在空腔内部的自由运动实现：当拉曼分子运动至靠近内核时，SERS信号打开、荧光信号淬灭；当拉曼分子运动至靠近外壳层时，SERS信号淬灭、荧光信号打开。
有益效果：本发明提供的一种荧光-SERS双模式超分辨成像探针及其制备方法和使用方法，能够实现荧光-SERS双模式的超分辨光学成像，可以用于基于单分子定位法的超分辨光学成像(如PALM、STORM成像)。
附图说明
图1是本发明提出的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的结构示意图，包括：1、内核，2、外壳层、3、空腔，4、拉曼分子，5、抗体；
图2是本发明提出的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的制备过程图；
图3是实施例中探针的消光光谱；
图4是实施例中探针的荧光光谱；
图5是实施例中探针的SERS光谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作更进一步的说明。
本实施例中涉及的PBS缓冲液(PhosphateBufferSaline，磷酸缓冲盐溶液)浓度为10mM(单位是毫摩尔每升，也可写为mmol/L)，pH＝7.4。
以尼罗红(9-(diethylamino)benzo[a]phenoxazin-5(5H)-one)为拉曼分子，荧光-SERS双模式超分辨成像探针的制备过程如图2所示，包括如下步骤：
步骤一、制备球形金纳米粒子
在200mL去离子水中加入200μL质量分数为10％的氯金酸溶液，剧烈搅拌并加热至沸腾。随后加入8mL质量分数为1％的柠檬酸钠水溶液，继续加热搅拌15min。停止加热，搅拌至溶液冷却至室温，即得到酒红色的球形金纳米粒子溶液。
步骤二、制备金核银壳纳米粒子
取100ml金纳米粒子，加入300μL0.01M的柠檬酸钠水溶液，剧烈搅拌并加热至沸腾。随后加入1ml0.01M硝酸银溶液，继续加热搅拌45min。停止加热，搅拌至溶液冷却至室温。
步骤三、制备金核银壳包裹二氧化硅纳米粒子
取10ml金核银壳纳米粒子，加入10ml5mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，分子量8000)，搅拌8h。将得到的溶液离心分散至5ml酒精中，加入0.5ml氨水，4μl正硅酸乙酯(TEOS)反应14h，离心分散至5ml酒精中。
步骤四、制备蛋黄-蛋壳纳米粒子
取4ml步骤三中得到的纳米粒子，离心分散至2ml水中，80℃搅拌40min，停止加热，离心分散至4ml酒精中。
步骤五、加入拉曼分子
取2ml步骤四中得到的纳米粒子，加入10-5M尼罗红，室温搅拌2h，离心分散至2ml酒精中。
步骤六、标记特异性抗体
取1ml步骤六中得到的纳米粒子，加入10μl10％的聚乙烯亚胺(PEI)反应30min，离心清洗，重新分散至1ml水中，加入10μl50％戊二醛(GA)，室温反应1h，离心清洗两次，然后重新分散至1ml水中，加入10μl1mg/ml抗体反应3h，离心清洗，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)清洗一次，并重新分散至500μlPBS中，再加入50μl牛血清白蛋白(BSA)反应1h，最后离心分散至1mlPBS中。
本实施例步骤六制备出的探针的消光光谱如图3所示，其在515nm左右有着明显的消光峰，这是制备出探针的表面等离子体共振峰。该实施例步骤五中制备出的纳米粒子的荧光光谱如图4所示，其荧光信号强，有益于荧光检测。图5是步骤五中制备纳米粒子的SERS光谱，其SERS信号强，有益于SERS定量分析。本实施例中，探针表面配体为抗体，使该探针可用于免疫荧光超分辨成像。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种荧光-SERS双模式超分辨成像探针，其特征在于：该探针为蛋黄-蛋壳结构，包括内核和外壳层，内核和外壳层之间形成空腔，同时具有荧光信号和SERS信号的拉曼分子在空腔内自由运动；所述内核为金属纳米粒子，所述外壳层为二氧化硅壳，在二氧化硅壳的外表面修饰醛基，该探针通过醛基偶联异性靶向配体。
2.根据权利要求1所述的荧光-SERS双模式超分辨成像探针，其特征在于：所述拉曼分子不带电性并且不带能够连接到金属和二氧化硅上的官能团，确保拉曼分子能够在空腔内自由运动。
3.根据权利要求1所述的荧光-SERS双模式超分辨成像探针，其特征在于：所述内核为金核银壳纳米粒子。
4.一种权利要求1所述的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)采用柠檬酸钠还原方法制备金纳米粒子；
(2)采用柠檬酸钠还原硝酸银方法在金纳米粒子表面制备银壳，形成金核银壳纳米粒子；
(3)采用改进的方法在金核银壳纳米粒子表面制备二氧化硅；
(4)采用由内而外选择性刻蚀二氧化硅的方法制备二氧化硅壳，即只刻蚀靠近金核银壳纳米粒子的二氧化硅、保留一定厚度的最外层二氧化硅形成二氧化硅壳；
(5)拉曼分子通过自由扩散的方法进入空腔。
5.一种权利要求1所述的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的使用方法，其特征在于：该探针对特异性识别配体标记过程包括如下步骤：
步骤一：在二氧化硅壳的外表面修饰氨基；
步骤二：戊二醛的两端各有一个醛基，戊二醛一端的醛基与二氧化硅壳上的氨基反应，将探针连接在戊二醛上；
步骤三：戊二醛另一端的醛基与特异性识别配体上的氨基反应，将特异性识别配体连接在戊二醛上，从而以戊二醛作为偶联分子将特异性识别配体偶联至探针上。
6.根据权利要求5所述的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的使用方法，其特征在于：所述步骤(1)中，通过利用带氨基的硅烷偶联剂共价修饰或利用带氨基的聚合物通过静电吸附修饰的方式在二氧化硅壳的外表面修饰氨基。
7.根据权利要求5所述的荧光-SERS双模式超分辨成像探针的使用方法，其特征在于：该探针可以产生荧光信号和SERS信号的闪烁开关，这两种光学信号的闪烁开关通过拉曼分子在空腔内部的自由运动实现：当拉曼分子运动至靠近内核时，SERS信号打开、荧光信号淬灭；当拉曼分子运动至靠近外壳层时，SERS信号淬灭、荧光信号打开。
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