CN105412951A - 一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物及其制备与应用，所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物是以表面修饰聚乙二醇衍生物的Fe3O4为核心制成超顺磁性氧化铁纳米颗粒；然后在超顺磁性氧化铁纳米颗粒表面修饰IL-1抗体制备得到超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物；本发明所制备的超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物可以在体与慢性肾小球肾炎的系膜区及肾小球区高表达的IL-1特异性亲和，并以磁共振图像和数据的形式显示和量化了慢性肾小球肾炎的早期病变，可用于早期诊断疾病与动态监测肾病病情变化，提供了一种无创、在体的评价膜性肾病的磁共振分子影像学手段。

Description

一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种磁共振对比剂，特别涉及一种特异性标记白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)的靶向超顺磁性纳米分子探针的制备与应用方法。
(二)背景技术
慢性肾小球肾炎是成人肾病综合征的主要病因，现有研究证明，各种炎性介质在肾小球肾炎的免疫学损伤过程中起着重要作用，其中白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)发挥着独特的角色。白细胞介素是指介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子，可激活与调节免疫细胞、介导免疫细胞活化与增生、分化。在迄今为止发现的三十多种白细胞介素中，IL-1已被证实是炎症反应的关键因素。IL-1在正常肾小球中不表达，但在多种肾小球疾病中表达水平明显上调。IL-1能诱导系膜细胞合成多种趋化因子，进一步增加单核细胞、白细胞等炎性细胞的浸润，加剧肾脏的炎症反应。
目前临床上为了明确肾小球肾炎的诊断、评价预后、制定治疗方案以及评价疗效，绝大多数情况下均须经过穿刺活检获取病理标本，但因穿刺活检为介入创伤性检查，有时可导致出血、感染，甚至大出血、败血症等严重并发症，部分患者难以接受。另外，穿刺活检也难以对肾脏病变的进展程度、治疗效果等进行动态评价。同时，肾脏是人体内血供非常丰富的器官，自身代偿能力强，当临床表现以及实验室检查出现异常时，肾脏的病理改变可能已进入纤维化阶段而无法逆转。因此临床需要一种无创、敏感、患者易于接受，且能动态监测肾脏病理改变的评价手段。
MRI分子影像学的发展为在体反映肾脏病理改变提供了新的手段。将常规MR常规对比剂与特异性抗体结合可获得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针。探针分为两个重要组分，即特异性抗体组分与显像组分。特异性抗体组分使得探针可以在靶向区域高浓度聚集，而对比剂组分具有磁化特性，能改变靶向组织的T1/T2弛豫时间，从而形成靶向组织特征性的磁共振图像。
因此本发明选取慢性肾小球肾炎区域异常高表达而正常肾小球无表达的重要炎症因子IL-1做为成像靶点，合成了一种能用于慢性肾小球肾炎特异性显像的MR分子影像探针。此探针能通过MR成像直观反映并量化评价IL-1在肾脏内的沉积状态，监测肾脏病变情况，提供了一种无创诊断、动态评价慢性肾小球肾炎的全新分子影像学手段。
(三)发明内容
本发明目的是为了克服上述现有临床技术对于诊断慢性肾小球肾炎与评估预后、评价治疗效果的不足之处，本发明主要解决的技术问题是如何合成一种安全可靠的MR分子影像探针，并通过活体MR成像，用于慢性肾小球肾炎的无创诊断与在体、动态监测。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物，所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物是以表面修饰聚乙二醇衍生物的Fe3O4为内核，然后在内核表面修饰IL-1抗体制备得到。
进一步，优选所述聚乙二醇衍生物为羧甲基化甲氧基聚乙二醇。
本发明还提供一种所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：(1)在2-吡咯烷酮中，加入三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物，通入氮气，在200-240℃条件下反应20～60min(优选在200℃下加热30min，随后改240℃继续加热40min)，反应结束后将反应液冷却至室温，缓慢加入体积比为5:1的乙醚和丙酮混合液直至析出沉淀，离心，取沉淀，用纯水清洗后真空干燥，获得超顺磁性氧化铁纳米颗粒；所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1～200，所述2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为1～100mL/mol；
(2)取步骤(1)获取的超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶于pH值为9的硼酸盐缓冲液，充分混匀，继而加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应15～60min，反应结束后，向反应液中加入IL-1抗体，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应2～6h，反应结束后，将反应液在4℃、3000rpm条件下离心20～60min，取沉淀用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液混匀，重复离心(通常离心3～5次)，取最后获得的沉淀，即获得所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物；所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料质量比为1：10～100：1～100；所述IL-1抗体与超顺磁性氧化铁纳米颗粒质量比为0.1～100：1；所述超顺磁性氧化铁颗粒在pH值为9的硼酸盐缓冲液的浓度为0.1～5mg/ml。
进一步，优选步骤(1)所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1～10，最优选1:1，所述2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为10～100mL/mol，最优选11mL/mol。
进一步，优选步骤(2)所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料质量比为1：2～40：2～40，最优选1:1：2；所述IL-1抗体与超顺磁性氧化铁纳米颗粒质量比为0.2～40:1，最优选0.2:1。
最优选，本发明所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物的制备方法按如下步骤进行：(1)在2-吡咯烷酮中，加入三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物，通入氮气，在200℃下加热30min，随后240℃继续加热40分钟，反应结束后将反应液冷却至室温，缓慢加入体积比为5:1的乙醚和丙酮混合液直至析出沉淀，离心，取沉淀，用纯水清洗后真空干燥，获得超顺磁性氧化铁纳米颗粒；所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1，所述2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为11mL/mol；
(2)取步骤(1)获取的超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶于pH值为9的硼酸盐缓冲液，充分混匀，继而加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应30min，反应结束后，向反应液中加入IL-1抗体，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应3h，反应结束后，将反应液在4℃、3000rpm条件下离心20～60min，取沉淀用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液混匀，重复离心，取最后获得的沉淀，即获得所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物；所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料质量比为1：1：2；所述IL-1抗体与超顺磁性氧化铁纳米颗粒质量比为0.2：1；所述超顺磁性氧化铁颗粒在pH值为9的硼酸盐缓冲液的浓度为2mg/ml。
本发明还提供一种所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物在制备检测慢性肾小球肾炎的磁共振分子成像对比剂中的应用，具体所述的应用是将超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物用pH值7.4磷酸盐缓冲液配制成1mg/ml溶液，然后注射待测对象，用量通常为1mg/kg。
与现有技术方案对比，本发明的有益效果主要在于以下三个方面：
第一，采用本发明的MR分子影像探针显像组分-超顺磁性纳米氧化铁颗粒的合成方法，所得到的纳米磁性颗粒性状稳定，大小均一，粒径大小为10nm～20nm，且制作过程简单，规模化生产成本较低。
第二，本发明MR分子影像探针所合成的超顺磁性纳米氧化铁颗粒表面修饰物为生物可溶性良好的聚乙二醇及其衍生物，衍生物包括经羟基化、羧基化、醛基化修饰的聚乙二醇，最优为羧甲基化甲氧基聚乙二醇。
第三，本发明的MR分子影像探针特异性亲和组分IL-1特异性抗体，包括多克隆抗体与单克隆抗体，优选为单克隆抗体。单克隆抗体优点在于高特异性、高均一性与高重复性。
(四)附图说明
图1为按实施例1所得超顺磁性氧化铁纳米颗粒透射电镜图及磁饱和图像。
图2按实施例2所得MR分子影像探针透射电镜图片及磁饱和图像。
图3按实施例2所得MR分子影像探针用于正常SD大鼠与系膜增生性肾炎大鼠模型在体MR成像。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明中所得的超顺磁性纳米颗粒复合物可以成功用于慢性肾小球肾炎磁共振分子影像研究，并以图像和数据的方式直观显示与定量测量慢性肾小球肾炎内炎症的状态和过程。下面以最优的具体实例详细说明。但应理解，以下实例仅用于说明本发明的最优实施方式，而不用于限制本发明的保护范围。
实施例1超顺磁性氧化铁纳米颗粒
在20ml2-吡咯烷酮分析纯溶液中，加入0.9mmol三乙酰丙酮铁和0.9mmol羧甲基化甲氧基聚乙二醇，通入氮气30min。完毕后将混合物在200℃下加热30min，随后改240℃继续加热40分钟。反应结束后将混合产物在室温下冷却，缓缓加入100ml乙醚/丙酮(体积比5：1)混合溶液至沉淀析出。离心，取析出的黑色的沉淀物用纯水清洗，真空干燥后得到超顺磁性氧化铁纳米颗粒，粒径为25.3±1.5nm。透射电镜图及磁饱和图像(图1)示，纳米粒子呈细颗粒状外观，大小均一(图1中A)；饱和磁化强度为66.02emu/mg(图1中B)。
实施例2合成MR分子影像探针
取实施例1所得的超顺磁性氧化铁纳米颗粒1mg(按铁含量计算)，加入硼酸缓冲液(pH值9，0.5ml)，室温(25℃)振荡10min。然后加入1mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCL)、0.5mgN-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)，37℃振荡30min后，加入兔抗大鼠anti-IL-1抗体(购自北京博奥森)0.2mg，37℃下轻轻摇动3h。结束后用磷酸盐缓冲液(pH值7.4)冲洗管壁，将上述液体稀释于磷酸盐缓冲液中，使用超滤离心管在4℃、3000rpm下离心三次，每次30min，以去除未结合的游离抗体。离心结束后，用移液枪吸出沉淀物溶于pH值7.4磷酸盐缓冲液中，调整浓度至1mg/ml(以铁含量计算)，获得的超顺磁性纳米颗粒复合物缓冲液，即MR分子影像探针，透射电镜图片及磁饱和图像(图2)，超顺磁性纳米颗粒复合物粒径大小约31.8±1.1nm(图2中A)，饱和磁化强度为60.09emu/mg(图2中B)。
实施例3正常大鼠与慢性肾小球肾炎大鼠MR分子成像
系膜增生性肾炎大鼠模型选用国际普遍采用的抗Thy-1抗体诱导手段，造模过程如下：经雄性大鼠尾静脉单独注射抗Thy-1单克隆抗体OX-7(1mg/kg)，第7天模型制作成功。随后正常雄性SD大鼠与雄性系膜增生性肾炎大鼠模型分别用于在体MR成像。MR成像系统为德国Bruker7.0Tmicro-MR，水平扫描架内径16cm，使用38mm大鼠头线圈。采用4％异氟烷麻醉后把小鼠置于有机玻璃扫描床内，利用牙套及耳杆固定鼠脑。以1.5％异氟烷：空气混合气体维持麻醉状态，并监护心率、呼吸。扫描范围覆盖两侧肾脏。扫描采用轴位T2－PD双回波MSME(multislicesmultiecho)自旋回波序列，扫描参数：TR3058ms，TE65ms/13ms；层厚0.5mm，层间距0，层数25层，FOV60mm×48mm，采集次数3，矩阵256×256，空间最小分辨98μm×98μm，扫描时间约为30min。两组大鼠均经尾静脉注射实施例2制备的超顺磁性纳米颗粒复合物缓冲液，注射用量为1mg/kg体重。在体成像实验结果显示，注射后24h，系膜增生性肾炎大鼠模型双肾信号明显减低(图3，C注射前，D注射后)，而正常大鼠无明显减低(图3，A注射前，B注射后)。

Claims (7)

1.一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物，其特征在于所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物是以表面修饰聚乙二醇衍生物的Fe3O4为内核，然后在内核表面修饰IL-1抗体制备得到。
2.如权利要求1所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物，其特征在于所述聚乙二醇衍生物为羧甲基化甲氧基聚乙二醇。
3.一种权利要求1所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：(1)在2-吡咯烷酮中，加入三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物，通入氮气，在200-240℃条件下反应20～60min，反应结束后将反应液冷却至室温，缓慢加入体积比为5:1的乙醚和丙酮混合液直至析出沉淀，离心，取沉淀，用纯水清洗后真空干燥，获得超顺磁性氧化铁纳米颗粒；所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1～200，所述2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为1～100mL/mol；
(2)取步骤(1)获取的超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶于pH值为9的硼酸盐缓冲液，充分混匀，继而加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应15～60min，反应结束后，向反应液中加入IL-1抗体，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应2～6h，反应结束后，将反应液在4℃、3000rpm条件下离心20～60min，取沉淀用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液混匀，重复离心，取最后获得的沉淀，即获得所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物；所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料质量比为1：10～100：1～100；所述IL-1抗体与超顺磁性氧化铁纳米颗粒质量比为0.1～100：1；所述超顺磁性氧化铁颗粒在pH值为9的硼酸盐缓冲液的浓度为0.1～5mg/ml。
4.如权利要求3所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1～10，所述2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为10～100mL/mol。
5.如权利要求3所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料质量比为1：2～40：2～40，所述IL-1抗体与超顺磁性氧化铁纳米颗粒质量比为0.2～40:1。
6.如权利要求3所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：(1)在2-吡咯烷酮中，加入三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物，通入氮气，在200℃下加热30min，随后240℃继续加热40分钟，反应结束后将反应液冷却至室温，缓慢加入体积比为5:1的乙醚和丙酮混合液直至析出沉淀，离心，取沉淀，用纯水清洗后真空干燥，获得超顺磁性氧化铁纳米颗粒；所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1，所述2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为11mL/mol；
(2)取步骤(1)获取的超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶于pH值为9的硼酸盐缓冲液，充分混匀，继而加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应30min，反应结束后，向反应液中加入IL-1抗体，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应3h，反应结束后，将反应液在4℃、3000rpm条件下离心20～60min，取沉淀用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液混匀，重复离心，取最后获得的沉淀，即获得所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物；所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料质量比为1：1：2；所述IL-1抗体与超顺磁性氧化铁纳米颗粒质量比为0.2：1；所述超顺磁性氧化铁颗粒在pH值为9的硼酸盐缓冲液的浓度为2mg/ml。
7.一种权利要求1所述超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物在制备检测慢性肾小球肾炎的磁共振分子成像对比剂中的应用。
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