CN105377154B - 包含细胞外基质材料的生物可降解产品和用于治疗盆底疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了包含ECM材料的生物可降解植入物以及用于治疗盆底疾病的方法。ECM颗粒可存在于盆腔植入物中或其表面，例如生物可降解网、囊或尿道支架。植入后，所述植入物可提供组织支撑，一段时间后降解并将ECM材料留存于所植入区域用于组织再生和长期获益。

Description

包含细胞外基质材料的生物可降解产品和用于治疗盆底疾病 的方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2013年7月9日提交的“BIODEGRADABLE ARTICLES AND METHODS FORTREATMENT OF PELVIC FLOOR DISORDERS INCLUDING EXTRACELLULAR MATRIX MATERIAL”美国专利申请No.61/844,282的优先权，其全部内容通过引用的方式全文并入本文。
技术领域
本发明主要涉及可植入医疗产品例如网片和支架，用于治疗盆底疾病，其中所述产品与细胞外基质材料相关联。
背景技术
至少部分由于人口老龄化，盆腔健康成为重要性日益增加的医学领域。通常骨盆疾病的实例包括失禁(例如粪便和尿失禁)、盆腔组织脱垂(例如女性阴道脱垂)以及其他盆底病况。
尿失禁还可进一步分类为包括不同的类型，例如应激尿失禁(SUI)、压迫性尿失禁、混合尿失禁以及其他尿失禁。其他盆底疾病包括膀胱膨出、脱肛、肠疝以及脱垂(例如肛门、子宫和阴道穹窿脱垂)。膀胱膨出是通常膨出到阴道和阴道口内的膀胱疝。诸如上述盆腔疾病科由正常盆腔支撑系统的弱化或损伤导致。
尿失禁的特征在于当膀胱充满尿时，保持尿道括约肌闭合能力的缺失或降低。应激尿失禁(SUI)通常当患者受到物理应力时发生。
在最严重的情形下，阴道穹窿脱垂可由阴道顶点延伸到阴道之外导致。肠疝是阴道疝，其中包括部分小肠的腹膜囊延伸到直肠阴道空间内。阴道穹窿脱垂也肠疝对于医师而言代表具有挑战性的盆腔疾病。这些过程通常包括漫长的手术操作时间。
目前多种盆腔疾病的修复例如女性尿失禁和脱垂修复通常使用由惰性材料例如聚丙烯制成的网植入物。传统的网植入物修复是有效的，但是经常不能满足所有患者。猪组织可用作惰性材料的替代物例如用于悬带制备和修复，但是长期有效性不佳。在一些方法例如脱垂修复中，可将过量的组织切断然后将所述组织折襞在一起。但是，由于组织已经损伤，后续失效的可能性增加，需要另外的修补程序。所述情况下，治疗要么依赖于损伤的组织作为全功能组织，要么使用人工植入物以恢复解剖以及组织对所述装置的应答。其他盆腔治疗例如TURP用于BPH或者TURBT用于膀胱癌可导致BPH的神经损伤产生的勃起功能障碍，以及膀胱癌中具有膀胱壁的组织。其他疾病例如OAB(膀胱过度活动症)和ICS(间质性膀胱炎)可归因于不完善的神经信号引起OAB的膀胱活动过度或者ICS的疼痛。
发明内容
本发明描述了可植入医疗产品用于治疗盆腔病况。本发明的实施方案包括配置用于治疗盆底障碍或疾病的可植入医疗产品，所述产品包括生物可降解材料或粘合剂以及细胞外基质剂型。所述产品可用于治疗病况病况例如失禁(多种形式例如大便失禁、应激尿失禁、压迫性失禁、混合失禁等)、阴道脱垂(包括多种形式例如肠疝、膀胱膨出、脱肛、顶点或穹窿脱垂、子宫下降等)以及由肌肉和韧带弱化产生的其他病况。
治疗方法中，所述植入物首先可提供对盆腔部位组织的结构支撑。可在植入后和/或生物可降解材料降解后将ECM材料用于所述组织。ECM材料可促进组织再生以及增强形成天然组织结构以对患者提供长期益处。例如，使用可吸收植入物首先使得盆腔器官恢复到适当的位置或者确保ECM与适当的环境组织接触，同时通过ECM促进组织再生。由植入物提供起始阶段的恢复，其后可进行解剖学和组织学上的天然恢复。
在一个实施方案中，本发明提供了植入物，配制用于治疗盆腔疾病，所述植入物包括生物可降解聚合网状结构和与所述网状结构相关联的细胞外基质制剂。所述植入物植入后可提供组织支撑，一段时间后降解，并将ECM材料留存于所植入区域用于组织再生和长期获益。
另一个实施方案中，本发明提供了植入物，配制用于治疗盆腔疾病，所述植入物包括ECM材料和生物相容性粘合剂，其中所述ECM材料以植入物重量计是主要组分。生物相容性粘合剂也可以是可降解的，并将ECM材料留存于植入区域用于组织再生和长期获益。
另一个实施方案中，本发明提供了植入物或支架，配置用于治疗盆腔疾病，所述植入物由包含压出品的材料和细胞外基质制剂形成，所述压出品包含生物稳定的或者生物可降解的聚合材料。
另一个实施方案中，本发明提供了生物可降解的尿道支架，其含有生物可降解的聚合物和细胞外基质制剂。另一个实施方案中，本发明向阴茎植入物提供了细胞外基质制剂。
其他实施方案是使用本发明的可植入医疗产品直接治疗盆底病况。本发明的方法包括步骤(a)提供含有本发明ECM制剂的医疗植入物，和(b)将所述植入物植入盆腔区域的靶点用于治疗盆底病况。所述盆底病况可以是失禁病况例如大便失禁，应激尿失禁，压迫性失禁，混合失禁之一，阴道脱垂病况例如选自肠疝、膀胱膨出、脱肛、顶点或穹窿脱垂、子宫下降之一，雄性泌尿生殖器病况例如勃起功能障碍和良性前列腺肥大(BPH)之一，膀胱病况例如间质性膀胱炎(IC)、膀胱过度活动症(OAB)和膀胱癌之一，或者由肌肉和韧带弱化引起的其他病况。
使用ECM制剂可促进多种组织类型的再生，包括肌肉组织和腱、神经组织、结缔组织和上皮组织。
另外的实施方案是可治疗盆底病况的试剂盒或系统。所述试剂盒或系统包括(a)可植入医疗产品，含有本文所述的ECM制剂，和(b)可将所述产品植入受试者的一种或多种装置。
附图说明
图la是具有与ECM制剂相关联的生物可降解单丝的部分生物可降解网图解；
图lb是其中具有ECM颗粒的生物可降解单丝的横截面图解；
图2a是具有ECM涂层的部分生物可降解网图解；
图2b是单丝表面具有ECM涂层的生物可降解单丝横截面图解；
图2c是单丝表面具有ECM颗粒涂层的生物可降解单丝横截面图解；
图2d是单丝表面具有ECM颗粒和生物可降解聚合物涂层的生物可降解单丝横截面图解；
图3是与ECM制剂相关联的部分生物可降解成型网图解；
图4是包含与ECM制剂相关联的编织单丝的生物可降解尿道支架图解；
图5是包含窗孔、与ECM制剂相关联支架的成型的或挤压的生物可降解尿道支架。
具体实施方式
盆腔植入物或装置可与细胞外基质(ECM)制剂相关联。一般，ECM制剂涉及加工的组织制剂，其含有由ECM制剂制备源组织的固有细胞分泌的结构和功能分子的混合物。具体的ECM组分及其在制剂中的丰度依据加工的组织类型和加工参数可有所不同。ECM制剂可通过获得需要的组织、从所述组织移除细胞物质、然后将脱细胞组织加工成需要的形式来制备。加工可包括脱水或冻干以及消毒步骤。示例性组织来源包括小肠粘膜下层(SIS)、膀胱、心脏组织、脉管系统、皮组织、神经组织、肌肉、腱、韧带和肝。组织可从同源的、异源的或异体的来源获得。
加工步骤可移除抗原成分，例如与细胞膜和细胞内成分相关的抗原成分。这通常可在ECM材料植入患者用于治疗盆腔病况时最小化或消除宿主免疫应答。ECM制剂脱细胞可包括化学和/或物理过程。例如，处理的组织可经过处理步骤例如冻融、超声处理、切碎、剁碎等。去污剂例如阴离子去污剂和非离子型去污剂可用于脱细胞。阴离子去污剂的实例是基于硫酸盐的去污剂例如十二烷基硫酸钠(SDS)，非离子型去污剂的实例是基于聚环氧烷的去污剂例如Triton X-100。酶例如蛋白酶例如胰蛋白酶也可用于处理组织。
多数ECM制剂具有胶原作为制剂中的主要固形物(>50％wt)，更典型地超过75％wt，或者超过90％wt。所述胶原组分中的大多数胶原是I型胶原。其他类型的胶原例如III、IV、V、VI和VII型胶原可以较少的量存在于所述制剂中。ECM制剂还可包含葡糖氨基聚糖类，例如透明质酸、硫酸软骨素、肝素和硫酸类肝素。ECM制剂还可包含粘附分子例如纤连蛋白和层粘连蛋白，以及蛋白聚糖和糖蛋白。生长因子例如血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-b(TGF-β)以及碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)也可存在于ECM制剂中。ECM蛋白被认为在不同物种中是高度保守的，因此在异种受体中通常是免疫耐受的。
ECM制剂可从多个商家(例如Bard、Synovis、Cook、Lifecell等)获得，并且可以多种形式提供例如干片、水合片或凝胶。
在一些实例中，可获得或制备ECM粉末，并与盆腔植入物相关联。例如，ECM粉末可依据Gilbert et al.(2005)Biomaterials 26:1431-1435描述的过程制备，其中描述了由猪膀胱产生颗粒形式细胞外基质(ECM)的方法。
一个制备ECM粉末的方法中，冻干形式的ECM材料经快速冷冻并在研磨机中粉末化。另一个制备ECM粉末的方法中，将冻干形式的ECM材料在NaCl组合物中饱和，研磨前快速冷冻以沉淀盐，然后在研磨机中粉末化。
ECM可从猪膀胱获得，通过移除鞘膜外肌层和粘膜下层并保留基膜和固有层不动。然后，可将膀胱基质(UBM)在0.1％过氧乙酸溶液中洗涤2小时，继而在磷酸盐缓冲液和蒸馏水中漂洗以将材料消毒并移除任何细胞残余。
一个实例中，通过冻干消毒的UBM材料然后剁碎至小片浸入液氮中将UBM制成颗粒形式。然后用华林搅拌器将快速冷冻的UBM削减成小片以制备适合旋转刀磨尺寸的颗粒。#60筛选用于将收集的粉末尺寸限制到小于250μm。
另一个实例中，通过首先将消毒的UBM材料浸入30％(w/v)NaCl溶液中5min将UBM制成颗粒形式。然后将NaCl-浸泡的UBM在液氮中快速冻干以沉淀盐结晶，然后冻干以移除残余的水分。然后依据第一个制备实例将所述材料研细。起沉淀作用的NaCl用于促进UBM材料破碎形成更均一尺寸的颗粒。将所述颗粒在去离子水中悬浮，并离心(1000rpm 5min,3次)以移除NaCl。将所述悬液快速冷冻、冻干然后将粉末置于旋转刀磨中以解聚个体颗粒。
ECM颗粒的示例性尺寸可以是微米范围(例如1μm到1000μm，5μm到750μm或10μm到500μm)，平均颗粒尺寸范围约50μm到约200μm。较大或较小颗粒的群体可使用具有预定尺寸开口的筛子通过筛选产生。所述颗粒可具有不规则形状，具有片状或纤维状形状。所述颗粒还可具有不同手感的表面(例如平滑表面和更纤维性表面)。
多种类型的可吸收聚合材料可用于形成可植入医疗颗粒，例如网或假体装置例如支架。术语“可生物吸收的”、“可降解的”和“生物可降解的”也可用于描述可吸收材料，例如可吸收聚合物。许多可吸收聚合物包含水解不稳定的化学基团例如聚合骨架中的酯基。水解分裂所述化学基团导致聚合物的降解。
合成的生物可吸收聚合物包括但不限于聚羟基脂肪酸酯(例如聚-4-羟基丁酸酯类(P4HB)、聚(3-羟基戊酸酯)和聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯))、多元酯(例如聚乳酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己酸内酯、聚(戊内酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)和聚(二恶烷酮))、聚原酸酯、聚烯烃酸酐(例如聚(癸二酸))、聚酸酐和聚磷腈。
聚羟基脂肪酸酯包括同聚物例如聚-4-羟基丁酸酯类(P4HB)、聚(3-羟基戊酸酯)和羟基烷酸酯共聚物例如聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)(Organ,S J.(1994)Polymer,35,1:86-92)。还制备了羟基烷酸酯聚合物与其他可吸收聚合物的混合物，例如聚(β-羟基丁酸酯)和聚(ε-羟基丁酸酯)的混合物(Gassner,F.,and Owen,A.J.(1994)Polymer,35,10:2233-2236)。
聚(乙醇酸)(PGA)是高度结晶的并且熔点范围为225-230℃。虽然更高分子量形式在普通有机溶剂例如丙酮、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中是不溶的，但是其较低分子量形式通常在普通有机溶剂中具有更大的溶解度。乙交酯共聚物也可在普通溶剂中具有更大的溶解度。例如，基于甘油和乙交酯星形嵌段共聚物显示出在有机溶剂例如DMF和DMSO中的可溶性(见，例如，Wolf,F.K.,et al.(2010)Beilstein J.Org,Chem.6,No.67)。乳酸和乙醇酸的共聚物(例如50:50摩尔百分比)在氯仿中具有可溶性(美国专利3867190)。乳酸和乙醇酸共聚反应可降低结晶度并导致水合和水解比率增加。乳酸和乙醇酸的共聚物可通过技术例如挤塑、注入和压缩模塑以及粒子沥滤和溶剂浇铸制成需要的形式。
乳酸是手性分子，并且L-丙交酯和D-丙交酯旋光活性形式可聚合形成聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)和聚-D,L-丙交酯(PDLLA)。PLLA结晶度约37％，玻璃化温度介于60-65℃，熔化温度介于173-178℃。PDLLA是无定型的，玻璃化温度为55-60℃。
另一种聚酯，聚二恶烷酮(PDS)是通过对二恶烷酮单体开环聚合形成多个重复醚-酯单元的聚合体产生的。PDS的玻璃化温度范围-10到0℃，并且结晶度约55％。聚合物链的聚二恶烷酮骨架中存在的醚氧可提供具有增强的柔性的材料。
示例性易蚀的聚原酸酯可通过原酸酯(或者原碳酸)与二醇反应形成(见例如，美国专利No.4,079,038和No.4,138,344)或者通过多元醇与多官能乙烯酮缩醛反应形成(见例如，美国专利No.4,304,767)。
植入物还可包括可在体内被吸收的天然聚合物。透明质酸、藻酸盐、葡聚糖、淀粉、支链淀粉、纤维素、黄原胶、芽霉菌糖、壳聚糖、果胶、菊粉和肝素是可吸收天然聚合物的实例，其可被用于制备可植入医疗产品。
植入物还可包括可被光辐照固化的生物可降解材料。例如包含光固化性聚合物和ECM材料的组合物可被辐照，引起组合物固化，例如通过形成或者交联聚合材料。所述组合物可置于模中并被辐照，或者固化的组合物可用于构建植入物。光敏感材料可用于产生组合物的聚合物以形成商业可获得的植入物(例如，IrgacureTM,BASF)。示例性光敏感化合物在UV曝光后可引发所述组合物中可聚合材料的自由基聚合。示例性可聚合材料包括具有不饱和基团的单体和聚合物(大分子单体)。例如，所述组合物可包括二乙烯基封端的聚(丙交酯-共-己内酯)大分子单体，其存在光引发体系时可被交联(见，例如，Davis,K.A.(2003)Biomaterials 24:2485-95)。
在实施方案中，本发明的盆腔植入物不包含任何或者任意实质量的惰性材料或不可降解材料。例如，在一些实施方案中，植入物不包含任何或任意实质量不可降解的合成聚合物，例如聚丙烯。
含有ECM的生物可降解植入物可包括一个或多个由编织生物可降解材料制成的部分。例如，所述植入物可包括由编织材料制成的中心支撑部和/或延伸部。所述编织部分可由单丝、复丝、聚合材料线或其组合制成。编织网通常具有开口，并且开口的尺寸和形状可由所述编织网的编织或针织方式确定。所述开口可以是例如正方形、矩形、三角形、椭圆形、圆形或者更复杂的多边形(例如六角形)以及不规则形状中任意一种形状或者形状组合，例如可与更复杂的针织或编织结构相关联。
在一些实施方案中，所述具有针织或编织结构的植入部分包括生物可降解单丝，例如聚(L-丙交酯)(PLLA)单丝(见，例如，Kinoshita,Y.et al.(1993)Biomaterials；14:729-36)。示例性单丝具有直径范围约10μm到约250μm(约0.0004到约0.01英寸)，或者更具体地从约25μm到约150μm(约0.001到约0.006英寸)。可吸收材料的商品实例包括可从Davisand Geek of Danbury,Connecticut获得的DexonTM(聚乙醇酸)和可从Ethicon获得的VicrylTM。
在一些实施方案中，全部或者部分植入物可由包含ECM材料的编织网制成。例如，植入物可具有中心支撑部及一个或多个延伸部，二者或其中之一可由包含ECM材料的编织网制成。可选择地，植入物的一部分可由编织网制成，植入物的另一部分可由不同于编织网的材料例如模制的非编织网制成。
包含编织纤丝材料植入物的尺寸和形状可提供结构和孔径以提供适量的表面积将ECM递送至治疗位点。网结构中孔径的示例性尺寸可在约0.2mm2到约2mm2范围，或者更具体地在约0.5mm2到约1.5mm2范围。
在一些情况下，网还可依据基础重量确定。在许多结构中，具有较低基础重量的网可以更多孔或者具有更大的开孔，而具有较高基础重量的网则是较少开孔或者具有较小的开孔。在一些方面，网具有的基础重量范围约5g/m2到约100g/m2，更具体地范围约10g/m2到约50g/m2，或者约15g/m2到约30g/m2。
网孔隙度也可以百分率孔隙度形式表述。“孔隙度”是指具有开孔的网表面积百分比。在示例性结构中，网优选具有孔隙度超过50％，更优选地超过60％、70％或75％。
在一些实施方案中，植入物包含多孔的单丝或多丝或者模制结构，并且ECM材料可包含在所述模制或纤丝基础材料的孔中。多孔可吸收的单丝或多丝可使用生物可降解聚合物或其混合物连同致孔剂例如盐、蔗糖、PEG或醇一起制备。从生物可降解基质中移除致孔剂的描述见美国专利No.5,948,020。
一般而言，可将致孔剂分散至包含生物可降解聚合物或生物课降解聚合物组合的组合物。在一些情况下，将致孔聚合物组合物融化加工成需要的形式，例如单丝或者模制产品。所述单丝或者模制产品也可通过将聚合物溶解于溶剂(例如有机溶剂)并将致孔剂分散其中形成，然后将组合物浇铸成产品。单丝或者模制形成后或者单丝形成织物后，可使用溶解致孔剂的溶剂将致孔剂从所述产品的聚合材料中移除。
植入物产品形成孔后，可将所述产品浸入包含ECM材料例如ECM颗粒材料制品的溶液中。
其他实例中，使用选自溶胀植入物材料和真空混合的方法将粉末化的ECM浸入所述植入物的生物可降解聚合材料中。
一个示例性结构中，如图la所示，生无可降解植入物包含多纤维制成的网。示出了具有纤维12a-12e的网的部分。一条或多条纤维的可降解材料中可包含ECM材料例如ECM颗粒。生物可降解材料(例如PLLA聚合物)可包含网中纤维量的大部分，例如超过50％(wt)、60％(wt)或更多、70％(wt)或更多、80％(wt)或更多、90％(wt)或更多、95％(wt)或更多或者97.5％(wt)或更多。网中其余材料可以是ECM材料。
图lb示出了图la中纤维的生物可降解材料23中具有ECM颗粒(例如21)网的纤维横截面。ECM颗粒可由生物可降解材料包围，或者所述颗粒的部分可与生物可降解材料接触，或其二者。网可依据纤维尺寸和ECM颗粒之间的关系(例如直径：直径)任意描述。ECM颗粒的“直径”可以是制品中ECM颗粒的平均横截面，其可包含多种性状和尺寸的颗粒。例如，ECM颗粒直径与网直径的比率可在约1:100到约1:5范围，或者更具体地约1:50到约1:10。
具有ECM材料纳入生物可降解材料中的网的植入物可在植入物降解过程中和/或其后将ECM材料释放到植入物放置的区域中。因此，所述植入物可用作定时释放ECM材料的装置。可选择生物可降解聚合物或聚合物组合以提供需要的ECM释放装置。
其他实施方案中，植入物的生物可降解结构是通过制备含有生物可降解聚合物和ECM材料例如本发明的ECM颗粒的组合物形成的。例如，在一个制备方案中，将生物可降解的熔融加工的聚合物和ECM材料的组合物加热，使所述组合物形成纤丝，例如通过挤塑或者置入模中。另一个制备方案中，制备包含溶解于溶剂中的生物可降解的熔融加工的聚合物和分散其中的ECM材料的组合物的组合物，然后然后将所述组合物铸型成产品。
其他实施方案中，植入物的生物可降解结构由含有本发明的ECM材料例如ECM颗粒的组合物涂层。例如，在一个制备方案中，将ECM材料组合物应用于生物可降解产品的表面，通过处理例如刷、涂或者浸涂所述组合物在所述产品上。依据所用ECM材料的量或浓度，所述生物可降解产品上形成的ECM涂层可以是连续或者不连续的。
另一个示例性结构中，如图2a所示，生物可降解植入物包含由多纤维制成的网30，其中一条(例如32)或多条纤维具有ECM材料例如ECM颗粒涂层。图2b示出了具有ECM材料作为涂层47在生物可降解纤维45外表面上的生物可降解网纤维的横截面。图2c示出了具有ECM颗粒51作为涂层在生物可降解纤维55外表面上的生物可降解网纤维的横截面。将ECM颗粒附着到所述纤维的表面可通过使用粘合剂来增强(未示出)。图2d示出了具有ECM颗粒51和生物可降解聚合材料66作为生物可降解纤维65外表面上涂层的生物可降解网纤维的横截面。
在一些实施方案中，具有ECM材料的盆腔植入物可由非针织/非编织(例如模制)的聚合网层制成(见，例如，公开号No.WO 2011/063412和WO 2011/072148的普通转让PCT)。非针织/非编织网可由图案化单元通过模制、压铸、激光蚀刻、激光切割、挤塑，冲压或3-D打印程序制成。植入物的非针织/非编织网部分可看作是同质的单一结构。模式切割或形成的植入物可由生物可降解聚合材料构成以提供重复孔或单元的晶格支撑结构。重复孔形成晶格结构可以被切割或成形为正弦的或其他波形或起伏立柱模式以控制沿着单个或多个轴的延伸或压缩来确定具有整体减小表面积的需要的模式密度，并控制来自应用负载的分配和成形。
在示例性结构中，如图3所示，生物可降解植入物包括含有ECM材料的模制网70。模制网70显示出通常具有正方形或长方形孔71，由组件72所代表的立柱或横柱形成。但是，与ECM材料相关联的模制生物可降解网可形成具有孔和立柱或横柱的任意需要的形状和结构。ECM材料(未示出)可位于所述立柱或横柱生物可降解材料中，或者作为全部或部分立柱或横柱的涂层。
图2b示出了具有ECM材料作为生物可降解纤维45外表面上涂层47的生物可降解网纤维的横截面。图2c详细示出了具有ECM颗粒51作为生物可降解纤维55外表面上涂层的生物可降解网纤维的横截面。将ECM颗粒附着到所述纤维的表面可通过使用粘合剂来增强(未示出)。图2d示出了具有ECM颗粒51和生物可降解聚合材料66作为生物可降解纤维65外表面上涂层的生物可降解网纤维的横截面。
ECM材料可与非针织/非编织网关联，例如通过(a)涂布在非针织/非编织网表面，(b)使用包含生物可降解聚合物和ECM材料的组合物用于挤塑或溶剂浇铸非针织/非编织网，或者(c)使用致孔剂制备多孔的非针织/非编织网，然后使用ECM材料填孔。
在一些实施方案中，植入物的全部或部分是由含有ECM材料和生物相容性粘合剂的组合物制备的，其中ECM材料是依据组合物重量的主要组分。所述组合物可通过将ECM材料例如ECM颗粒与生物相容性粘合剂组分混合制备的，优选存在溶剂。该实施方案中，ECM材料是依据组合物重量的主要固相组分。例如，所述组合物可包含ECM材料的量为50％(wt.)或更高、60％(wt.)或更高、70％(wt.)或更高、80％(wt.)或更高、90％(wt.)或更高或者95％(wt.)或更高。
在一些实施方案中，生物相容性粘合剂选自包含蛋白质、多糖、核酸、碳水化合物或其混合物的组。生物相容性粘合剂可以是体内可吸收的。生物相容性粘合剂的用量可少于ECM材料。例如，生物相容性粘合剂可用量少于50％(wt.)、少于40％(wt.)、少于30％(wt.)、少于20％(wt.)、少于10％(wt)或者少于5％(wt.)。
实用中，植入物可在一段时间后降解，在植入物放置位点提供ECM材料。例如可将植入物置于盆腔区的组织修复位点以提供一段时间的支撑。粘合剂可在植入物提供的时间支撑过程中和/或其后降解。粘合剂的降解可将ECM材料留存在植入物放置区，并促进组织再生和增强长期修复。
本发明含有ECM的生物可降解植入物可用于与已知的植入物和修复系统(例如用于男性和女性)关联，包括美国专利No.7,500,945、No.7,407,480、No.7,351,197、No.7,347,812、No.7,303,525、No.7,025,063、No.6,691,711、No.6,648,921和No.6,612,977，国际专利公开No.WO 2008/057261和No.WO 2007/097994以及美国专利公开No.2010/0105979、No.2002/151762和No.2002/147382中所述的。相应地，上述公开在此以引用方式全文纳入本文。
例如，一些实施方案中，具有ECM材料的植入物被配置用于植入女性患者。植入物的部分可具有支撑盆腔中解剖学结构例如阴道、膀胱、尿道或提肛肌的特征(即“支撑部”)。植入物部分还可具有特征例如从植入物的支撑部延伸的带或臂，或者组织锚或固定器(例如自固定接头)，以帮助将植入物保持在盆腔中需要的解剖学位置。
例如，具有ECM材料的植入物可用于治疗女性受试者的尿失禁，所述植入物包括具有中心部的尿道悬带及第一和第二末端或臂。第一和第二末端/臂可偶联到所述中心支撑部并自其延伸。植入后，所述臂用于帮助将植入物固定或定位在盆腔中需要的解剖学位置。
具有本发明ECM材料的植入物可作为试剂盒的部分。试剂盒可包含用于将植入物置入受试者的组件。示例性组件可包括组织固定器、可用于通过外科置入操作将植入物置入患者的工具、解剖刀或用于切割的刀，以及用于关闭切口的针和缝合材料。所述试剂盒的全部或者部分可以是无菌包装的。用于置入植入物的置入工具可包括手柄和延伸的针、线或者从手柄延伸的杆。可用于将植入物通过需要的组织路径递送至盆腔区的针、线或杆可是成型的(螺旋状、线状或者弯曲的)。
本发明植入物实施方案的具体特征可适合已知可用于治疗女性盆腔病况的植入物装置，包括本领域已知的那些。本领域技术人员应理解，多种其他的网装置例如本文中参考下述公开所述的那些也可用于与本发明的特征和操作关联。
在一些装置中，将含有ECM材料的植入物用于治疗失禁、脱垂或者失禁和脱垂的混合，并且包括部分用于支撑尿道和膀胱颈以解决尿失禁，例如公开号US 2010/0256442的普通转让申请(Ogdahl,et al.)所述以及其中图3B和3C的网装置所示例的。植入物可以经阴道置入并用于支撑尿道或膀胱颈的生物可降解网带的形式。含有ECM材料的植入物可配置以具有从右闭孔延伸到左闭孔(例如从某闭孔内肌到其他闭孔内肌)的长度(延伸部末端例如自固定接头之间的距离)。植入物或植入物部分在尿道下相对的闭孔之间从延伸末端到末端可延伸的示例性长度当放平整时其范围从约6到15cm，例如从7到10cm或从8到9cm或者约8.5cm(图3B和3C的长度L1和L2可在此范围内)。所述长度是用于女性尿道悬带和用于治疗女性脱垂或女性脱垂与失禁组合的植入物的前部，其包括前部延伸部末端之间长度在所述相同范围内的前部。延伸部的宽度可如所希望的，例如在约1到约1.5cm范围内。植入物还可具有2种或多种组织锚定特征(例如自固定接头)。自固定接头可位于网带的末端，或者在从中心部延伸的臂或延伸的末端。
一些装置中，含有ECM材料的网可配置用于通过支撑提肌治疗盆腔病况，例如普通转让申请US 2010/0261952(Montpetit,et al)中所述。所述提肌或“提肛肌”包括耻骨直肠肌、耻尾肌、髂尾肌。示例性植入物的尺寸和形状可适应提肌组织，优选地还接触或支撑盆腔区的其他组织例如肛门括约肌、直肠、会阴体等。植入物可以是单片或多片的，其形状总体上匹配部分提肌例如圆形、椭圆形梯形、矩形，包括直线、角和弧形边缘等。植入物可包含附着或分离的部分，组合到一起以延伸侧面或周围的盆腔特征例如直肠、肛门、阴道等，优选地附着到所述特征。植入物可包含组织支撑部，其至少部分地接触提肌组织。优选地，植入物可另外包含一种或多种延伸部，其延伸超过组织支撑部并固定到盆腔区的组织用于支撑所述组织支撑部。优选地，延伸部可包含特征例如组织固定器(例如自固定接头、软组织锚、骨锚等)、鞘、张力结构例如缝、调节装置等。
依据示例性方法，用于支撑提肌的植入物可通过阴道切口置入到达提肌组织。方法可包括使用置入工具，其设计可通过阴道切口、通过内部组织路径然后通过第二外部切口延伸。某些情况下，工具用于将自固定接头置于盆腔区的内部位点，工具长度足以从阴道切口到达闭孔、坐骨棘区、骶棘韧带或者其他放置自固定接头的位置。示例性方法所含步骤包括制造单个中间经阴道切口并在平面中分割或者分割区域包括坐骨肛门窝。可将含有ECM材料的植入物置入接触提肌组织，在需要的区域。含有植入物的试剂盒可包括用于置入工具的针和延伸部末端以及螺旋状、直线的和弯曲的针之间衔接的连接件。一个实施方案的试剂盒包括置入工具和植入物，见US 2010/0261952的图5所示。
含有ECM材料的植入物可包含自固定接头设计于置入工具的末端以使得所述置入工具通过推动将自固定接头置于需要的组织位点。例如，通过制造单个中间经阴道切口可将网植入中间尿道之下，分割切口每个侧面的组织路径，使尿失禁悬带通过所述切口，以此将尿失禁悬带悬于闭孔内肌之间并将悬带体置于患者的尿道和阴道壁之间以提供对尿道的支撑。公开号US 2011/0034759的普通转让申请(Ogdahl,et al)还描述了一个或多个延伸末端包含自固定接头的植入物，以及将网经阴道置入患者的方法。
一些结构中，含有ECM材料的网可配置用于治疗阴道脱垂包括前部脱垂、后部脱垂或穹窿脱垂，如公开号US 2010/0261955-A1的普通转让申请所述(O'Hern,et al)。所述网可通过阴道组织中的单个切口经阴道置入，不需要外部切口。所述网可用于提供对阴道尖水平1的支撑以及多中间阴道侧壁组织水平2的支撑。对于阴道脱垂，水平1的阴道组织支撑涉及对阴道顶部或“顶点”的支撑。该部位的组织天然地由位于坐骨棘侧面并从内侧穿过骶棘韧带的主韧带支撑，还受锚定到骶骨的子宫骶韧带支撑。水平2的支撑阴道组织是支撑阴道中部、膀胱下的组织。所述组织部分地由主韧带支撑，但主要受附着到腱弓或白线的外侧筋膜支撑。水平3的支撑是位于尿道下右侧阴道前末端(有时称为“远端”部分)的支撑。天然支撑包括锚入闭孔内肌的外侧筋膜附件。
将包含ECM材料的植入物置入用于治疗阴道脱垂的方法可包括提供包含组织支撑部的植入物和两个或多个延伸部；使所述组织支撑部与阴道组织接触以支撑阴道组织；以及延伸后延伸部以结合骶棘韧带并且延伸横向延伸部以结合坐骨棘区域的组织，或者延伸后延伸部以结合骶棘韧带并且延伸前延伸部以结合闭孔，或者延长延伸部来结合骶棘韧带以提供水平1的支撑，并支撑阴道组织以提供水平2的支撑。US-2010-0261955-A1的图16示出了包含具有支撑部小片的植入物、两个延伸部小片、调节工具、管理工具以及置入工具的试剂盒。
在一些实例中，包含ECM材料的植入物可与膨胀部件一起用于骶骨阴道固定术是可提供阴道穹窿悬吊的手段，例如普通转让的国际申请No.PCT US 11/53985所述。骶骨阴道固定术通常包含将阴道断端悬吊(例如通过使用网带植入物)到骶部解剖区域例如骶骨(骨骼本身)、附近的骶棘韧带、宫骶韧带或者骶骨岬的前纵韧带。所述植入物可与膨胀部件用于阴道骶骨阴道固定术(TSCP)以到达后部盆腔区的组织。
在一些实施方案中，盆腔植入物是尿道支架形式。
尿道支架可由生物可降解单丝形成，例如被编织或交错成所需结构的单丝。其他实施方案中，可通过挤塑或者注入模制产生生物可降解管状支架形成所述尿道支架。管状结构可包括可在挤塑过程中或其后形成的开口(孔)。
生物可降解聚合物包括本文中所述的例如聚酐、聚己酸内酯、聚乙醇酸、聚-L-乳酸、聚-D-L-乳酸和多磷酸酯可用于形成丝或管状结构的尿道支架。
ECM材料可与尿道支架的单丝关联，所述方式例如通过涂布所述丝或管状结构或者将ECM材料与生物可降解聚合物共挤塑。
一个实施方案中，如图4所示，尿道支架包括由一种或多种生物可降解聚合物形成的编织单丝，以及纳入所述编织单丝或涂布在所述单丝表面上的ECM材料。图4中，支架80是管状部件，具有第一和第二末端87、88，位于所述第一和第二末端之间的壁表面89。壁由挤塑的编织入辫状结构的聚合物单丝85组成。ECM材料(未示出)可纳入所述编织单丝的生物可降解聚合物中或者涂布在所述单丝表面。
尿道支架可通过将单丝85以螺旋方式在圆形杆轴上交织使得半数单丝顺时针缠绕而制成。每条单丝85以交互上下模式与相对的缠绕单丝交错，形成管状编织物的交错角82介于纵向重叠单丝或轴向之间(当支架10处于非压缩的、松弛位置)的100-150度。将所述辫状装置转移到直径等于或者小于所述圆形编织轴的退火轴。将编织结构的末端83压缩或者延伸产生优化的退火后结构，然后将末端固定到所述退火轴。然后将所述装置退火，通过将退火杆和支架在惰性气体中加热至90℃1小时，然后第二个加热循环在相同的惰性气体中140℃2小时。两个加热循环之间支架不冷却。最后，将支架冷却，从退火杆移出并切割至需要的长度。
另一个实施方案中，如图5所示，尿道支架包含注入模制或挤塑的有孔管，并且ECM材料纳入所述管的生物可降解材料中或者涂布在所述管的表面。图5中，尿道支架90是注入模制的或者挤塑的。图5中，支架90是管状部件，具有第一和第二末端97、98，位于所述第一和第二末端之间的壁表面99。孔94经模制的、激光切割或机械处理位于所述管的壁内。ECM材料(未示出)可纳入所述注入模制或挤塑的有孔管的生物可降解聚合物中或者涂布在其表面上。
支架80或90可作为无菌装置提供，其被压缩到初始直径范围约6mm到10mm并且植入之前不久在操作室中插入到可重复使用的递送工具(未示出)中。支架80或90一旦配置，其自身向外膨胀到可变的第二直径以适应管腔。管腔尺寸以及周围组织的弹性和环境压力决定支架最后的标称直径。支架的非压缩或松弛状态直径可在约12mm到18mm范围内。
尿道支架可用于治疗尿流问题，例如与良性前列腺肥大(BPH)或尿道狭窄相关的。该疾病中，前列腺内叶逐渐增大并逐渐封闭尿道腔。尿道狭窄是纤维疤痕组织的环状带，其逐渐缩小和狭窄尿道腔。含有ECM的生物可降解尿道支架可临时修复，或者保持输尿管或尿道的开放。
在一些实施方案中，盆腔植入物是阴茎植入物形式。用于制备阴茎植入物的材料可与ECM材料相关联，并且所述植入物可包含可降解材料。阴茎植入物可用于治疗勃起功能障碍(ED)。例如，某种阴茎植入物提供的ECM材料可促进治疗区域的神经再生以帮助改善ED症状。
另一个实施方案中，本发明提供了以囊形式存在的与ECM材料相关联的生物可降解植入物。囊形植入物可用于置于膀胱周围来帮助神经再生以帮助治疗ICS和OAB，或者置于膀胱中以帮助膀胱癌肿瘤切除术后膀胱内衬的再生。

Claims (10)

1.一种植入物，用于治疗盆腔疾病，所述植入物包含：
具有多条交织纤维(12a,12b,12c,12d,12e)的生物可降解的网结构，所述多条交织纤维(12a,12b,12c,12d,12e)包括生物可降解聚合物(23)；和
位于所述多条交织纤维(12a,12b,12c,12d,12e)的至少一条纤维的表面上的多个细胞外基质颗粒(21)，
其中所述至少一条纤维的生物可降解聚合物(23)被配置为以定时释放多个细胞外基质颗粒(21)的机制操作，
其中所述至少一条纤维具有细胞外基质颗粒涂层，所述细胞外基质颗粒通过粘合剂附着到所述纤维的外表面上，
其中所述植入物为支架、悬带、尿道支架、尿道悬带、阴茎植入物或囊。
2.如权利要求1所述的植入物，其中所述植入物用于治疗选自脱垂、尿失禁、大便失禁、间质性膀胱炎和压迫性尿失禁的疾病。
3.如权利要求1所述的植入物，其中所述植入物用于治疗脱垂或尿失禁。
4.如权利要求1所述的植入物，其中所述生物可降解聚合物选自聚乙醇酸 (PGA)、聚二恶烷酮(PDS)和聚乙醇酸乳酸( PGLA) 。
5.如权利要求1所述的植入物，其中所述多个细胞外基质颗粒是粉末化细胞外基质颗粒。
6.如权利要求1所述的植入物，其中所述多个细胞外基质颗粒是第一多个细胞外基质颗粒，所述植入物还包括位于所述至少一条纤维的表面上的第二多个细胞外基质颗粒。
7.如权利要求5所述的植入物，其中使用选自溶胀植入物材料和真空混合的方法将粉末化细胞外基质颗粒浸入所述生物可降解聚合物中。
8.如权利要求1所述的植入物，其中所述植入物不包含任意量的不可降解材料。
9.如权利要求1所述的植入物，其中所述植入物不包括实质量的不可降解材料。
10.如权利要求1所述的植入物，其中所述多个细胞外基质颗粒与生物相容性粘合剂一起位于所述多条交织纤维的至少一条纤维内，所述生物相容性粘合剂的量少于所述多个细胞外基质颗粒的量。
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