CN105308168A - 用于制备波状轮廓的生物组织的方法和装置 - Google Patents

Abstract

描述了用于提供波状轮廓的(contoured)生物组织的组件和方法。组件包括第一板和第二板。第一板配置为接收生物组织。第二板配置为在第一板上布置的生物组织上施加压缩力。第一板和第二板中的一个或二者包括限定的形状和在限定的形状内的波状轮廓区域。波状轮廓区域包括至少第一高度和第二高度、以及在第一过渡和第二过渡之间的连续过渡。一个或多个能量源与第一板和第二板中的一个或二者相关联。一个或多个能量源递送能量，同时第二板在第一板上布置的生物组织上施加压缩力。

Description

用于制备波状轮廓的生物组织的方法和装置

发明领域

本发明涉及用于处理植入患者中的生物假体组织的方法，并且更具体地，涉及用于成型(contouring)和成形(shaping)与生物假体植入物一起使用的生物组织的方法。

背景技术

用于植入生物假体植入物的微创或经皮技术一般地用于脉管和心血管操作中。这样的技术包括使用递送装置——诸如导管——以经由患者的脉管系统接近期望的位置，而不是使用其中暴露内部器官或组织的开放性外科手术方法。经皮操作的益处是容易将装置引入患者而没有大的切开，该大的切开可导致患者的长的恢复时间。

经皮操作的一个限制是生物假体植入物和递送装置的递送剖面。因为经由患者的脉管系统得以接近期望的植入部位，生物假体植入物和递送装置的递送剖面合在一起必须足够小，以便允许通过。

减小递送剖面的一个方法是围绕递送装置使生物假体植入物卷曲。然而，由于生物假体植入物的固有体积或构型，卷曲不可以将递送剖面减小至期望的大小。因此，常常需要改变可植入的生物假体的材料和/或结构以允许卷曲至还更小的递送剖面。

例如，置换心脏瓣膜包括小叶结构和支撑结构。小叶结构通常由生物组织诸如牛心包制成，并且构成小叶结构的组织的厚度限制心脏瓣膜可被卷曲的程度。另外，生物组织将通常表现出厚度的变化，并且这些变化常常产生关于卷曲的瓣膜的递送剖面的不可预测的结果。

虽然使用人工或聚合物材料可为用于生物假体植入物的材料的所得厚度提供较大程度的控制和灵活性，但是至少从血液动力学的立场来看，这样的材料不可能总是期望的，并且可能需要患者摄取抗凝剂以防止因人工材料和血液的相互作用而造成的副作用。

另一个选择是移除过量部分的生物组织以便提供通体具有一致厚度的较薄的组织。然而，组织的损失可以不期望地危害纤维结构，并由此危害组织的强度。压缩组织以产生较薄的组织可能是期望的。然而，压缩的组织可在压缩力释放后反弹至其初始的且不均匀的厚度。

因此，所需要的是用于制备适于生物假体植入物的生物组织的方法和装置，并且其可靠地减小用于微创和经皮操作的递送剖面。

发明内容

本文描述的优选实施方式涉及用于处理与可植入的生物假体一起使用的生物组织的方法。2011年9月29日公布的EdwardsLifesciences,Inc.的美国专利公布号2011/0238167的全部公开内容通过引用以其全部并入本文。

在一个实施方式中，提供用于提供波状轮廓的生物组织的组件。组件包括第一板和第二板。第一板配置为接收生物组织。第二板包括表面并配置为在布置在第一板上的生物组织上施加压缩力。第一板和第二板中的一个或二者包括限定的形状和所述限定的形状内的波状轮廓区域。波状轮廓区域包括至少第一高度和第二高度，和在第一过渡和第二过渡之间的连续过渡。一个或多个能量源与第一板和第二板中的一个或二者相关联。在第二板在生物组织上施加压缩力时，一个或多个能量源递送能量。第二板可直接或间接地接触生物组织。

根据第一方面，第一板和第二板中的一个或二者是多孔的。

限定的形状可以是一个或多个心脏瓣膜小叶，其具有基本上直的自由边和弓形的尖缘边(cuspedge)。

可沿着弓形的尖缘边限定第一高度，并且第二高度可位于弓形的尖缘边之间。

第一高度可相对于第二高度更高，或者第二高度可相对于第一高度更高。

组件可进一步包括在第一板和第二板之间布置的隔离物，隔离物控制压缩的生物组织的厚度。还可包括基本上相应于第一板上的限定的形状的刀刃。由一个或多个能量源递送的能量优选是选自以下中的一个或组合：热能、超声能、电磁能、振动能、液压能、压电能、气动能、和声与声音能。在一个实施方式中，能量是热能，并且一个或多个能量源是选自以下中的一个或组合：布置在第一板内的热线圈、布置在第二板内的热线圈、和液池。在另一个实施方式中，能量是电磁能，并且一个或多个能量源是嵌入非导电板中的RF或微波天线或与组织绝缘的印刷电路天线。在还另一个实施方式中，能量是振动能，并且一个或多个能量源是连接至第一板和第二板中的一个或二者的夹钳，与第一板和第二板中的一个或二者接触的平台、或连接至第一板和第二板中的一个或二者的致动器。

在一些实施方式中，第一板包括限定的形状和波状轮廓区域，并且第二板包括基本上平的表面。可选地，第一板和第二板可各自包括限定的形状和在所述限定的形状内的波状轮廓区域。

在另一个实施方式中，提供用于制备波状轮廓的生物组织的方法。方法包括压缩生物组织的层以减小至少部分组织的厚度并在压缩期间将来自能量源的能量递送至第一板和第二板中的一个或二者。压缩后的组织具有至少两个不同厚度的区域和在限定的形状内的连续过渡。

方法可进一步包括在压缩之前、期间和/或之后，用第一固定剂处理组织以至少部分地固定组织。第一固定剂可以是戊二醛。

方法还可包括用第二固定剂处理组织，第二固定剂是选自以下中的一个或组合：聚乙烯醇、聚醚胺、聚乙烯亚胺、二胺或多胺、聚氨酯、聚环氧化物(polyepoxy)、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚酯、聚嵌段异丁烯共马来酸、胶原、弹性蛋白、纤维蛋白、透明质酸、糊精、genapin、二炔烃或多炔烃、二叠氮化物或多叠氮化物、和鞣酸。固定剂是具有大约600的平均分子量和大约6至9的pH的0.1％聚醚胺溶液。

由下面的详细描述，描述的优选实施方式的其它目的、特征和优势对本领域技术人员将变得明显。然而，应当理解的是，虽然指示了本公开内容的优选实施方式，但是给出详细的描述和具体实例是为了说明而非限制。可进行本公开内容的范围内的许多变化和修改，而不背离其精神，并且公开内容包括全部这样的修改。

附图说明

参照附带的附图在本文描述了本公开内容的说明性实施方式，其中：

图1A是供能的组织压缩组件的实施方式的分解透视图；

图1B是图1A的顶部压缩板的底表面的透视图；

图1C是图1A的底部压缩板的顶表面的透视图；

图1D是沿着图1C的轴1D-1D的成对的第一压缩板和第二压缩板的实施方式的横截面图；

图1E是沿着图1C的轴1E-1E的成对的第一压缩板和第二压缩板的实施方式的横截面图；

图2A是包括隔离物的组织压缩组件的实施方式的分解透视图；

图2B是图2A的顶板的底表面的透视图；

图3A和3B是组织压缩组件和切割板的实施方式的分解透视图；

图4A是具有限定的直线形状的一对组织压缩板中的一个的透视图；

图4B是与供能的夹钳连接在一起的该对组织压缩板的透视图；

图5是具有直线的限定的形状的组织压缩板的进一步实施方式的透视图；

图6是具有直线的限定的形状的组织压缩板的还进一步实施方式的透视图；

图7A是假体心脏瓣膜小叶的平面图，其在缝合线穿透用于附接至结构支架的区域中具有加厚的周边；

图7B和7C是通过图7A的小叶的径向中线的截面图，其显示两种不同的剖面；

图8A是假体心脏瓣膜小叶的平面图，其在缝合线穿透用于附接至结构支架的区域中具有加厚的周边，以及具有加厚的自由边以减小在那个位置处伸长的风险；

图8B和8C是通过图8A的小叶的径向中线的截面图，其显示两种不同厚度的剖面；

图9A是假体心脏瓣膜小叶的平面图，其在缝合线穿透用于附接至结构支架的区域中具有加厚的周边，以及在自由边中具有模拟阿朗希乌斯结的加厚的三重点(triplepoint)区域；

图9B和9C是通过图9A的小叶的径向中线的截面图，其显示两种不同厚度的剖面；

图10在平面图中图解了具有加厚的周边区、沿着自由边的加厚的带、和从自由边延伸至尖缘边的多个加厚的径向带的可选的小叶。

在所有的附图的若干图中，相同的数字是指相同的零件。

优选实施方式的详细说明

现在将参照附图描述用于波状轮廓的生物假体组织的装置和方法的具体的、非限制性实施方式。应当理解的是，这样的实施方式通过实例仅仅只不过说明了本公开内容的范围内的仅少数实施方式。本公开内容涉及的对本领域技术人员显而易见的各种变化和修改被视为在本公开内容的精神、范围和考虑中，如进一步在所附权利要求中所限定的。

图1A描绘了包括第一底板110和第二顶板120的供能的组织压缩组件100。第一板110和第二板120中的每一个被连接至致动器(未描绘)，所述致动器可控制地移置第一板110和第二板120朝向彼此以直接物理接触和彼此远离以释放压缩的组织(未示出)。

第一板110和第二板120中的任一个或二者可包括限定的形状。在图1A-1C中描绘的实施方式中，第一板110和第二板120都包括相应的单一心脏瓣膜小叶140a、b形式的限定的形状。图1A-1C中描绘的心脏瓣膜小叶140a、b的形状被表征为具有基本上直的自由边146a、b和弓形的尖缘边148a、b。

波状轮廓区域提供在限定的形状140a、b内。波状轮廓区域包括第一高度142a、b和第二高度144a、b，以及限定在其间的过渡。在图1A-1C中描绘的实施方式中，第一高度142a、b被提供为比第二高度144a、b更高或凸起超过第二高度144a、b的基本上平的表面，以便于压缩在第一板110和第二板120之间布置的组织将得到具有至少两个不同厚度的组织。因而，在第一高度142a、b之间压缩的组织的区域比在第二高度144a、b之间压缩的组织的区域更薄。

额外地，可在第一板110和第二板120中的一个上提供刀刃150。刀刃150在图1A和1C中描绘为被布置在第一底板110上，同时相应的凹槽160被限定在第二顶板120中以接收刀刃150，并且在如图1E中所示的在压缩期间允许第一板110和第二板120的相对表面之间的直接接触。图1E描绘了当第一板110和第二板120朝向彼此致动时，第一板110的刀刃150和第二板的相应的凹槽160之间的协作。在如图1D中描绘的可选的实施方式中，仅第一板110可包括限定的形状和波状轮廓区域，而第二板120可被提供为基本上平的和平面的表面122。

压缩第一板110和第二板120之间的生物组织得到具有两个不同厚度——如A和B所指示——的组织，以及在A和B之间的连续过渡158。如本文所使用的，连续过渡可以被宽泛地理解为指这样的过渡：其是弯曲的或没有任何为90度或更小的锐角形表面，或者可选地，没有任何有角的表面。图1D和1E中描绘的实施方式将得到具有连续过渡的压缩的组织，所述连续过渡是弯曲的且没有任何有角的表面，而图7A、8A和9A中描绘的压缩的组织显示了没有任何90度或更小的锐角表面的连续过渡。由通过图1D的第一板110和第二板120压缩得到的波状轮廓的组织将在一面上是基本上平的，并且在另一个面上成型，而通过图1E的第一板110和第二板120压缩得到的波状轮廓的组织沿着穿过压缩的组织的二等分平面将是基本上对称的。在图1D和1E的两个实施方式中，组织将被同时压缩并通过接触刀刃而被切割为限定的形状。

静态压缩不被认为足够重建胶原纤维密度和取向以产生均匀的且保持压缩状态的减少厚度的组织。因此，能量源130描述为被连接至第一板110。应当理解的是，能量源130可被连接至第一板110和第二板120中的任一个或二者。能量源130配置为递送热能、超声能、电磁能、振动能、液压能、压电能、气动能、和声与声音能中的一种或组合。由于不提供能量的静态压缩被认为在压缩的样品上产生不均匀厚度的组织，在压缩期间向生物组织提供能量被认为促进更有效的胶原重建。这可以是因为胶原纤维在静态压缩期间不可能重排，并且因而不可以在压缩之后变得更各向同性。在跨越给定的压缩区域期望更均匀的组织时，在压缩期间提供能量被认为产生此结果。

根据第一方面，能量源130在压缩期间向组织递送振动能。在压缩期间施加定向的振动能被认为影响胶原纤维重建，并且也使得胶原纤维对齐且密度更加均匀和可预测。当组织在高载荷如1,000lbs下压缩时，可通过压缩板110、120中的一个或二者将振动能传送通过组织。振动源可以是板上的振动夹钳(480，图4B)或板下的振动平台。当压缩组织纤维时，振动将引起胶原纤维的位移，可能帮助它们更紧密地配合在一起，并且因而允许压缩至与不存在振动的情况中可能的厚度相比又更减少的厚度。胶原纤维的位移还可加强纤维再分布，使得纤维密度在组织中变得更一致。额外地，以某些方向定向振动可帮助胶原纤维重排至更优选的取向，使得组织性质更加可预测。

图2A和2B描绘了包括第一板210和第二板220的组织压缩组件200的另一个实施方式。第一板210被描绘为包括限定的形状和提供在限定的形状中的刀刃250，所述限定的形状是具有凹槽区域242的三个心脏瓣膜小叶的形式。第二板220包括相应于在第一板210中布置的刀刃250的凹槽260，并且配置为当第一板210和第二板220以压缩接合朝向彼此致动时在凹槽260内接收刀刃250。提供隔离物260以控制得到的压缩的和波状轮廓的组织的厚度。具有包括多个心脏瓣膜小叶的组织压缩组件200的优势是它将消除将每个单独的心脏瓣膜小叶缝合在一起的需要。可取决于凹槽区域242的深度提供一系列厚度的隔离物260。因而，对于越薄压缩的组织，可使用相应越薄的隔离物，而对于越厚压缩的组织，可使用相应越厚的隔离物。三个心脏瓣膜小叶的限定的形状可具有与图1A-1E中描绘的相同或相似的轮廓，以便组织被压缩至两个不同的厚度并在两个厚度之间具有连续过渡。额外地，还可向第一板210和第二板220中的一个或二者提供能量源以确保在压缩之后基本上维持组织处于其压缩状态。

图3A-3B描绘了其中单独地在第三板330上提供刀刃的组织压缩组件300的还另一个实施方式。因而，除了第一板310包括环绕限定的形状的大部分以接收第三板330的刀刃350的缝隙360以外，第一板310和第二板320大体上类似于图1A-1C的板。如图3B中所描绘的，组织可通过在第一板310和第二板320之间压缩而成型，并且第三板330的刀刃350可被插入第一板310的缝隙360以切割波状轮廓的和压缩的组织为期望的形状。由图3A可见，第一板310中的缝隙360不跨越全部限定的形状延伸，以便确保限定的形状依然由第一板310支撑。在优选的实施方式中，全部三个板310、320和330被放到一起并压缩，以便组织在使用自第三板330布置的刀刃350切割之前被压缩，或者与该切割同时被压缩。在另一个实施方式中，第一板310和第二板320向在其间布置的组织施加压缩，并且第三板330朝向配对的第一板310和第二板320致动以切割在其间的压缩的组织(参见图3B)。应当理解的是，可以以如本文描述和描绘的方式提供能量源。

图4A-4B描绘了包括第一板410和第二板420的组织压缩组件400的还另一个实施方式，其中第一板410包括具有不同高度442、444的区域的直线的限定的形状440。第一高度442可以比第二高度444高，或反之亦然。根据组织压缩组件400确定波状轮廓的组织将适合制造，例如，主动脉导管。第一板410和第二板420各自具有成形以接收振动夹钳480的区域。通过压缩板410、420的一端或两端422处的振动夹钳480施加定向的振动能。夹钳480通过板将振动从一侧传送至另一侧。在另一个实施方式中(未描绘)，可提供在其上布置压缩板410、420的振动平台。整个板可以振动，并且振动可在平台上一致或可以以从平台的一侧开始并运动至相对侧的波的形式施加。额外地，振动源可以是压缩载荷压力头或致动器(未描绘)本身。向下以在板410、420上施加压缩载荷的压力头可从一侧至另一侧均匀地振动。

对于本文中描述的所有实施方式，在压缩和成型期间，还可以单独地、顺序地或以任何数目的组合将振动能、热能、超声能、电磁能、液压能、压电能、气动能、和声与声音能递送至组织。

热能被认为减弱组织中的结合并使其更容易压缩。在压缩期间或之后可将组织冷却以设定新的厚度。可以以多种方式提供加热源，诸如通过在波状轮廓的板中的一个或二者之内或之上提供加热的线圈，或置于加热的液池中。

超声换能器也可被连接至第一板和第二板中的一个或二者或液池，或以其它方式与第一板和第二板中的一个或二者或液池相关联。超声能被认为在组织中创造小穴以帮助破坏组织中的一些结合。延长的暴露于超声能还将增加组织的温度，使得其更容易破坏结合。向组织施加机械压缩载荷同时加热和/或施加超声能可增加压缩率并减小反弹。可在压缩之前、期间和/或之后向组织施加超声能。在优选实施方式中，至少在压缩期间施加超声能。

在压缩和成型期间，电磁能也可被提供作为能量源。电磁能可以是微波或RF或红外线，并且由诸如嵌在非导电板中的RF或微波天线或与组织自身绝缘的印刷电路天线提供。电磁能可被单独或与其它能量源中的任何一个或多个组合输送。在优选实施方式中，可在压缩之前、期间和/或之后施加电磁能。在优选实施方式中，至少在压缩期间施加电磁能。

图5-6描绘了具有不同的限定的形状的第一板的还进一步可选的实施方式。

在图5中，组织压缩组件的第一板510被提供为具有直线多边形的限定的形状540，其具有两个不同的高度542、544和环绕限定的形状的刀刃550。可提供具有第一板510的限定的形状540的镜像图像的第二板(未描绘)，其包括两个不同的高度542、544。可选地，第二板可以是基本上平的板，优选地包括接收在第一板510上提供的刀刃550的槽。

在另一个实施方式中，限定的形状可以是直线多边形，其中大约第一高度被限定在构成大约一半直线多边形的区域中且第二高度被限定在直线多边形的剩余部分上。

在图6中，第一板570包括具有不同高度582、584的正方形的限定的形状580。另外，可提供具有包括不同高度582、584的限定的形状580的镜像图像的第二板(未描绘)。可选地，第二板可以是基本上平的板，优选地包括接收在第一板上提供的刀刃的槽。第一高度582可凸起超过第二高度584，以便产生具有相应于第一高度582的较薄的中心区域和相应于第二高度584的较厚的外周的压缩的组织。可选地，第二高度584可凸起超过第一高度582，以便产生具有较薄的外周区域和较厚的中心区域的压缩的组织。

图7-9图解了来自本文所述的选择性变薄过程的心包组织假体心脏瓣膜小叶中的可选的厚度剖面。每个小叶以平面图显示，并且具有弓形的尖缘边740、与尖缘边740相对的大体上直的自由边742、和在自由边的任一端处的一对相反定向的接头(tab)744。每个接头744包括过渡至自由边742的斜面746。每个小叶的中心部分748形成流体闭塞表面，其振荡进入或振荡出流动流以可选地打开和关闭瓣膜。此形状仅是示例性的，并且其它小叶形状是已知的。图7-9中所示的每个小叶具有相同的形状，并且因而对形状特征将使用相同的元件数字。

图7A图解了在缝合线穿透用于附接至结构支架(未示出)的区域中具有加厚的周边区752的小叶750。更具体地，加厚的周边区752围绕整个尖缘边740延伸并向上进入至少部分接头744。如所提到的，这些是其中缝合线被用于将小叶附接至支撑支架或裙的区域。周边区752的厚度可高达700微米，优选是大约250-700微米。同时，形成具有相对小的厚度的中心部分748，因而利于被压缩的瓣膜的较小的递送剖面。例如，虽然在250-500微米之间的均匀的厚度可以是适合的，但是中心部分748的大约100至250的均匀的厚度被认为特别可用于减小可收缩的/可膨胀的瓣膜的弯曲剖面。

图7B和7C是通过图7的小叶的径向中线(垂直的)的截面图，其显示了两个不同厚度的剖面。图7B图解了在厚边区752和较薄中心部分748之间的平缓的斜面754。斜面754被示为线性的，但是可使用诸如弯曲的或逐渐呈阶梯的其它轮廓。相反，图7C图解了在相对陡峭的阶梯756处较厚的周边区752过渡至较薄中心部分748。可以认为，与阶梯756相比，图7B中描绘的更平缓的斜面提供在小叶上更期望的应力分布和流动。通过以弯曲的方式而没有锐角区域地使在第一板和第二板中提供的两个高度之间的过渡成形，而提供平缓的和连续过渡是可能的。如图7B、8B和9B中所描绘的，在成大于90度的角度(θ₁)的限度内，第一高度和第二高度之间的过渡是连续的。相反，图7C、8C和9C描绘了在成90度或更小的角度(θ₂)的限度内第一高度和第二高度之间的过渡被认为是非连续的。

图8A是假体心脏瓣膜小叶758的平面图，其具有如图7A中所见的加厚的周边区752，以及沿着自由边742的加厚的带760。假体心脏瓣膜有时在小叶汇合或接合处由于小叶的自由边的伸长而失败，其最终可引起瓣膜的脱垂。由于自由边所受应力与其厚度成比例，所以提供沿着整个自由边742的加厚的带760减少了伸长的风险。图8B和8C再次显示了图8A的小叶的两个不同厚度的剖面，其中加厚的周边区752和加厚的带760可在连续过渡762(图8B)或阶梯764(图8C)处过渡至较薄的中心部分748。

图9A图解了也具有在用于附接至结构心脏瓣膜支架的区域中的加厚的周边752的心脏瓣膜小叶766。另外，小叶766在自由边742的中间具有模拟阿朗希乌斯结的加厚的三重点区域768。为了清楚，心脏瓣膜小叶中所谓的三重点是小叶与其它小叶在流动孔中心汇合(接合)的点。因为三个小叶弯曲形成中间，所以在三重点处其间的缝隙可足以引起回流。在自体小叶中，自由边的中心有时具有称为阿朗希乌斯结的加厚区域，其趋向填充在三重点处的缝隙。当使用小叶的均匀厚度心包组织时，可仅通过具有需要额外小叶材料的长的接合表面避免渗漏。然而，那可不利地影响压缩瓣膜至低剖面的能力，并且当小叶闭合时有时导致小叶的变形，其可能导致早期钙化。通过在每个小叶中产生加厚的三重点区域768，可以模拟阿朗希乌斯结。示例性三重点区域768被示为自由边742的中心中的小三角，但是形状可以是弯曲的，诸如半圆或其它形状。此外，三重点区域768可与沿着自由边742的加厚的带760结合，诸如图8A中所见。事实上，本文所述的任何各种加厚的区可与其它区结合，用于期望的作用。

图9B和9C显示了小叶766的两个不同厚度的剖面。图9B显示了较薄的中心部分748和加厚的周边752与加厚的三重点区域768二者之间的平缓的过渡，而图9C显示了在相同位置的陡峭的阶梯。

图10图解了本申请的可选的小叶770，其可帮助减少小叶中的下垂，已经发现下垂在一些假体心脏瓣膜中是失败的原因。小叶伸长的抗性与沿着径向应力线的小叶厚度直接成比例。因此，除了加厚的周边区752和沿着自由边742的加厚的带760以外，小叶770包括近似地由自由边742的中间延伸至弓形的尖缘边740的多个加厚的径向的带772、774。从这个意义上讲，“径向的线”被绘制好像尖缘边740是以自由边742的中间为中心的圆圈的边，但是应当理解的是，尖缘边740不受单一弧度限定，并且可以不以自由边742为中心。通常，假体小叶是围绕径向中线中心对称的，然而，并且因而一个优选的排列包括沿着中线(垂直的)的加厚的径向带772、和在纵向带772的任一侧上对称的加厚的径向带774。在图解的实施方式中，有三条带：中线带772和与中间的带成大约30°角度的两个径向带774。还应当注意的是，如图解的，小叶周围的各种加厚的带具有大约相同的宽度，但是这不必须是这种情况。例如，尖缘边带760和径向带772、774可以比缝合线必须穿过的边区752充分地更薄。

调制组织的一个预期顺序包括首先使用戊二醛缓冲溶液交联组织(如，牛心包)。接下来，可使用诸如在1999年8月3日发行的Carpentier的美国专利号5,931,969中公开的方法热处理组织，所述专利的公开内容通过引用以其全部明确地并入本文。随后，可使用本申请中公开的任何方法减小组织的厚度。最后，可使用封端剂和/或还原剂处理较薄的组织以减轻稍后在活体内的钙化；这还可包括使用甘油/乙醇溶液处理，诸如在2011年7月5日发行的EdwardsLifesciencesCorp.的美国专利号7,972,376中公开的，其内容通过引用以其全部并入本文。较薄的组织还可通过其它化学或非化学的手段至少部分地脱水或干燥以允许在非流体环境中储存压缩的和波状轮廓的的组织。可选地，在压缩之前可至少部分地脱水或干燥组织。处理组织以至少部分地脱水或干燥组织的方法在2011年8月30日发行的EdwardsLifesciences,Corp.的美国专利号8,007,992和2003年3月18日发行的TheClevelandClinicFoundation的美国专利号6,534,004中公开，其全部内容通过引用以其全部并入本文。

对于假体心脏瓣膜小叶，压缩的和波状轮廓的小叶被附连至周围心脏瓣膜支撑框架或其它这样的构件，并且被消毒，诸如使用环氧乙烷。在组织已经被压缩并成型以减小其厚度之后，钙化成核位点(如，醛和席夫碱)可被暴露，其制造钙化的倾向。使用封端剂(如，乙醇胺)、还原剂(如，硼氢化钠)和胶原防腐剂(如，甘油)的处理封端成核位点并保持胶原完整性。这使组织与它厚度减少之前一样耐久。此外，此方法还将允许组织储存在非液体环境中。换句话说，方法特别适合干燥储存组织。

如上面提到的，组织可被至少部分地交联或“固定”。在植入前交联胶原基体提供了稳定性以延迟退化。此外，固定过程一般通过堵塞供体组织的表面上和内部的反应分子进行，从而使它基本上是非抗原性的并适于植入。固定生物假体组织通常包括使组织与交联剂接触，所述交联剂一般是溶液。生物假体组织诸如牛心包的示例性固定溶液包括戊二醛、甲醛、其它醛类、EDC、聚乙二醇等。存在固定组织的其它方式，包括加热、照射等。如果在以其它方式制备膜之后采用，固定步骤可帮助心包维持特定的三维形式。

应当理解的是，虽然使组织交联使得一定程度上更容易操纵工件，但是压缩和成型也可在交联之前进行。同样地，整体组织片可在固定之前或之后首先被压缩和成型，或者小叶可以首先由整体膜切割下来，然后在固定之前或之后被压缩和成型。

因此，在压缩和成型之前，生物组织可首先使用戊二醛或其它固定剂固定。在一个实施方式中，在压缩之前，可使用固定剂浸泡组织。固定剂可以是戊二醛和/或具有大约600的平均分子量和大约6-9的pH的0.1％聚醚胺溶液。可在浸泡之前和压缩之后使用盐水冲洗组织。

此第一固定步骤稳定组织的生物力学并保持胶原的自然“卷曲”结构。

在优选实施方式中，在第一固定步骤之后，压缩和成型之前、期间和/或之后提供第二固定步骤。使用足够链长的第二固定剂灌输以使得跨越大的原纤维间域可得到稳定的组织膜。第二固定剂包括可采用的大链长的二胺或多胺材料。跨越大的原纤维间域的其它交联材料包括线性和分支二者的聚乙烯亚胺、聚乙烯醇和各种Jeffamine聚合物、聚醚胺、二胺和多胺、聚氨酯、聚环氧化物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚酯、聚嵌段异丁烯共马来酸、胶原、弹性蛋白、纤维蛋白、透明质酸、糊精、genapin、二炔烃或多炔烃、二叠氮化物或多叠氮化物和鞣酸。可选地，可使用例如亚氯酸钠氧化组织以将新形成的醛转化为羧酸。然后可使用EDC化学将这些与上面的胺连接。压缩可发生在该过程的开始、使用第二固定材料灌输之的任一处后，或二者。可在第一固定步骤之后封端并还原组织，或可选地，在成型之后，可通过封端和硼氢化物还原稳定压缩的和交联的组织。

在优选实施方式中，在压缩之前使用第一固定剂处理组织，然后在压缩之前、期间或之后，优选地在压缩期间，以及更优选地在压缩期间和之后二者，使用第二固定剂处理组织。为达到此目的，如本文中公开的，用于压缩组织的第一板和第二板中的一个或二者可由多孔基底制成以允许在压缩期间灌输包括第一固定剂和第二固定剂中的一个或二者的溶液或提供(submission)在包括第一固定剂和第二固定剂中的一个或二者的溶液中。

在优选实施方式中，通过利用锚定化合物和双官能连接化合物(linkingcompound)的组合第二固定剂交联生物组织，其中锚定化合物和双官能连接化合物中的每一个包括互补的生物正交结合对中的一个。一个优点是生物正交结合对之间的反应是仅对彼此高度特异性的，从而减少或甚至消除了生物正交结合对中的任一个与存在于生物组织或生物组织自体中的组织官能团之间的不期望的副反应的可能性。

如本文使用的，“生物正交结合对”是指一对官能团，其在生物组织内彼此反应和偶联。生物正交结合对的互补部分之间的反应和偶联是互相专一的，使得生物正交结合对中每一个不与任何组织官能团或在生命系统内部发现的任何官能团反应。

如本文使用的，“组织官能团”是指生物组织自体的官能团，并且更具体地，在胶原组织中，诸如，例如，心脏瓣膜、血管、皮肤、硬脑膜、心包、小肠黏膜下层(“SIS组织”)、韧带和腱。示例性组织官能团包括胺、羟基、巯基、醛和羧酸。

在优选实施方式中，生物正交结合对包括叠氮化物和乙炔。应当理解的是，生物正交结合对的叠氮化物和乙炔基团可作为末端或内部基团中任一个存在，所述末端或内部基团在根据方法使用的锚定化合物或连接化合物内。虽然生物正交结合对自身的反应是彼此间特异性的，但锚定化合物或连接化合物中的一个或二者可包括额外的官能团，诸如与可与其它官能团诸如组织官能团反应的组织官能团反应的那些。然而，应当理解的是，第一或连接化合物的额外的官能团不与生物正交结合对中的任一个反应。

本文中描述和要求包含的发明不被限制在本文公开的具体的优选实施方式的范围内，由于这些实施方式旨在作为本发明的若干方面的说明。实际上，除了本文所示和描述的那些以外，根据上述描述，发明的各种修改对本领域技术人员将变得显而易见。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (20)

1.用于提供波状轮廓的生物组织的组件，所述组件包括：

第一板，其配置为接收生物组织；

第二板，其具有表面并配置为在所述第一板上布置的所述生物组织上施加压缩力；

其中所述第一板和所述第二板中的一个或二者包括限定的形状和在所述限定的形状内的波状轮廓区域，所述波状轮廓区域包括至少第一高度和第二高度、以及在所述第一高度和所述第二高度之间的连续过渡；和

一个或多个能量源，其与所述第一板和所述第二板中的一个或二者相关联，所述一个或多个能量源递送能量，同时所述第二板在所述生物组织上施加所述压缩力。

2.权利要求1所述的组件，其中所述第一板和所述第二板中的一个或二者是多孔的。

3.权利要求1所述的组件，其中所述限定的形状是一个或多个心脏瓣膜小叶，并且其中所述心脏瓣膜小叶各自具有基本上直的自由边和弓形的尖缘边。

4.权利要求3所述的组件，其中沿着所述弓形的尖缘边限定所述第一高度，并且所述第二高度位于所述弓形的尖缘边之间。

5.权利要求4所述的组件，其中所述第一高度相对于所述第二高度更高。

6.权利要求4所述的组件，其中所述第二高度相对于所述第一高度更高。

7.权利要求1所述的组件，进一步包括布置在所述第一板和所述第二板之间的隔离物，所述隔离物控制所压缩的生物组织的厚度。

8.权利要求1所述的组件，其进一步包括基本上相应于所述第一板上的所述限定的形状的刀刃。

9.权利要求1所述的组件，其中由所述一个或多个能量源递送的能量是选自以下中的一个或组合：热能、超声能、电磁能、振动能、液压能、压电能、气动能、和声或声音能。

10.权利要求9所述的组件，其中所述能量是热能，并且其中所述一个或多个能量源是选自以下中的一个或组合：布置在所述第一板内的热线圈、布置在所述第二板内的热线圈、和液池。

11.权利要求9所述的组件，其中所述能量是超声能，并且其中所述一个或多个能量源是与所述第一板和所述第二板中的一个或二者或者与液池相关联的超声换能器。

12.权利要求9所述的组件，其中所述能量是电磁能，并且其中所述能量源是嵌在非导电板内的RF或微波天线或者与所述组织绝缘的印刷电路天线。

13.权利要求9所述的组件，其中所述能量是振动能，并且其中所述一个或多个能量源是连接至所述第一板和所述第二板中的一个或二者的夹钳、与所述第一板和所述第二板中的一个或二者接触的平台、或连接至所述第一板和所述第二板中的一个或二者的致动器。

14.权利要求1所述的组件，其中所述第一板包括所述限定的形状和波状轮廓区域，并且所述第二板包括基本上平的表面。

15.权利要求1所述的组件，其中所述第一板和所述第二板各自包括所述限定的形状和在所述限定的形状内的所述波状轮廓区域。

16.制备波状轮廓的生物组织的方法，其包括：

压缩一层生物组织以减小至少部分的所述组织的厚度；和

在所述压缩期间向所述第一板和所述第二板中的一个或二者递送来自能量源的能量；

其中所述组织在所述压缩之后具有不同厚度的至少两个区域和在所述限定的形状内的连续过渡。

17.权利要求16所述的方法，其进一步包括在所述压缩之前、期间和/或之后使用第一固定剂处理所述组织以至少部分地固定所述组织。

18.权利要求17所述的方法，其进一步包括在所述压缩之前、期间、或之前与期间使用第二固定剂处理所述组织。

19.权利要求18所述的方法，其中所述第二固定剂是选自以下中的一个或组合：聚乙烯醇、聚醚胺、聚乙烯亚胺、二胺或多胺、聚氨酯、聚环氧化物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚酯、聚嵌段异丁烯共马来酸、胶原、弹性蛋白、纤维蛋白、透明质酸、糊精、genapin、二炔烃或多炔烃、二叠氮化物或多叠氮化物、和鞣酸。

20.权利要求16所述的方法，其进一步包括使用固定剂浸泡所述组织，其中所述固定剂是具有大约600的平均分子量和大约6至9的pH的0.1％聚醚胺溶液。