CN105295011B - 一种聚α‑羟基酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚α‑羟基酸的制备方法，属于高分子合成化学领域，提供一种工艺简单，成本低廉，催化效率高并且环境友好的方法用以制备聚α‑羟基酸。本发明以pKa值范围为8.5‑13.4的硫脲作为催化剂，ROH作为引发剂，O‑羟基内酸酐作为单体，在有机溶剂内进行开环聚合，得到聚α‑羟基酸。本发明提供的方法克服了以往缩聚反应分子量小，碱催化催化剂不安全的缺点，提高了催化工艺的环境友好性。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种精密制备聚α-羟基酸的方法。
背景技术
聚α-羟基酸，作为一种来源于可再生资源农作物的全降解环保材料，已经引起了全世界人们的广泛关注和研究。
聚α-羟基酸的制备方法目前已有大量的研究，可以通过乳酸的环状二酯开环聚合，或者直接缩聚来制备。直接缩聚的方法反应条件要求高，所得聚合物分子量小，性能差，因此一般都采用开环聚合的方法。
聚α-羟基酸在医药上的应用，特别是在药物靶向给药上有着广泛的应用前景。但是在进一步的具体应用时，聚合物结构需要根据要求特别制定，其物理化学性质不仅要满足其能够穿过各种生理屏障，并且要能够准确携带药物到给药靶点并释放。因为侧链带有功能官能团的环状二酯难以制备，反应原料的局限限制了聚α-羟基酸本身具有更多的功能，也限制了与其它单体形成共聚物时所得到共聚物的性能。
O-羧基内酸酐(OCAs)是一种五元杂环化合物，可作为开环聚合制备聚α-羟基酸的单体，因其易于制备侧链功能官能团的开环聚合原料，并且反应速率较环状二酯更快，因而受到人们的关注。OCA可由α-羟基酸光气化制得(Journal of the Chemical Society，1951，1357-1359)。
H.R.Kricheldorg和J.M.Jonte(Polymer Bulletin，1983，92，276-281)由乳酸OCA开环聚合制备了乳酸的聚合物，所用的催化剂为吡啶、三乙胺、叔丁醇钾和钛酸四丁酯中的一种。但所得的聚合物均为低聚物，分子量都小于3000。Smith.J和Tighe.J(Makromol.Chem.1981，182，313)用吡啶和取代吡啶引发了扁桃酸OCA的开环聚合，得到了类似的结果。
Dider Bourissou等(Journal of the American Chemical Society，2006，128，16442)报道了以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，催化乳酸OCA制备聚乳酸，较好的控制了聚合物的分子量与分散度。随后他们(Chemical Communications，2008，1786)又报道了由L-谷氨酸对应羟基酸的OCA开环聚合制备相应聚合物，依然使用DMAP作为催化剂。实验过程中对侧链羧基进行了保护，最终得到了侧链为功能官能团羧基的聚合物，并发表了此类催化剂催化OCA开环聚合反应的相关PCT专利(WO2007113304A1)，为此类功能聚合物的研究奠定了基础。
现在所应用于OCA开环聚合的催化剂主要是金属复合物，酶以及碱，还没有用中性化合物催化OCA开环聚合的先例。
硫脲作为一种中性的化合物，具有安全，廉价，易得的优势。目前，尚没有用硫脲作为有机催化剂催化OCA开环聚合制备聚α-羟基酸的报道。
发明内容
本发明提供了一种用硫脲催化OCA开环聚合制备聚α-羟基酸的方法，该方法具有反应可控，反应条件相对温和，无金属残留，所得聚合物具有分子量分布窄，分子量可控等优点。
本发明提供了一种制备聚α-羟基酸的方法，本发明利用了中性的硫脲作为催化剂，加入ROH作为引发剂，开环聚合各种含有不同侧链功能基团的α-羟基酸-O-羧基内酸酐。
本发明的技术方案
一种采用硫脲催化O-羟基内酸酐开环聚合制备聚α-羟基酸的工艺。这种工艺主要采用以pKa值范围为8.5-13.4的硫脲作为催化剂，ROH作为引发剂，O-羟基内酸酐作为单体，在有机溶剂内进行开环聚合，得到聚α-羟基酸。
所述的O-羟基内酸酐为L-乳酸-O-羟基内酸酐、L-谷氨酸-O-羟基内酸酐、L-赖氨酸-O-羟基内酸酐、L-扁桃酸-O-羟基内酸酐、L-苹果酸-O-羟基内酸酐。
所述的O-羟基内酸酐优选L-乳酸-O-羟基内酸酐、L-扁桃酸-O-羟基内酸酐、L-赖氨酸-O-羟基内酸酐。
在上述制备聚α-羟基酸的方法中，所述硫脲的结构通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)
硫脲，在DMSO中测得的pKa值范围为8.5-13.4。这一pKa值范围相较于之前所报道的DMAP、氮杂环卡宾、吡啶以及吡啶衍生物等来说，更偏向于中性，这一pKa值范围的催化剂在催化后得到的聚合物可以利用的范围也更大，对于生物医学材料的影响也越小，因此也可以更好地应用于生物医学以及其他领域。
所述的引发剂ROH的R为氢、烷基或苯基，所述的烷基为具有1至22个碳原子的直链、支链或环状链。
所述的引发剂ROH为
所述的O-羟基内酸酐和硫脲的摩尔比为10～100:1，所述的O-羟基内酸酐和ROH的起始摩尔比为25～150:1，聚合反应时间为12h～3d，聚合的反应温度为20～40℃。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈。
所述的有机溶剂优选二氯甲烷，所述硫脲优选四甲基硫脲。
在有机溶剂的反应条件下，加入单体L-乳酸-O-羟基内酸酐，加入式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)的硫脲，L-乳酸-O-羟基内酸酐和硫脲的摩尔比为[OCA]:[硫脲]＝10～100:1，以水H2O为引发剂，L-乳酸-O-羟基内酸酐和水的起始摩尔比为[OCA]0:[H2O]0＝25～150:1，在合适的温度下反应12h～3d，反应结束后，得到聚α-羟基酸，聚合物的结构通过1H NMR(见说明书附图1)与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度性质通过GPC(见说明书附图2)与飞行时间质谱测定(见说明书附图3)。
在有机溶剂的溶液聚合的反应温度为20～40℃。
在聚α-羟基酸的制备中，有机溶剂的选择为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈。
优选合成步骤为：在25℃以二氯甲烷为溶剂，加入单体L-乳酸-O-羟基内酸酐，再加入催化剂四甲基硫脲，L-乳酸-O-羟基内酸酐和四甲基硫脲的摩尔比为25：1，以水为引发剂，开环聚合，反应结束后，得到聚乳酸。
本发明的有益效果
1、所用的催化剂硫脲第一次用于催化O-羟基内酸酐。
2、采用硫脲作为催化剂，催化活性高，催化剂用量少，催化剂为中性化合物，安全无毒。
3、催化剂在多种有机溶剂中都有很好的溶解度，此工艺可以选择多种反应溶剂，工艺应用灵活。
4、采用一步一锅法合成，工艺简单。
5、此工艺可根据需求，受控的合成目标分子量的聚α-羟基酸，分子量分布指数较窄，产品产率高，无单体残留，色泽雪白。
6、合成的聚α-羟基酸无金属残留，具有高度生物安全性，在医药材料领域具有广泛的应用。
说明书附图
图1聚乳酸的1H NMR图
图2不同比例的[乳酸OCA]0/[H2O]0的SEC曲线
图3聚乳酸的飞行时间质谱
具体实施例
以下用具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限制于此。
实施例1
在干燥的10mL聚合管中，加入L-乳酸-O-羟基内酸酐(0.29克，2.5毫摩尔)、二氯甲烷2.5毫升、四甲基硫脲(0.0123克，0.1毫摩尔)，水(1.8微升，0.1毫摩尔)在20℃下磁力搅拌12h。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的二氯甲烷，再加入冷的甲醇溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1HNMR与13C NMR鉴定，1H NMR详见说明书附图1，通过谱图上的特征峰可以分析得出，聚乳酸被很好的合成了。聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。对聚合物最终用飞行时间质谱进行分析，谱图如说明书附图3所示，通过该谱图很好的验证了聚合物的结构。经测定，聚合物的转化率为96％，产率为74％，Mn/Mw为1.20。
实施例2
在干燥的10mL聚合管中，加入L-谷氨酸-O-羟基内酸酐(0.58克，5.0毫摩尔)、二氯甲烷5毫升、四甲基硫脲(0.0246克，0.2毫摩尔)，水(1.8微升，0.1毫摩尔)在25℃下磁力搅拌20h。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的二氯甲烷，再加入冷的甲醇溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1HNMR与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。经测定，聚合物的转化率为98％，产率为80％，Mn/Mw为1.18。
实施例3
在干燥的10mL聚合管中，加入L-赖氨酸-O-羟基内酸酐(1.16克，10毫摩尔)、二氯甲烷5毫升、二苯基硫脲(0.0456克，0.2毫摩尔)，苄醇(11.3微升，0.1毫摩尔)在40℃下磁力搅拌2d。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的二氯甲烷，再加入冷的甲醇溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1H NMR与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。经测定，聚合物的转化率为93％，产率为78％，Mn/Mw为1.21。
实施例4
在干燥的10mL聚合管中，加入乳酸OCA(0.29克，2.5毫摩尔)、甲苯2.5毫升、N,N’-二甲基硫脲(0.01克，0.1毫摩尔)，苯丙醇(13.6微升，0.1毫摩尔)在25℃下磁力搅拌12h。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的甲苯，再加入冷的甲醇溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1H NMR与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。经测定，聚合物的转化率为70％，产率为52％，Mn/Mw为1.22。
实施例5
在干燥的10mL聚合管中，加入乳酸OCA(0.29克，2.5毫摩尔)、四氢呋喃2.5毫升、3,5-双(三氟甲基)硫脲(0.125克，0.25毫摩尔)，水(1.8微升，0.1毫摩尔)在25℃下磁力搅拌12h。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的四氢呋喃，再加入冷的甲醇溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1HNMR与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。经测定，聚合物的转化率为76％，产率为60％，Mn/Mw为1.23。
实施例6
在干燥的10mL聚合管中，加入L-苹果酸-O-羟基内酸酐(1.74克，15毫摩尔)、二氯甲烷7.5毫升、1,3-(双(3,5-双甲基)苯基)硫脲(0.0568克，0.2毫摩尔)，水(1.8微升，0.1毫摩尔)在25℃下磁力搅拌3d。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的二氯甲烷，再加入冷的甲醇溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1H NMR与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。经测定，聚合物的转化率为96％，产率为76％，Mn/Mw为1.18。
实施例7
在干燥的10mL聚合管中，加入乳酸OCA(0.29克，2.5毫摩尔)、乙腈2.5毫升、3,5双三氟甲基硫脲(0.05克，0.1毫摩尔)，水(1.8微升，0.1毫摩尔)在25℃下磁力搅拌12h。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的乙腈，再加入冷的乙醚溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1H NMR与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。经测定，聚合物的转化率为65％，产率为33％，Mn/Mw为1.26。
实施例8
在干燥的10mL聚合管中，加入L-缬氨酸-O-羟基内酸酐(0.29克，2.5毫摩尔)、二氯甲烷2.5毫升、3,5双三氟甲基硫脲(0.05克，0.1毫摩尔)，水(1.8微升，0.1毫摩尔)在25℃下磁力搅拌12h。反应结束后，反应液旋蒸，所得粗产物溶于最少量的二氯甲烷，再加入冷的乙醚甲醇溶液中，有聚合物析出。离心分离得到白色固体，转移至真空干燥箱中干燥。聚合物结构通过1H NMR与13C NMR鉴定，聚合物的分子量及分散度通过GPC测定。经测定，聚合物的转化率为78％，产率为59％，Mn/Mw为1.19。
Claims (8)
1.一种聚α-羟基酸的制备方法，其特征在于：以pKa值范围为8.5-13.4的硫脲作为催化剂，ROH作为引发剂，O-羟基内酸酐作为单体，在有机溶剂内进行开环聚合，得到聚α-羟基酸；所述的引发剂ROH的R为氢、烷基或苯基，所述的烷基为具有1至22个碳原子的直链、支链或环状链。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的O-羟基内酸酐为L-乳酸-O-羟基内酸酐、L-谷氨酸-O-羟基内酸酐、L-赖氨酸-O-羟基内酸酐、L-扁桃酸-O-羟基内酸酐、L-苹果酸-O-羟基内酸酐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的O-羟基内酸酐为L-乳酸-O-羟基内酸酐、L-扁桃酸-O-羟基内酸酐、L-赖氨酸-O-羟基内酸酐。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的制备方法，其特征在于：
所述的硫脲为结构为式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)的硫脲。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的引发剂ROH为
H2O CH3OH。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的O-羟基内酸酐和硫脲的摩尔比为10～100:1，所述的O-羟基内酸酐和ROH的起始摩尔比为25～150:1，聚合反应时间为12h～3d，聚合的反应温度为20～40℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述硫脲为四甲基硫脲。
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