CN105287504A - Irciniastatin B在制备治疗或预防急性心衰药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了Irciniastatin？B在制备治疗或预防心衰的药物中的应用。本发明涉及的Irciniastatin？B在制备治疗急性心衰药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其治疗急性心衰的活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗急性心衰显然具有显著的进步。

Description

Irciniastatin B在制备治疗或预防急性心衰药物中的应用

技术领域

本发明涉及化合物IrciniastatinB的新用途，尤其涉及IrciniastatinB在制备治疗或预防急性心衰药物中的应用。

背景技术

心衰(hearfailure，HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。病因诱因因为心脏负荷过重、心肌本身、舒张受限任何原因致初始心肌损伤引起结构功能低下而进行性发病；而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活)；90年代以后逐渐明确了“心肌重塑”(remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。

本发明涉及的化合物IrciniastatinB是一个2013年发表(ChihuiAn,etal.,TotalSynthesisof(+)-IrciniastatinA(a.k.a.Psymberin)and(-)-IrciniastatinB.J.Org.Chem，2013(78)：4278-4296.)的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅涉及抑制肿瘤作用，(ChihuiAn,etal.,TotalSynthesisof(+)-IrciniastatinA(a.k.a.Psymberin)and(-)-IrciniastatinB.J.Org.Chem，2013(78)：4278-4296.)，对于本发明涉及的IrciniastatinB在制备治疗或预防急性心衰药物中的用途属于首次公开。

发明内容

本发明提出IrciniastatinB在制备治疗或预防急性心衰药物中的应用。从药理实验看出，IrciniastatinB有较好的治疗或预防急性心衰的作用。由于本发明首次公开IrciniastatinB在治疗或预防急性心衰方面的药理作用。

所述化合物IrciniastatinB结构如式(Ⅰ)所示：

本发明的技术方案是：IrciniastatinB的应用，具体是应用于制备治疗或预防急性心衰药物。

本发明通过对犬进行NS组对比试验发现，IrciniastatinB可增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt、心输出量。因此，IrciniastatinB能用于制备预防心衰的药物，具有良好的开发应用前景。

本发明涉及的IrciniastatinB在制备治疗或预防急性心衰药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其治疗或预防急性心衰的活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于治疗或预防急性心衰显然具有显著的进步。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

具体实施方式

本发明所涉及化合物IrciniastatinB的制备方法参见文献(Sheng-DianHuang，etal.,IrciniastatinB，aNewAlkaloidwithanUnprecedentedHeteropentacyclicSkeletonfromMyrioneuronfaberi.OrganicLetters，2013，3(15),590–593.)

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

实施例1：本发明所涉及化合物IrciniastatinB片剂的制备：

取5克化合物IrciniastatinB，加入糊精195克，混匀，常规压片机制成1000片。

实施例2：本发明所涉及化合物IrciniastatinB胶囊剂的制备：

取5克化合物IrciniastatinB，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。

下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。

实验例：采用NS法评价化合物IrciniastatinB对犬急性心力衰竭的治疗作用

1、方法：将犬随机分为NS组(等容量溶剂)，灌胃给药IrciniastatinB2.0mg/kg组、1.0mg/kg组、0.2mg/kg组，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左室压及其压力变化速度(±dp/dt_max)。将Waltan-Brodie应变弓植入左心室前壁，测定心肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指数(CI)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)。各项参数记录与BIC生理记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠(0.5mL/kg·min)，以±dp/dt_max下降到约1000mHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后，各组动物十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。

2、结果：

表1IrciniastatinB对心力衰竭犬dp/dt的影响(n＝6，X±s)

与NS组比较，**P<0.01*P<0.05

表2IrciniastatinB对心力衰竭犬心脏作功的影响(n＝6，X±s)

与NS组比较，**P<0.01*P<0.05；与给药前比较，^##P<0.01^#P<0.05

结果如表1、2所示，滴注不同剂量IrciniastatinB可增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt(与模型组对照组比较，p<0.05orp<0.01)。灌胃不同剂量IrciniastatinB可增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt(与模型组对照组比较，p<0.01orp<0.05)。

表3IrciniastatinB对心力衰竭犬心输出量的影响(n＝6，X±s)

与NS组比较，**P<0.01*P<0.05；与给药前比较，^##P<0.01^#P<0.05

结果如表3所示，滴注不同剂量IrciniastatinB可增加心衰犬的心输出量(与模型对照组比较，p<0.01orp<0.05)。灌胃不同剂量IrciniastatinB可增加心衰犬的心输出量(与模型对照组比较，p<0.01orp<0.05)。

由上述实施例表明，本发明的IrciniastatinB可增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt、心输出量。由此证明，本发明的IrciniastatinB能够显著改善急性心衰，可以用来制备治疗或预防心衰的药物。

Claims (1)

1.IrciniastatinB在治疗或预防急性心衰药物中的应用，所述化合物IrciniastatinB结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)。