CN105286848B - 基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统，该系统包括有相互连接的神经元放电率检测装置、PID控制装置、脉冲生成装置。有益效果是该测量系统通过闭环控制保持了神经元放电率，有效地利用了闭环电生理的优势，并且可以方便地改变放电率值，进行多组相响应曲线测量，实现了脉冲刺激时间与相位的准确性，对于相响应的实验研究具有重要价值。

Description

基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统

技术领域

本发明涉及生物医学工程技术，特别是一种基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统。

背景技术

相响应曲线是实验可测的用以描述神经元对小扰动的响应曲线，可以作为神经网络同步的细胞级特性的指示器，能被用来推断网络特性。在兴奋性放电神经元中，相响应曲线量化了一个极小的去极化电流脉冲在连续动作电位发生时间上的影响。当细胞规律放电时，刺激脉冲能超前或延迟下一个动作电位时刻，相响应曲线刻画了加入脉冲的相位与脉冲扰动引起的相位移动的关系。相响应曲线能将单神经元兴奋性进行分类，并预测神经集群特性。到目前为止，相响应曲线不仅在理论和计算研究中被考虑，其也被应用在实验研究中。例如在Purkinje细胞中，放电率为低频时，相响应曲线呈扁平状；而高频时，相响应曲线有突出的顶点。这就要求在实验测量相响应曲线时，使得神经元放电率保持在某一固定值。然而当细胞不是以一个固定频率放电时，所得的大部分实验记录都是废弃的，这就增加了需要获得相响应曲线的时间。

闭环电生理实验就是一种典型的闭环实验，其要求实验的一个或几个特征测量值能保持在某一特定值下，通过实时调整影响特征值的输入量来完成。例如，可以用一个响应钳来保持神经元的响应特性在某一期望值，并且通过其调整时间来推断神经元兴奋性的动力学特性，如果没有闭环控制，这种实验研究将会非常困难。

测量相响应曲线需要在连续周期放电神经元中，在细胞放电周期的不同相位处，重复注入短的方波脉冲电流，测量扰动后的相位移动，得到刺激相位与扰动后相位移动的关系。先前的研究表明，精确估计周期放电神经元的相响应曲线至少要加入500次重复刺激。而传统的测量方法中，等待细胞达到一个稳定放电状态需要很长时间，而且测量过程中还要避免放电间隔期间的各种扰动带来的影响，浪费很多测量结果。因此，进行研发实时闭环控制系统，以期用来提高收敛到稳定放电率状态的时间并减小波动，维系细胞在期望放电率，减小相响应曲线可靠估计的时间。

发明内容

针对上述需要解决的问题，本发明的目的是提供一种基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统，使实验人员可以快速高效地完成神经元相响应曲线的测量工作，通过施加闭环控制，为研究相响应曲线进而研究单神经元特性和网络特性提供重要理论依据。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是提供基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统，其中：该系统包括有相互连接的神经元放电率检测装置、PID控制装置、脉冲生成装置。

所述的神经元放电率检测装置在实验中能够实时检测动作电位时刻，计算放电率，放电率检测装置包括有三个部分：分别是神经元膜电位记录电极、动作电位在线检测器和动作电位频率估计器；所述的神经元膜电位记录电极记录神经元的膜电位，并与动作电位在线检测器连接，实时检测动作电位，再通过所述的动作电位频率估计器估计出神经元的放电率。

所述的PID控制装置在实验中能够实时调整放电率，使得神经元快速达到且维持在期望放电率，PID控制装置包括有两个部分：PID控制器和采样保持器；所述的PID控制器根据放电率检测装置计算得到的实时放电率与期望放电率的差值来调节引起神经元放电的输入电流，实现对神经元放电率的调节；所述的采样保持器与PID控制器连接，来控制PID控制器的接入与断开，在刺激脉冲加入的前一个动作电位时刻到脉冲扰动之后的第N个动作电位时刻期间，采样保持器处于保持状态，此时PID控制器保持最后的输出状态，第N个动作电位之后到开始下一次测量之前，采样保持器均处于采样状态，即动作电位在线检测器每检测到一次动作电位，PID控制器就更新一次输出值；

所述的脉冲生成装置在实验中确定加入脉冲的具体时刻，准确地加入相响应曲线测量所需的刺激脉冲，脉冲生成装置包括有两个部分：延迟时间生成器和脉冲生成器；所述的延迟时间生成器与动作电位在线检测器相连，延迟时间生成器根据实验要求的脉冲刺激频率计算延迟时间，并在准确的时刻触发脉冲生成器产生刺激脉冲，进而检测神经元受扰动刺激后的相位移动，在刺激脉冲经历过一个完整的放电周期时，就完成了相响应曲线的一次测量。

本发明的效果是该控制系统实现了神经元放电率的闭环控制，为相响应曲线的测量提供了稳定的放电率环境，并且实现了放电率的灵活变化，与开环环境相比，大大节约了实验时间，提高了实验效率。本系统提出了相响应曲线研究中关于放电率的控制方法，其优势在于：1.本发明采用闭环控制来调节神经元放电率，可以使神经元放电保持在某一特定频率处，从而加入脉冲刺激扰动，测量扰动后的相位移动。与传统的开环实验相比，减小了神经元达到固定放电率的等待时间，提高了实验效率。2.本发明采用PID控制器来控制放电率，可以灵活地改变放电率，通过改变目标放电率值，从而生成误差函数，通过PID控制改变到神经元的电流输入值，进而改变放电率。3.本发明采用采样保持器与PID控制器的结合使用，巧妙地避开了施加扰动脉冲期间PID控制器对扰动结果的影响，得到准确的测量结果。4.本发明采用延迟时间生成器与脉冲生成器的协同工作，延迟时间生成器与动作电位检测器相连，根据动作电位时刻计算脉冲刺激时刻，从而触发脉冲生成器产生刺激脉冲，实现了脉冲刺激时间与相位的准确性。

附图说明

图1为本发明的相响应曲线测量原理示意图；

图2为本发明的相响应曲线测量实验的结构框架；

图3为本发明的相响应曲线测量实验的具体结构图；

图4为本发明的神经元放电率检测装置的具体结构图；

图5为本发明的PID闭环控制装置的具体结构图；

图6为本发明中PID控制器的开关与刺激脉冲加入时刻的示意图；

图7为本发明的仿真实验结果图。

图中：

1.神经元放电率检测装置 2.PID控制装置 3.脉冲生成装置

4.神经元膜电位记录电极 5.动作电位在线检测器 6.动作电位频率估计器

7.PID控制器 8.采样保持器 9.延迟时间生成器 10.脉冲生成器

具体实施方式

结合附图对本发明的基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统做进一步描述。

本发明的基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统，该系统包括有相互连接的神经元放电率检测装置1、PID控制装置2、脉冲生成装置3。

所述的神经元放电率检测装置1在实验中能够实时检测动作电位时刻，计算放电率，放电率检测装置1包括有三个部分：分别是神经元膜电位记录电极4、动作电位在线检测器5和动作电位频率估计器6；所述的神经元膜电位记录电极4记录神经元的膜电位，并与动作电位在线检测器5连接，实时检测动作电位，再通过所述的动作电位频率估计器6估计出神经元的放电率；

所述的PID控制装置2在实验中能够实时调整放电率，使得神经元快速达到且维持在期望放电率，PID控制装置2包括有两个部分：PID控制器7和采样保持器8；所述的PID控制器7根据放电率检测装置(1)计算得到的实时放电率与期望放电率的差值来调节引起神经元放电的输入电流，实现对神经元放电率的调节；所述的采样保持器8与PID控制器7连接，来控制PID控制器7的接入与断开，在刺激脉冲加入的前一个动作电位时刻到脉冲扰动之后的第N个动作电位时刻期间，采样保持器8处于保持状态，此时PID控制器7保持最后的输出状态，第N个动作电位之后到开始下一次测量之前，采样保持器8均处于采样状态，即动作电位在线检测器5每检测到一次动作电位，PID控制器7就更新一次输出值；

所述的脉冲生成装置3在实验中确定加入脉冲的具体时刻，准确地加入相响应曲线测量所需的刺激脉冲，脉冲生成装置3包括有两个部分：延迟时间生成器9和脉冲生成器10；所述的延迟时间生成器9与动作电位在线检测器5相连，延迟时间生成器9根据实验要求的脉冲刺激频率计算延迟时间，并在准确的时刻触发脉冲生成器10产生刺激脉冲，进而检测神经元受扰动刺激后的相位移动，在刺激脉冲经历过一个完整的放电周期时，就完成了相响应曲线的一次测量。

相响应曲线的测量原理如图1所示，图中量化了一个极小的去极化电流脉冲在连续动作电位发生时间上的影响，即描述了脉冲刺激相位与扰动后相位移动Δ之间的关系。相响应曲线就是测量脉冲扰动引起的相位移动，通过在一个放电周期的不同时刻加入刺激脉冲，测量下一个动作电位的相位移动，刻画了加入脉冲的相位与脉冲扰动引起的相位移动的关系。

如图2所示，本发明的神经元相响应曲线测量系统结构是，该系统有频率检测装置1、PID控制装置2、脉冲生成装置3。

如图4所示，所述的频率检测装置1，通过膜电位记录电极4与神经元相连，测量神经元的膜电位，并将膜电位值传送到动作电位在线检测器5。动作电位在线检测器5通过检测膜电位阈值来得到动作电位时刻，即神经元膜电位达到某一阈值，即认为是一个动作电位。动作电位检测器5与动作电位频率估计器6相连，根据检测到的动作电位实时更新放电率，通过迭代方法更新放电率，公式如下：

其中，是第n次放电时估计的放电率，T_n是第n次放电的周期，τ是一个常数，这里取1s，其决定了新的动作电位与先前放电历史动作电位对当前频率估计的影响权值。期望放电率F_target作为频率估计器的初值这样就完成了对放电率的估计。

如图5所示，所述的PID控制装置2，通过动作电位频率检测装置1得到的频率与期望频率作为PID控制器7的输入值。每检测到一个动作电位，频率估计器6更新放电率，进而得到误差信号这里F_target是期望的放电率，是第n次放电时估计的放电率。PID控制器7的输出值为一个如下的电流：

其中，I_n为PID控制器7第n次的电流输出值，I₀为基准电流，g_p、g_i、g_d分别为比例、积分、微分增益。PID控制器7的输出值在每检测到一个动作电位时被更新，即与其相连的采样保持器8处于采样状态。如图6所示，在加入扰动脉冲的第M个放电时刻到扰动后的第N个动作电位时刻，PID控制器7临时断开，即采样保持器8处于保持状态。这样就避免了相响应曲线测量期间PID控制器7对扰动后动作电位到来时刻的调整，保持了真实的测量结果。在第M+N个动作电位时刻，PID控制器7开始工作，重新调整神经元放电率到期望频率上，在经过P次放电后，放电率即可基本达到期望放电率，即从第M+N+P次动作电位开始，又进入下一次测量周期。

如图3所示，所述的脉冲生成装置3，通过延迟时间生成器9与神经元动作电位检测器5相连，实时检测动作电位时刻。如图6所示，在某一固定放电率下，神经元放电周期T可以进行n等分，在每一小份施加脉冲扰动，例如第一次在第一个T/n时刻内施加脉冲扰动，第二次在T/n到2T/n时刻内施加脉冲扰动，以此类推，第r次在(r-1)T/n到rT/n时刻内施加脉冲扰动，在一条完整的相响应曲线测量过程中共需要测量n次。若实验中要求M个动作电位之后加一次脉冲扰动，则延迟时间生成器9可根据动作电位检测器5实时检测到第M个动作电位时刻，并根据测量次数r计算出延迟时间，从而触发脉冲生成器10产生刺激脉冲。

本发明的基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统创新点在于，将闭环控制的方法应用于相响应曲线实验研究的领域，通过闭环电生理来实现必须的实验条件，保证相响应曲线实验过程中放电率可以保持在某一固定值。通过MATLAB仿真实验得到的结果：如图7所示，所用模型为Morris Lecar神经元模型，其中虚线为神经元的实际相响应曲线，实线为用MATLAB实现上述实验过程得到的相响应曲线。从图中可以得出，仿真实验测得的相响应曲线形状与真实曲线一致，可见本系统的结构有很强的可实施性。

以上所述仅为本发明的实施例，并非对本发明的技术范围做任何限制，故凡是利用本发明说明书及附图所做的任何细微修改、等效转换，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.一种基于放电率钳位闭环的神经元相响应特性的测量系统，其特征是：该系统包括有相互连接的神经元放电率检测装置(1)、PID控制装置(2)、脉冲生成装置(3)；

所述的神经元放电率检测装置(1)在实验中能够实时检测动作电位时刻，计算放电率，神经元放电率检测装置(1)包括有三个部分：分别是神经元膜电位记录电极(4)、动作电位在线检测器(5)和动作电位频率估计器(6)；所述的神经元膜电位记录电极(4)记录神经元的膜电位，并与动作电位在线检测器(5)连接，实时检测动作电位，再通过所述的动作电位频率估计器(6)估计出神经元的放电率；

所述的PID控制装置(2)在实验中能够实时调整放电率，使得神经元快速达到且维持在期望放电率，PID控制装置(2)包括有两个部分：PID控制器(7)和采样保持器(8)；所述的PID控制器(7)根据神经元放电率检测装置(1)计算得到的实时放电率与期望放电率的差值来调节引起神经元放电的输入电流，实现对神经元放电率的调节；所述的采样保持器(8)与PID控制器(7)连接，来控制PID控制器(7)的接入与断开，在刺激脉冲加入的前一个动作电位时刻到脉冲扰动之后的第N个动作电位时刻期间，采样保持器(8)处于保持状态，此时PID控制器(7)保持最后的输出状态，第N个动作电位之后到开始下一次测量之前，采样保持器(8)均处于采样状态，即动作电位在线检测器(5)每检测到一次动作电位，PID控制器(7)就更新一次输出值；

所述的脉冲生成装置(3)在实验中确定加入脉冲的具体时刻，准确地加入相响应曲线测量所需的刺激脉冲，脉冲生成装置(3)包括有两个部分：延迟时间生成器(9)和脉冲生成器(10)；所述的延迟时间生成器(9)与动作电位在线检测器(5)相连，延迟时间生成器(9)根据实验要求的脉冲刺激频率计算延迟时间，并在准确的时刻触发脉冲生成器(10)产生刺激脉冲，进而检测神经元受扰动刺激后的相位移动，在刺激脉冲经历过一个完整的放电周期时，就完成了相响应曲线的一次测量。