CN105272888A - 双芳基烯烷酸类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种双芳基烯烷酸类化合物及其制备方法和用途，该化合物的结构如式I所示，其中，*、R₁、R₂、R₃、n₁和m的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的双芳基烯烷酸类化合物，对敏感菌株和耐药菌株都具有较强的抑制活性，可以用于制备抗菌药物。

Description

双芳基烯烷酸类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及双芳基烯烷酸类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

抗菌药物是指具有抑菌或杀菌活性的药物，主要分为八大类：β-内酰胺类、氨基糖苷类，四环素类，氟喹诺酮类，叶酸途径抑制剂类，氯霉素，糖肽类和大环内酯类。抗菌药物的作用机制包括：抑制细菌细胞壁合成类抗菌药，抑制蛋白质合成类抗菌药，抗叶酸代谢类抗菌药，影响胞浆膜通透性类抗菌药，抑制DNA或RNA合成类抗菌药。

抗菌药物的研究自1935年引入磺胺、上世纪40年代初始用青霉素后,迅即发现一大批重要抗生素,继而出现半合成与合成抗菌药物。近年来，抗菌药物方面的研究取得了一些新的进展，包括对抗菌药物不同结构类型的研究及机制的研究。总体来说，抗菌药物经80余年发展，由于大量抗菌药的广发使用，使得细菌对很多种抗菌药产生抗药性的问题普遍存在。因此，当今抗菌药物的研究目标已经逐步从针对各种敏感细菌转向针对耐药细菌。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对敏感菌株和耐药菌株都具有较强的抑制活性的双芳基烯烷酸类化合物及其制备方法和用途。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

式中，*表示式I化合物的构型为Z型或E型；

n₁为0、1、2或3；

m为0、1、2、3、4或5；

R₁为H、C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链全氟烷基或

各R₂独立地为C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链全氟烷基、H、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、或

R₃为或

其中，

各n₂独立地为0、1、2或3；

各R₆独立地取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、或取代或未取代的C₃-C₁₀杂芳基；其中，所述杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基；所述取代是指单取代、二取代、三取代或四取代，各取代独立地具有选自下组的取代基：C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链卤代烷基、C₃～C₈环烷基、卤素、氰基、羟基、硝基、NR₇R₈、苯基或取代苯基，所述取代苯基是指苯基上具有选自下组的1-4个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄卤代烷基和C₁～C₄烷氧基；

各R₄独立地为C₁～C₄直链或支链烷基；

各Y独立地为O或S；

R₅、R₇、R₈独立地为H、C₁～C₄直链或支链烷基、或苯基取代的C₁～C₄直链烷基或支链烷基。

在另一优选例中，m为1或2；

各R₂独立地为C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链全氟烷基、卤素、氰基、羟基、氨基或硝基。

在另一优选例中，R₁为H。

在另一优选例中，各R₆独立地取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、或取代或未取代的C₄-C₁₀杂芳基；

其中，所述杂芳基为呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基；

所述取代是指单取代、二取代或三取代，各取代独立地具有选自下组的取代基：C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₃直链或支链全氟烷基、C₄～C₇环烷基、卤素、氰基、羟基、硝基、NR₇R₈、苯基或取代苯基，所述取代苯基是指苯基上具有选自下组的1-3个取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、C₁～C₄烷基和C₁～C₄烷氧基；

R₇、R₈独立地为H、或C₁～C₄直链或支链烷基；

各R₄独立地为C₁～C₄直链或支链烷基。

在另一优选例中，*表示式I化合物的构型为Z型或E型；

n₁为1；m为1；R₁为H；R₂为卤素；

R₃为或

其中，各n₂独立地为1或2；

各R₆独立地为取代或未取代的C₆芳基、取代或未取代的C₁₀芳基、或取代或未取代的喹啉基；

所述取代是指单取代或二取代，各取代独立地具有选自下组的取代基：C₃～C₆直链或支链烷基、C₁～C₃直链或支链全氟烷基、C₄～C₆环烷基、卤素、硝基、NR₇R₈、苯基或取代苯基，所述取代苯基是指苯基上具有选自下组的1-2个取代基：卤素、C₁～C₄烷基和C₁～C₄烷氧基；

R₄独立地为C₁～C₄直链或支链烷基；

R₇、R₈独立地为H、C₁～C₄直链或支链烷基。

所述卤素为F、Cl、Br或I，较佳地为F、Cl或Br。

在另一优选例中，各R₆独立地为4-氯苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、4-乙酰氨基苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔戊基苯基、4-环己基苯基、4-联苯基、萘基-2-、5-二甲氨基萘基-1-、喹啉-8-、4-(4-氟苯基)苯基、4-(4-氯苯基)苯基、4-(4-甲基苯基)苯基、或4-(4-甲氧基苯基)苯基。

在另一优选例中，所述式I化合物为(E)-A1～(E)-A54、(Z)-A1～(Z)-A54、(E)-B1～(E)-B9中的任一个。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐是指式I化合物与选自下组的酸形成的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、苹果酸、谷氨酸。

本发明的第二方面，提供第一方面所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)式X2化合物与式X4化合物反应生成式X5化合物；

(b)式X5化合物在盐酸水溶液中回流反应得到式X6化合物；

(c)式X6化合物与R₆COCl或R₆SO₂Cl反应生成式X7化合物；

(d)式X7化合物与Ph₃PBr(CH₂)₃(CH₂)n₁COOR₁反应生成式I化合物，

各式中，n₂、R₂、m、R₃、n₁、*和R₁的定义如权利要求1-6任一项中所述。

在另一优选例中，所述方法具有以下一个或多个特征：

(1)在有机溶剂中，在催化剂存在下，式X2化合物与式X4化合物；

(2)所述盐酸水溶液的浓度为4-10mol/L；

(3)在有机溶剂中，在碱作用下，式X6化合物与R₆COCl或R₆SO₂Cl反应；

(4)在有机溶剂中，在碱作用下，式X7化合物与Ph₃PBr(CH₂)₃(CH₂)n₁COOR₁反应。

在另一优选例中，所述有机溶剂为二硫化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、二氯亚砜苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。

在另一优选例中，所述催化剂选自：AlCl₃、ZnCl₂、FeCl₃、SnCl₄、BF₃或三氟甲磺酸铝中的一种或两种以上的组合。

在另一优选例中，所述碱选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、萘钾、DBU、二异丙基乙基胺、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、2-噻吩锂、甲基锂、三甲硅基甲基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾中的至少一种或两种以上的组合。

本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：

(a)如第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；和

(b)药学上可接受的载体。

本发明的第四方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备抗菌药物。

在另一优选例中，所述抗菌药物是抗敏感菌药物或抗耐药菌药物。

在另一优选例中，所述抗菌是指抗金黄色葡萄球菌。

在另一优选例中，所述金黄色葡萄球菌选自：StaphylococcusaureusNewmanstrain、Staphylococcusaureus-NRS1(日本)、Staphylococcusaureus-NRS70(日本)、Staphylococcusaureus-NRS100(美国)、Staphylococcusaureus-NRS108(法国)、Staphylococcusaureus-NRS271(英国)、Staphylococcusaureus-HS663(中国)。

本发明的第五方面，提供一种降低细菌致病性或毒性的方法，包括步骤：

将细菌与第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或第三方面所述的药物组合物进行接触，从而降低细菌致病性或毒性。

在另一优选例中，所述的方法是非治疗性的方法。

在另一优选例中，所述的方法是治疗性的方法。

本发明的第六方面，提供一种抗菌方法，向所需要的对象施用安全有效量的第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或第三方面所述的药物组合物；或

向环境中施用抑菌有效量的第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如第三方面所述的药物组合物。

在另一优选例中，所述需要的对象包括体外培养的细胞、人或非人哺乳动物，较佳地，为人、小鼠或大鼠。

本发明的第七方面，提供一种用于治疗细菌感染的方法，包括以下步骤：向被细菌感染的对象施与安全有效量的第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如第三方面的药物组合物。

在另一优选例中所述药物或药物组合物与细菌接触并作用一段时间，从而降低细菌的致病性和/或毒性。

在另一优选例中，向所述对象施与的方式没有特别的限制，包括但不限于口服，注射，吸入，局部使用。

本发明中，“安全有效量”指的是：活性成分(式I化合物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。

本发明选取金黄色葡萄球菌敏感菌株(StaphylococcusaureusNewman)及耐药菌株(StaphylococcusaureusNRS1，NRS70，NRS100，NRS108，NRS271，HS663)进行了抗菌活性测试，结果表明，本发明化合物对敏感菌株和耐药菌株都具有抑制活性。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型结构的6,6-双芳基取代-5-己烯酸类化合物，结构如式I所示，选取金黄色葡萄球菌敏感菌株(StaphylococcusaureusNewman)及耐药菌株(StaphylococcusaureusNRS1，NRS70，NRS100，NRS108，NRS271，HS663)进行了抗菌活性测试，结果表明，本发明化合物对敏感菌株和耐药菌株都具有抑制活性。在此基础上，完成了本发明。

式I化合物及其制备方法

本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，结构如下所示，

其中，*、R₁、R₂、R₃、n₁和m的定义如前所述。

本发明中，通式I结构的6,6-双芳基取代-5-己烯酸类化合物A～B类及其中间体M1～M78的制备方法，具体合成策略如下：

式中，R₂、R₆、n₁、n₂的含义与前文所述相同。

具体包括如下步骤：

1)冰浴下，将醋酸酐缓慢加入盛有苯乙胺或苯丙胺与吡啶的烧瓶中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温至100℃反应2小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，4mol/L盐酸水溶液、饱和NaCl溶液分别洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离得到无色液体N-(2-苯乙基)-乙酰胺/N-(3-苯丙基)-乙酰胺(中间体M1-M2)。

2)将氯化亚砜缓慢加入盛有各种取代苯甲酸的烧瓶中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温回流反应4小时，冷却，加压蒸馏除去剩余的氯化亚砜，残余的液体即取代苯甲酰氯(中间体M3-M5)。

3)充分搅拌下，分别将AlCl₃缓慢加入盛有中间体M3-M5的二硫化碳溶液的烧瓶中,搅拌反应10分钟，然后分别将中间体M1-M2缓慢加入上述体系中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反应完全后，冷却，将反应液倒入一盛有冰水混合物的烧杯中，然后乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离得到无色液体中间体M6-M11。

4)分别将中间体M6-M11溶于6mol/L的盐酸水溶液中，升温回流反应过夜，TLC监测原料反应完全，冷却，减压蒸馏除去溶剂得灰白色固体(中间体M12-M17)。

5)室温下，分别将中间体M12-M17加入二氯甲烷溶液中，然后往体系中缓慢加入三当量的三乙胺，搅拌反应5分钟，再向体系中加入对应的磺酰氯或甲酰氯，继续反应2小时，TLC监测反应完全。直接用硅胶吸附法进行柱层析分离获得白色固体(中间体M18-M78)。

6)-40℃、氮气保护下，分别将双三甲硅基氨基锂的正己烷溶液缓慢地滴入装有4-羧丁基三苯基溴化膦、THF的三颈烧瓶中，反应30分钟。然后分别将中间体M18-M78的THF溶液缓慢地滴入上述体系中反应，滴加完毕后，继续反应2小时。反应用冰水淬灭，用4M盐酸溶液调节体系的pH＝5.0，然后用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离分别得到浅黄色固体(Z/E)-A1～(Z/E)-A54及(Z/E)-B1～(Z/E)-B9。

应用

本发明的式I化合物，可以用于制备抗菌药物；较佳地用于制备抑制金黄色葡萄球菌的药物。

所述抗金黄色葡萄球菌为抗敏感的金黄色葡萄球菌或抗耐药的金黄色葡萄球菌。

所述金黄色葡萄球菌选自：StaphylococcusaureusNewmanstrain、Staphylococcusaureus-NRS1(日本)、Staphylococcusaureus-NRS70(日本)、Staphylococcusaureus-NRS100(美国)、Staphylococcusaureus-NRS108(法国)、Staphylococcusaureus-NRS271(英国)、Staphylococcusaureus-HS663(中国)。

药物组合物

本发明的药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及药学上可接受的载体。

通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

在另一优选例中，本发明式I化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明式I化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。

本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。

在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的有益之处在于：

(1)本发明提供了具有新型结构的6,6-双芳基取代-5-己烯酸类化合物。

(2)本发明提供了6,6-双芳基取代-5-己烯酸类化合物的制备方法，制备工艺简洁，生产成本低。

(3)本发明首次发现6,6-双芳基取代-5-己烯酸类化合物的新用途，可以用于制备抗菌药物，特别是用于制备抗金黄色葡萄球菌的药物。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

N-(2-苯乙基)-乙酰胺(M1)的合成

冰浴下，将醋酸酐(5.4mL,57.5mmol)缓慢加入盛有6.24mL苯乙胺(50.0mmol)与4.6mL吡啶(57.5mmol)的烧瓶中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温至100℃反应2小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，4mol/L盐酸水溶液、饱和NaCl溶液分别洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(EtOAc/石油醚＝1/1，v/v)得到无色液体M1(8.08g,产率99％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40-7.13(m,5H),5.70(br,1H),3.60-3.41(m,2H),2.83(t,J＝6.7Hz,2H),1.95(d,J＝5.5Hz,3H).

实施例2

N-(3-苯丙基)-乙酰胺(M2)的合成

将反应原料替换为苯丙胺，操作同M1的制备。产率99％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31-7.28(m,2H),7.20(t,J＝7.9Hz,3H),5.73(br,1H),3.29(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.67(t,J＝7.7Hz,2H),1.95(s,3H),1.90-1.80(m,2H).

实施例3

3-氟苯甲酰氯(M3)的合成

将5.0mL氯化亚砜缓慢加入盛有3-氟苯甲酸(1.4g,10.0mmol)的烧瓶中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温回流反应4小时，冷却，加压蒸馏除去剩余的氯化亚砜，残余的液体即吡啶-3-甲酰氯M3。

3-氯苯甲酰氯(M4)的合成

将反应原料3-氟苯甲酸替换为3-氯苯甲酸与氯化亚砜反应，操作同M3的制备。

3-溴苯甲酰氯(M5)的合成

将反应原料3-氟苯甲酸替换为3-溴苯甲酸与氯化亚砜反应，操作同M3的制备。

实施例4

N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]乙酰胺(M6)的合成

充分搅拌下，将AlCl₃(800mg,6mmol)缓慢加入盛有M3(380mg,2.4mmol)的二硫化碳溶液(5.0mL)的烧瓶中,搅拌反应10分钟，然后将M1(326mg,2.0mmol)缓慢加入上述体系中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反应完全后，冷却，将反应液倒入一盛有冰水混合物的烧杯中，然后乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(EtOAc/石油醚＝1/3，v/v)得到无色液体M6(525mg,产率92％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72-7.62(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.39(dd,J＝7.0,5.8Hz,2H),7.31-7.17(m,3H),6.13(br,1H),3.45(dd,J＝12.8,6.1Hz,2H),2.83(t,J＝7.1Hz,2H),1.88(d,J＝2.1Hz,3H).

实施例5

N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]乙酰胺(M7)的合成

将反应原料替换为M1与M4反应，操作同M6的制备。产率＝96％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.74(m,3H),7.68-7.66(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),5.62(br,1H),3.64-3.51(m,2H),2.94(t,J＝7.1Hz,2H),1.98(s,3H).

实施例6

N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]乙酰胺(M8)的合成

将反应原料替换为M1与M5反应，操作同M6的制备。产率＝97％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(t,J＝1.7Hz,1H),7.79-7.66(m,4H),7.43-7.31(m,4H),5.77(br,1H),3.56(dd,J＝13.2,6.9Hz,2H),2.93(t,J＝7.1Hz,2H),1.97(s,3H).

实施例7

N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]乙酰胺(M9)的合成

将反应原料替换为M2与M3反应，操作同M6的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24-7.91(m,1H),7.74-7.61(m,3H),7.28-6.82(m,4H),6.09(br,1H),3.38-3.12(m,2H),2.64-2.55(m,2H),1.95(s,3H),1.84-1.79(m,2H).

实施例8

N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]乙酰胺(M10)的合成

将反应原料替换为M2与M4反应，操作同M6的制备。产率＝98％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77-7.73(m,3H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),5.66(br,1H),3.33(s,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.95-1.78(m,2H).

实施例9

N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]乙酰胺(M11)的合成

将反应原料替换为M2与M5反应，操作同M6的制备。产率＝95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76-7.66(m,4H),7.42-7.30(m,4H),6.01(br,1H),3.37(s,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,3H),2.06-1.85(m,2H).

实施例10

2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]苯乙胺盐酸盐(M14)的合成

将中间体M8(692mg,2mmol)溶于6mol/L的盐酸水溶液中，升温回流反应过夜，TLC监测原料反应完全，冷却，减压蒸馏除去溶剂得灰色固体M14(682mg,产率100％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.24(br,2H),7.99(br,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.71(t,J＝8.3Hz,3H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),3.09(s,2H),3.03(d,J＝9.2Hz,2H).

实施例11

3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]苯丙胺盐酸盐(M16)的合成

将反应原料替换为M10，操作同M14的制备。产率＝100％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(br,3H),7.78-7.69(m,4H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),2.90-2.68(m,4H),2.03-1.81(m,2H).

实施例12

3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]苯丙胺盐酸盐(M17)的合成

将反应原料替换为M11，操作同M14的制备。产率＝100％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.17(br,2H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J＝6.0Hz,3H),7.53(dd,J＝7.6,5.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),2.78(d,J＝6.2Hz,4H),1.92(s,2H)。

中间体2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]苯乙胺盐酸盐(M12)、2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]苯乙胺盐酸盐(M13)和3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]苯丙胺盐酸盐(M15)的合成方法同M14。

实施例13

3-硝基-4-氯-N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M18)的合成

室温下，将中间体M15(1175mg,4.0mmol)加入15mL二氯甲烷溶液中，然后往体系中缓慢加入1223μL三乙胺(12.0mmol)，搅拌反应5分钟，再向体系中加入4-氯苯磺酰氯(886mg,4.2mmol)，继续反应2小时，TLC监测反应完全。直接用硅胶吸附法进行柱层析分离获得产物M18(1676mg,产率97％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.64-7.41(m,5H),7.32(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),4.75(t,J＝6.0Hz,1H),3.03(q,J＝6.7Hz,2H),2.86-2.64(m,2H),1.99-1.77(m,2H).

中间体4-硝基-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M19)、4-硝基-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M20)的合成方法同M18。

实施例14

4-乙酰氨基-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M21)的合成

将反应原料替换为M12与4-乙酰氨基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝84％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,4H),7.62-7.53(m,3H),7.49(dd,J＝7.9,5.2Hz,2H),7.33(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),4.94(s,1H),3.28(t,J＝6.3Hz,2H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),2.23(s,3H).

实施例15

4-氟-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M22)的合成

将反应原料替换为M12与4-氟苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝88％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87-7.83(m,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(q,J＝8.2Hz,2H),4.78(s,1H),3.30(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.91(t,J＝7.1Hz,2H).

实施例16

3-硝基-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M23)的合成

将反应原料替换为M12与3-硝基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝90％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(s,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.62(m,3H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.36(m,3H),7.21-7.14(m,2H),4.89(t,J＝6.2Hz,1H),3.30(q,J＝6.6Hz,2H),2.86(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例17

4-叔丁基-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M24)的合成

将反应原料替换为M12与4-叔丁基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.62-7.42(m,5H),7.34-7.27(m,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),4.99(t,J＝5.8Hz,1H),3.29(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(s,9H).

实施例18

4-乙酰氨基-N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M25)的合成

将反应原料替换为M15与4-乙酰氨基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝85％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),7.71-7.61(m,6H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),5.49(br,1H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.19(s,3H),1.92-1.72(m,2H).

实施例19

3-硝基-N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M26)的合成

将反应原料替换为M15与3-硝基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝85％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(t,J＝1.8Hz,1H),8.43-8.35(m,1H),8.20(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(ddd,J＝7.8,6.7,4.1Hz,2H),7.30-7.25(m,1H),7.23(t,J＝6.2Hz,2H),5.84(t,J＝6.0Hz,1H),3.06(q,J＝6.6Hz,2H),2.77-2.67(m,2H),1.95-1.83(m,2H).

实施例20

4-三氟甲基-N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M27)的合成

将反应原料替换为M15与4-三氟甲基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝13.2,6.5,4.4Hz,2H),7.34-7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.18(t,J＝6.1Hz,1H),3.06(q,J＝6.7Hz,2H),2.80-2.67(m,2H),1.96-1.81(m,2H).

实施例21

4-叔丁基-N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M28)的合成

将反应原料替换为M15与4-叔丁基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝91％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83-7.77(m,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.63-7.45(m,6H),7.32(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),4.49(t,J＝6.2Hz,1H),3.10-2.99(m,2H),2.74(dd,J＝13.8,6.0Hz,2H),1.94-1.81(m,2H),1.36(s,9H).

实施例22

4-氯-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M29)的合成

将反应原料替换为M13与4-氯苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝96％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.76-7.67(m,3H),7.66-7.61(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.42(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.14-7.10(m,1H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H).

实施例23

4-氟-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M30)的合成

将反应原料替换为M13与4-氟苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝84％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93-7.65(m,9H),7.60(dd,J＝15.5,7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,2H),6.57(t,J＝5.7Hz,1H),3.24(dd,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H).

实施例24

4-三氟甲基-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M31)的合成

将反应原料替换为M13与4-三氟甲基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝86％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.81-7.71(m,3H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),5.19(t,J＝6.1Hz,1H),3.31(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),2.91(t,J＝7.1Hz,2H).

实施例25

4-叔丁基-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M32)的合成

将反应原料替换为M13与4-叔丁基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝89％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(d,J＝8.6Hz,3H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),4.90(s,1H),3.29(d,J＝6.2Hz,2H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H),1.35(s,9H).

中间体4-氯-N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M33)、4-氟-N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M34)、4-三氟甲基-N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M35)、4-叔丁基-N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M36)的合成方法同M18。

实施例26

4-叔戊基-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M37)的合成

将反应原料替换为M13与4-叔戊基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81-7.73(m,3H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝15.7,8.1Hz,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),4.51(t,J＝6.0Hz,1H),3.30(q,J＝6.7Hz,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),1.67(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(s,6H),0.66(t,J＝7.4Hz,3H).

实施例27

4-环己基-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M38)的合成

将反应原料替换为M13与4-环己基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(dd,J＝14.1,8.3Hz,5H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),4.50(br,1H),3.29(d,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(s,1H),1.81(dd,J＝35.9,9.9Hz,5H),1.62(d,J＝10.6Hz,1H),1.53-1.31(m,4H),1.26(t,J＝7.0Hz,2H).

实施例28

4-苯基-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M39)的合成

将反应原料替换为M13与4-苯基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝97％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.79-7.67(m,5H),7.66-7.53(m,4H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.38(m,2H),7.24(s,1H),4.71(s,1H),3.33(t,J＝6.8Hz,2H),2.92(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例29

N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]-2-萘磺酰胺(M40)的合成

将反应原料替换为M13与2-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝97％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(s,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.70-7.59(m,5H),7.59-7.54(m,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),4.60(s,1H),3.33(dd,J＝12.9,6.5Hz,2H),2.88(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例30

N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺(M41)的合成

将反应原料替换为M13与5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝90％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.30-8.22(m,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.47(m,6H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),4.69(t,J＝6.1Hz,1H),3.24(q,J＝6.7Hz,2H),2.88(s,6H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H).

实施例31

N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]-喹啉-8-磺酰胺(M42)的合成

将反应原料替换为M13与喹啉-8-磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝84％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.43(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.65(ddd,J＝7.3,6.2,4.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,3H),7.50(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.43(s,1H),3.24(q,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H).

实施例32

4-叔戊基-N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M43)的合成

将反应原料替换为M16与4-叔戊基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(t,J＝6.1Hz,1H),3.03(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.7Hz,2H),1.91-1.77(m,2H),1.67(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(s,6H),0.66(t,J＝7.4Hz,3H).

实施例33

4-环己基-N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M44)的合成

将反应原料替换为M16与4-环己基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝97％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(dd,J＝8.4,4.9Hz,3H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.58(s,1H),3.01(q,J＝6.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,1H),1.95-1.72(m,7H),1.61(d,J＝6.3Hz,1H),1.52-1.16(m,5H).

实施例34

4-苯基-N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M45)的合成

将反应原料替换为M16与4-苯基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝94％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(dd,J＝13.1,8.3Hz,5H),7.62(dd,J＝13.2,7.4Hz,3H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.38(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),3.06(q,J＝6.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),1.94-1.83(m,2H).

实施例35

N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]-2-萘磺酰胺(M46)的合成

将反应原料替换为M16与2-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝96％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(s,1H),7.97(t,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.68-7.58(m,5H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.62(t,J＝6.0Hz,1H),3.04(q,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.92-1.79(m,2H).

实施例36

N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺(M47)的合成

将反应原料替换为M16与5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝88％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(d,J＝6.4Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,4H),7.58-7.51(m,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),4.71(s,1H),3.02-2.93(m,2H),2.93(d,J＝11.7Hz,6H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),1.81-1.67(m,2H).

实施例37

N-[3-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]丙基]-喹啉-8-磺酰胺(M48)的合成

将反应原料替换为M16与喹啉-8-磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝86％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝2.9Hz,1H),8.46(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.72–7.58(m,5H),7.56(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.52(s,1H),2.93(s,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),1.90-1.79(m,2H).

实施例38

4-(4-氟苯基)-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M49)的合成

将反应原料替换为M13与4-(4-氟苯基)苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝94％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.76–7.60(m,6H),7.57(dd,J＝8.5,5.0Hz,3H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.56(t,J＝6.2Hz,1H),3.34(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),2.92(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例39

4-(4-氯苯基)-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M50)的合成

将反应原料替换为M13与4-(4-氯苯基)苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝96％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.77-7.65(m,5H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝14.3,8.7Hz,3H),7.43(dd,J＝15.3,8.0Hz,3H),7.24(s,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),3.34(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H).

实施例40

4-(4-甲基)-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M51)的合成

将反应原料替换为M13与4-(4-甲基)苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝96％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.76-7.65(m,5H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),4.50(t,J＝5.8Hz,1H),3.33(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.91(t,J＝6.9Hz,2H),2.42(s,3H).

实施例41

4-(4-甲氧基)-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M52)的合成

将反应原料替换为M13与4-(4-甲氧基)苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝97％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝15.6,8.3Hz,4H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(tt,J＝5.2,2.6Hz,3H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.61(t,J＝6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.32(dd,J＝12.9,6.6Hz,2H),2.91(t,J＝6.9Hz,2H).

中间体3-硝基-N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M53)、4-三氟甲基-N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M54)、4-氯-N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M55)、4-氟-N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M56)、4-三氟甲基-N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M57)、4-叔丁基-N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M58)的合成方法同M18。

实施例42

4-叔戊基-N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M59)的合成

将反应原料替换为M14与4-叔戊基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.72(dt,J＝13.8,7.3Hz,6H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),3.30(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),1.67(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(s,6H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H).

实施例43

4-环己基-N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M60)的合成

将反应原料替换为M14与4-环己基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝94％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝1.4Hz,1H),7.80-7.65(m,6H),7.42-7.29(m,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),4.50(t,J＝5.8Hz,1H),3.29(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.88(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(s,1H),1.86(d,J＝7.5Hz,4H),1.77(d,J＝12.3Hz,1H),1.60(s,1H),1.50-1.33(m,4H),1.27(dd,J＝11.8,4.6Hz,2H).

实施例44

4-苯基-N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]苯磺酰胺(M61)的合成

将反应原料替换为M14与4-苯基基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝8.1Hz,3H),7.71(d,J＝8.4Hz,5H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),4.58(t,J＝6.1Hz,1H),3.34(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),2.92(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例45

N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]-2-萘磺酰胺(M62)的合成

将反应原料替换为M14与2-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.93-7.86(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.69-7.58(m,5H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),4.56(s,1H),3.33(d,J＝4.2Hz,2H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H).

实施例46

N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺(M63)的合成

将反应原料替换为M14与5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(dd,J＝18.3,8.5Hz,2H),7.41-7.33(m,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,2H),4.73(t,J＝5.9Hz,1H),3.33-3.17(m,2H),2.88(s,6H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H).

实施例47

N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]-喹啉-8-磺酰胺(M64)的合成

将反应原料替换为M14与喹啉-8-磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝86％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.77-8.69(m,1H),8.44(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),8.27(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),8.06(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.78-7.63(m,3H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.45(s,1H),3.24(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H).

实施例48

4-叔戊基-N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M65)的合成

将反应原料替换为M17与4-叔戊基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝94％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.74-7.66(m,4H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),4.55(t,J＝5.9Hz,1H),3.03(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),1.91-1.77(m,2H),1.66(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(s,6H),0.66(t,J＝7.4Hz,3H).

实施例49

4-环己基-N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M66)的合成

将反应原料替换为M17与4-环己基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(t,J＝8.3Hz,4H),7.36(dd,J＝11.9,8.0Hz,3H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),4.44(t,J＝6.1Hz,1H),3.01(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,1H),1.95-1.72(m,7H),1.46-1.35(m,4H),1.26(s,2H)。

实施例50

4-苯基-N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]苯磺酰胺(M67)的合成

将反应原料替换为M17与4-苯基苯磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝97％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96-7.87(m,3H),7.77-7.65(m,6H),7.60(d,J＝7.0Hz,2H),7.45(dt,J＝23.5,7.2Hz,3H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),4.48(t,J＝6.1Hz,1H),3.06(q,J＝6.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),1.96-1.77(m,2H).

实施例51

N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]-2-萘磺酰胺(M68)的合成

将反应原料替换为M17与2-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.43(s,1H),8.04-7.78(m,5H),7.76-7.55(m,6H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),4.53(t,J＝6.1Hz,1H),3.04(q,J＝6.7Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.94-1.77(m,2H).

实施例52

N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺(M69)的合成

将反应原料替换为M17与5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝90％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),4.71(t,J＝6.2Hz,1H),2.95(dd,J＝13.1,6.6Hz,2H),2.91(s,6H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.80-1.68(m,2H).

实施例53

N-[3-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]丙基]-喹啉-8-磺酰胺(M70)的合成

将反应原料替换为M17与喹啉-8-磺酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝88％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.06(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),8.32(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.78-7.63(m,5H),7.60(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.48(s,1H),2.93(d,J＝5.3Hz,2H),2.84-2.61(m,2H),1.84(dd,J＝14.9,7.1Hz,2H).

实施例54

4-硝基-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯甲酰胺(M71)的合成

将反应原料替换为M12与4-硝基苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝91％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(dt,J＝8.8,1.8Hz,3H),7.52-7.45(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),6.12(s,1H),3.75(dd,J＝13.0,6.8Hz,2H),3.03(t,J＝7.0Hz,2H).

实施例55

4-氟-N-[2-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]乙基]苯甲酰胺(M72)的合成

将反应原料替换为M12与4-氟苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝94％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83-7.69(m,4H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝13.8,8.2Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),6.24(s,1H),3.77(q,J＝6.7Hz,2H),3.06(t,J＝7.0Hz,2H).

实施例56

4-氟-N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]苯甲酰胺(M73)的合成

将反应原料替换为M15与4-氟苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.73(m,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(dt,J＝13.5,6.5Hz,2H),7.33-7.25(m,3H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),6.91(t,J＝4.9Hz,1H),3.48(dd,J＝13.1,6.7Hz,2H),2.76(t,J＝7.7Hz,2H),2.06-1.91(m,2H).

实施例57

4-硝基-N-[3-[4-(3-氟苯甲酰基)苯基]丙基]苯甲酰胺(M74)的合成

将反应原料替换为M14与4-硝基苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31-8.20(m,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.79-7.70(m,2H),7.59-7.52(m,1H),7.47(td,J＝7.6,5.5Hz,2H),7.39-7.29(m,3H),6.49(s,1H),3.65-3.50(m,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.16-1.98(m,2H).

实施例58

4-氟-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯甲酰胺(M75)的合成

将反应原料替换为M13与4-氟苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝93％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81-7.70(m,5H),7.67-7.59(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.11-7.02(m,2H),6.61(s,1H),3.74(dd,J＝13.1,6.8Hz,2H),3.15-2.95(m,2H).

实施例59

4-硝基-N-[2-[4-(3-氯苯甲酰基)苯基]乙基]苯甲酰胺(M76)的合成

将反应原料替换为M13与4-硝基苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝94％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32-8.21(m,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,2H),7.81-7.71(m,3H),7.69-7.62(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.55(d,J＝5.3Hz,1H),3.80(dt,J＝5.9,5.5Hz,2H),3.08(q,J＝7.2Hz,2H).

实施例60

4-氟-N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]苯甲酰胺(M77)的合成

将反应原料替换为M14与4-氟苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝91％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.83-7.64(m,6H),7.37(t,J＝7.1Hz,3H),7.11(dt,J＝15.9,8.0Hz,2H),6.43(s,1H),3.83-3.65(m,2H),3.05(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例61

4-硝基-N-[2-[4-(3-溴苯甲酰基)苯基]乙基]苯甲酰胺(M78)的合成

将反应原料替换为M14与4-硝基苯甲酰氯反应，操作同M18的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.97-7.85(m,3H),7.82-7.66(m,4H),7.39(d,J＝6.0Hz,3H),6.52(s,1H),3.81(dd,J＝12.1,5.8Hz,2H),3.09(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例62

(E)-6-[4-[3-(4-氯苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A1)的合成

-40℃、氮气保护下，将10.0mL(Me₃Si)₂NLi的正己烷溶液(1M)缓慢地滴入装有4-羧丁基三苯基溴化膦(1332mg,3.0mmol)、THF(20.0mL)的三颈烧瓶中，反应30分钟。然后将中间体M18(1080mg,2.5mmol)的THF(10.0mL)溶液缓慢地滴入上述体系中反应，滴加完毕后，继续反应1小时,然后转为室温反应12小时。反应用冰水淬灭，用4M盐酸溶液调节体系的pH＝5.0，然后用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(MeOH/CH₂Cl₂＝1/40，v/v)分别得到浅黄色固体(E)-A1(1135mg,产率88％)。

¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.23(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.10-7.00(m,3H),6.99-6.91(m,2H),6.65(t,J＝5.9Hz,1H),6.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.1,6.7Hz,2H),2.73-2.60(m,2H),2.29(dd,J＝9.7,5.1Hz,2H),2.24-2.08(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.79-1.69(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₇ClFNNaO₄S[M+Na]⁺538.1231,实测538.1212.

实施例63

(E)-6-[4-[2-(4-硝基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A2)的合成

将反应原料替换为中间体M19，操作同(E)-A1的制备，产率＝86％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.66(m,1H),7.68-7.44(m,2H),7.42-7.20(m,3H),7.20-6.85(m,5H),6.32-6.12(m,1H),3.81-3.62(m,1H),3.31(dd,J＝16.1,8.3Hz,1H),3.06-2.83(m,2H),2.28-2.33(m,2H),2.17-2.31(m,2H),1.86-1.68(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₅FN₂NaO₆S[M+Na]⁺535.1315,实测535.1303.

实施例64

(E)-6-[4-[2-(3-硝基-4-氯苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A3)的合成

将反应原料替换为中间体M20，操作同(E)-A1的制备，产率＝87％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.01-7.89(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.10(m,3H),7.03-6.95(m,2H),6.22(t,J＝7.5Hz,1H),3.73-3.68(m,2H),3.07-2.95(m,2H),2.32-2.28(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.81-1.73(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₄ClFN₂NaO₆S[M+Na]⁺569.0925,实测569.0943.

实施例65

(E)-6-[4-[2-(3-氨基-4-氯苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A4)的合成

将(E)-A3(55mg,0.1mmol)溶于8mL乙醇/水＝3/1的混合溶剂中，然后向体系中加入6mg氯化铵(1mmol)及6mg还原铁粉(1mmol)，升温至90℃反应4小时。反应结束后，过滤滤去沉淀，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤、水，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(MeOH/CH₂Cl₂＝1/20，v/v)得到黄色固体(E)-A4(48mg，产率＝93％)；¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.79-7.69(m,2H),7.69-7.59(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.35-7.24(m,3H),7.14-7.05(m,3H),7.02-6.93(m,2H),6.20(t,J＝8.4Hz),3.77-3.60(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.32-2.28(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.85-1.71(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₆ClFN₂NaO₄S[M+Na]⁺539.1184,实测539.1190.

实施例66

(E)-6-[4-[2-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A5)的合成

将反应原料替换为中间体M21，操作同(E)-A1的制备，产率＝82％。¹HNMR(400MHz,MeOD-d₄)δ7.84-7.71(m,4H),7.31-7.21(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,,2H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.98-6.83(m,2H),6.13(t,J＝7.5Hz,1H),3.14(dd,J＝13.2,5.5Hz,2H),2.78(dd,J＝13.3,6.0Hz,2H),2.27(dd,J＝9.1,5.5Hz,2H),2.22-2.08(m,2H),1.79-1.71(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₈H₂₈FN₂O₅S[M-H]^-523.1708,实测523.1708.

实施例67

(E)-6-[4-[2-(4-氟苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A6)的合成

将反应原料替换为中间体M22，操作同(E)-A1的制备，产率＝83％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(dd,J＝8.7,5.1Hz,2H),7.27-7.13(m,5H),7.09(d,J＝7.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.00-6.86(m,2H),6.17(t,J＝8.0Hz,1H),5.75(t,J＝6.3Hz,1H),3.28(dd,J＝12.4,6.3Hz,2H),2.83(t,J＝6.3Hz,2H),2.28(t,J＝6.3Hz,2H),2.24-2.04(m,2H),1.62(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₄F₂NO₄S[M-H]^-484.1400,实测484.1399.

实施例68

(E)-6-[4-[2-(3-硝基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A7)的合成

将反应原料替换为中间体M23，操作同(E)-A1的制备，产率＝83％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.03(s,1H),7.97(d,J＝5.7Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝9.8Hz,1H),7.50(dd,J＝13.7,7.5Hz,1H),7.31(dd,J＝14.7,5.7Hz,3H),7.20(t,J＝11.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝11.2Hz,2H),6.20(t,J＝7.1Hz,1H),3.70(d,J＝6.3Hz,2H),2.99(t,J＝7.1Hz,2H),2.28(s,2H),2.16(d,J＝6.8Hz,2H),1.87-1.65(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₄FN₂O₆S[M-H]^-511.1345,实测511.1324.

实施例69

(E)-6-[4-[2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A8)的合成

将反应原料替换为中间体M24，操作同(E)-A1的制备，产率＝87％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.08(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.99-6.91(m,1H),6.22(t,J＝8.0Hz,1H),5.83(t,J＝6.5Hz,1H),3.32(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.30(t,J＝6.2Hz,2H),2.15(dd,J＝15.4,7.9Hz,2H),1.63(td,J＝12.9,7.0Hz,2H),1.36(s,9H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₀H₃₃FNO₄S[M-H]^-522.2120,实测522.2113.

实施例70

(E)-6-[4-[3-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A9)的合成

将反应原料替换为中间体M25，操作同(E)-A1的制备，产率＝81％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.59(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(dd,J＝9.5,4.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.11-7.02(m,3H),7.01-6.94(m,2H),6.47(t,J＝6.0Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.04-2.91(m,2H),2.73-2.63(m,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.22-2.12(m,5H),1.87-1.74(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₉H₃₀FN₂O₅S[M-H]^-537.1865,实测537.1853.

实施例71

(E)-6-[4-[3-(3-硝基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A10)的合成

将反应原料替换为中间体M26，操作同(E)-A1的制备，产率＝84％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.64(d,J＝10.5Hz,1H),8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.5Hz,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,2H),7.13-6.91(m,6H),6.16(s,1H),3.06(s,2H),2.67(d,J＝6.9Hz,2H),2.28(s,2H),2.12(s,2H),1.92-1.72(m,4H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₆FN₂O₆S[M-H]^-525.1501,实测525.1492.

实施例72

(E)-6-[4-[3-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-A11)的合成

将反应原料替换为中间体M27，操作同(E)-A1的制备，产率＝82％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(dd,J＝14.4,7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.14-7.04(m,3H),7.02-6.95(m,2H),6.88(t,J＝6.6Hz,1H),6.20(t,J＝7.4Hz,1H),3.06(dd,J＝12.9,6.5Hz,2H),2.69(t,J＝7.7Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.92-1.74(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₈H₂₆F₄NO₄S[M-H]^-548.1524,实测548.1517.

实施例73

(E/Z)-6-[4-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A12)的合成

将反应原料替换为中间体M28，操作同(E)-A1的制备。

产率＝77％；¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.14(d,J＝7.1Hz,1H),7.05-6.95(m,4H),6.49(t,J＝5.7Hz,1H),6.22(t,J＝6.8Hz,1H),2.96(d,J＝6.6Hz,2H),2.76-2.57(m,2H),2.27(s,2H),2.21-2.09(m,2H),1.85-1.71(m,4H),1.35(s,9H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₁H₃₅FNO₄S[M-H]^-536.2276,实测536.2269.

产率＝12％；¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(dd,J＝14.2,7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.14-6.94(m,5H),6.50(t,J＝5.8Hz,1H),6.21(t,J＝7.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.72-2.59(m,2H),2.31(t,J＝7.3Hz,2H),2.18(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.86-1.74(m,4H),1.36(s,9H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₁H₃₅FNO₄S[M-H]^-536.2276,实测536.2277.

实施例74

(E)-6-[4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A13)的合成

将反应原料替换为中间体M29，操作同(E)-A1的制备，产率＝89％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.22(m,5H),7.18(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(t,J＝5.8Hz,1H),6.20(t,J＝7.4Hz,1H),3.26(dd,J＝14.4,6.8Hz,2H),2.91-2.80(m,2H),2.33-2.29(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.83-1.72(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₄Cl₂NO₄S[M-H]^-516.0809,实测516.0795.

实施例75

(E)-6-[4-[2-(4-氟苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A14)的合成

将反应原料替换为中间体M30，操作同(E)-A1的制备，产率＝83％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.57(s,1H),7.90-7.75(m,4H),7.34-7.20(m,5H),7.20-7.13(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),6.50(t,J＝5.7Hz,1H),6.19(t,J＝7.2Hz,1H),3.21(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),2.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),1.78(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₅ClFKNO₄S[M+K]^-540.0808,实测539.1401.

实施例76

(E)-6-[4-[2-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A15)的合成

将反应原料替换为中间体M31，操作同(E)-A1的制备，产率＝81％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.33-7.22(m,5H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),6.20(t,J＝7.4Hz,1H),3.36-3.24(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.18(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.83-1.71(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄ClF₃NO₄S[M-H]^-550.1072,实测550.1068.

实施例77

(E)-6-[4-[2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A16)的合成

将反应原料替换为中间体M32，操作同(E)-A1的制备，产率＝86％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),7.31-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,3H),7.20-7.15(m,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(t,J＝5.9Hz,1H),6.20(t,J＝7.5Hz,1H),3.28-3.17(m,2H),2.89-2.83(m,2H),2.30(td,J＝7.3,2.6Hz,2H),2.23-2.12(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.35(s,9H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₀H₃₃ClNO₄S[M-H]^-538.1824,实测538.1813.

实施例78

(E)-6-[4-[3-(4-氯苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A17)的合成

将反应原料替换为中间体M33，操作同(E)-A1的制备，产率＝89％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.67-7.62(m,2H),7.30(dd,J＝14.1,6.5Hz,2H),7.25-7.17(m,4H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.75-6.66(m,1H),6.20(t,J＝7.4Hz,1H),3.01(dd,J＝13.1,6.7Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.85(dt,J＝17.3,8.5Hz,2H),1.77(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₆Cl₂NO₄S[M-H]^-530.0965,实测530.0948.

实施例79

(E)-6-[4-[3-(4-氟苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A18)的合成

将反应原料替换为中间体M34，操作同(E)-A1的制备，产率＝84％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.00-7.91(m,2H),7.37(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(dd,J＝14.0,6.5Hz,2H),7.27-7.16(m,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.76-6.65(m,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.04-2.97(m,2H),2.74-2.64(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.86(dd,J＝15.0,7.2Hz,2H),1.80-1.74(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₆ClFNO₄S[M-H]^-514.1261,实测514.1247.

实施例80

(E)-6-[4-[3-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A19)的合成

将反应原料替换为中间体M35，操作同(E)-A1的制备，产率＝85％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.97(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(dd,J＝19.3,7.8Hz,2H),7.24-7.15(m,4H),7.09(t,J＝7.5Hz,2H),6.97(s,1H),6.19(t,J＝7.3Hz,1H),3.04(dt,J＝18.0,9.0Hz,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.86(dt,J＝14.9,7.3Hz,2H),1.81-1.72(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₈H₂₆ClF₃NO₄S[M-H]^-564.1229,实测564.1223.

实施例81

(E)-6-[4-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A20)的合成

将反应原料替换为中间体M36，操作同(E)-A1的制备，产率＝85％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.21(m,3H),7.20-7.16(m,3H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.53(t,J＝6.0Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.2,6.8Hz,2H),2.71-2.63(m,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.18(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.86-1.75(m,4H),1.35(s,9H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₁H₃₅ClNO₄S[M-H]^-552.1981,实测552.1973.

实施例82

(E/Z)-6-[4-[2-(4-叔戊基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A21)的合成

将反应原料替换为中间体M37，操作同(E)-A1的制备。

产率＝79％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.45(br,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.36-7.14(m,6H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.48(t,J＝5.9Hz,1H),6.19(t,J＝7.5Hz,1H),3.22(dd,J＝14.4,6.8Hz,2H),2.84(d,J＝7.8Hz,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.22-2.11(m,2H),1.83-1.63(m,4H),1.32(s,6H),0.66(t,J＝7.4Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₁H₃₅ClNO₄S[M-H]^-552.1981,实测552.1985.

产率＝16％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.34(m,2H),7.17-7.07(m,6H),6.44(t,J＝6.0Hz,1H),6.16(t,J＝7.5Hz,1H),3.14(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),2.79-2.74(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.78-1.67(m,4H),1.31(s,6H),0.65(t,J＝7.4Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₁H₃₅ClNO₄S[M-H]^-552.1981,实测552.1984.

实施例83

(E/Z)-6-[4-[2-(4-环己基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A22)的合成

将反应原料替换为中间体M38，操作同(E)-A1的制备。

产率＝81％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.41(br,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.34-7.12(m,6H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(t,J＝5.9Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.22(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H),2.85(d,J＝7.7Hz,2H),2.63(dd,J＝11.4,8.5Hz,1H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.23-2.11(m,2H),1.88-1.72(m,6H),1.54-1.35(m,4H),1.30(d,J＝5.4Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₂H₃₅ClNO₄S[M-H]^-564.1981,实测564.2006.

产率＝18％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.46(br,1H),7.76-7.67(m,4H),7.65-7.60(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.16(d,J＝6.6Hz,1H),7.10(d,J＝6.0Hz,2H),6.45(t,J＝6.0Hz,1H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),3.14(dd,J＝13.8,7.1Hz,2H),2.80-2.72(m,2H),2.63(t,J＝10.0Hz,1H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.87-1.71(m,6H),1.52-1.39(m,4H),1.30(d,J＝5.8Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₂H₃₅ClNO₄S[M-H]^-564.1981,实测564.2003.

实施例84

(E/Z)-6-[4-[2-(4-苯基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A23)的合成

将反应原料替换为中间体M49，操作同(E)-A1的制备。

产率＝78％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.47(br,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.78-7.68(m,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.21(m,5H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(t,J＝5.9Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.27(dd,J＝13.9,7.2Hz,2H),2.88(d,J＝7.7Hz,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.75(p,J＝7.4Hz,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₀ClNO₄S(M⁺)559.1584,实测559.1584.

产率＝13％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.89(t,J＝7.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.56-7.50(m,3H),7.43(dd,J＝14.1,7.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.06(m,5H),6.57(t,J＝5.6Hz,1H),6.14(t,J＝7.4Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),2.79(d,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.13(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.75(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₀ClNO₄S(M⁺)559.1584,实测559.1586.

实施例85

(E/Z)-6-[4-[2-(2-萘磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E/Z)-24)的合成

将反应原料替换为中间体M40，操作同(E)-A1的制备。

产率＝80％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.49(s,1H),8.13(dd,J＝11.9,8.8Hz,2H),8.04(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.33-7.17(m,5H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(t,J＝5.8Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),3.26(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),2.86(d,J＝7.7Hz,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),1.81-1.68(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₀H₂₈ClNO₄S(M⁺)533.1428,实测533.1427.

产率＝14％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.44(s,1H),8.17-7.98(m,3H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.74-7.63(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.18-7.02(m,5H),6.62(s,1H),6.12(t,J＝7.6Hz,1H),3.20(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),2.77(s,3H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.79-1.72(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₀H₂₈ClNO₄S(M⁺)533.1428,实测533.1429.

实施例86

(E/Z)-6-[4-[2-(5-二甲氨基-1-萘磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A25)的合成

将反应原料替换为中间体M41，操作同(E)-A1的制备。

产率＝76％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.58(d,J＝8.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.34-7.22(m,3H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(t,J＝5.9Hz,1H),6.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.23(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),2.87(s,6H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.80-1.70(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₃ClN₂O₄S(M⁺)576.1850,实测576.1849.

产率＝11％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(dd,J＝11.7,7.1Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.48-7.33(m,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.76(t,J＝5.9Hz,1H),6.12(t,J＝7.5Hz,1H),3.16(dd,J＝13.7,7.0Hz,2H),2.87(s,6H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.81-1.70(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₃ClN₂O₄S(M⁺)576.1850,实测576.1847.

实施例87

(E)-6-[4-[2-(喹啉-8-磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A26)的合成

将反应原料替换为中间体M42，操作同(E)-A1的制备。产率＝89％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.90(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.54(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.42(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),7.15(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(t,J＝6.1Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),3.18(dd,J＝13.7,7.0Hz,2H),2.79(s,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.81-1.73(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₂₉H₂₇ClN₂O₄S(M⁺)534.1380,实测534.1381.

实施例88

(E)-6-[4-[3-(4-叔戊基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A27)的合成

将反应原料替换为中间体M43，操作同(E)-A1的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.35-7.23(m,2H),7.23-7.12(m,4H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(t,J＝6.0Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.73-2.59(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.79(dt,J＝22.4,7.2Hz,4H),1.70(q,J＝7.4Hz,2H),1.31(s,6H),0.65(t,J＝7.4Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₂H₃₉ClNO₄S[M+H]⁺568.2288,实测568.2284.

实施例89

(E)-6-[4-[3-(4-环己基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A28)的合成

将反应原料替换为中间体M44，操作同(E)-A1的制备。产率＝91％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.49(br,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(tt,J＝4.6,3.4Hz,2H),7.23-7.13(m,4H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.45(t,J＝6.0Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),2.97(dd,J＝13.1,6.8Hz,2H),2.71-2.55(m,3H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.89-1.72(m,8H),1.55-1.36(m,4H),1.30(d,J＝5.8Hz,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₃H₃₈ClNO₄S(M⁺)579.2210,实测579.2209.

实施例90

(E)-6-[4-[3-(4-苯基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A29)的合成

将反应原料替换为中间体M45，操作同(E)-A1的制备。产率＝89％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.48(br,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.79-7.69(m,2H),7.51(dd,J＝10.1,4.9Hz,2H),7.48-7.39(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.24-7.13(m,4H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(t,J＝5.9Hz,1H),6.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.03(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.75-2.63(m,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.92-1.80(m,2H),1.80-1.69(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₃H₃₂ClNO₄S(M⁺)573.1741,实测573.1741.

实施例91

(E)-6-[4-[3-(2-萘磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A30)的合成

将反应原料替换为中间体M46，操作同(E)-A1的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.49(br,1H),8.45(d,J＝12.9Hz,1H),8.18-8.08(m,2H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.69(tt,J＝12.7,3.5Hz,2H),7.34-7.23(m,2H),7.20(t,J＝1.6Hz,1H),7.17-7.08(m,3H),7.05-6.95(m,2H),6.64(t,J＝5.8Hz,1H),6.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.02(dd,J＝13.1,6.8Hz,2H),2.71-2.61(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.87-1.71(m,4H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₁H₃₀ClNO₄S(M⁺)547.1584,实测547.1579.

实施例92

(E)-6-[4-[3-(5-二甲氨基-1-萘磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A31)的合成

将反应原料替换为中间体M47，操作同(E)-A1的制备。产率＝89％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.49(br,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.26-8.18(m,1H),7.60(dd,J＝15.8,7.4Hz,2H),7.33-7.22(m,3H),7.21-7.09(m,2H),7.05-6.90(m,4H),6.80(t,J＝6.0Hz,1H),6.17(t,J＝7.4Hz,1H),2.98(dd,J＝12.8,6.6Hz,2H),2.87(s,6H),2.56-2.47(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.72(dq,J＝22.2,7.1Hz,4H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₃H₃₅ClN₂O₄S(M⁺)590.2006,实测590.2004.

实施例93

(E)-6-[4-[3-(喹啉-8-磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A32)的合成

将反应原料替换为中间体M48，操作同(E)-A1的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.48(br,1H),9.11-9.06(m,1H),8.56-8.53(m,1H),8.44-8.34(m,1H),8.30-8.27(m,1H),7.85-7.66(m,2H),7.50-7.34(m,1H),7.34-7.17(m,2H),7.14-6.95(m,5H),6.78(dd,J＝12.7,6.5Hz,1H),6.14(dt,J＝22.7,7.5Hz,1H),2.92(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.65-2.49(m,2H),2.29(dd,J＝10.4,4.4Hz,2H),2.13(m,2H),1.88-1.64(m,4H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₀H₂₉ClN₂O₄S(M⁺)548.1537,实测548.1535.

实施例94

(E)-6-[4-[2-[4-(4-氟苯基)苯磺酰氨基]乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A33)的合成

将反应原料替换为中间体M49，操作同(E)-A1的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.48(br,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.82-7.75(m,2H),7.35-7.13(m,8H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(t,J＝5.9Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.27(dd,J＝13.8,7.2Hz,2H),2.88(d,J＝7.8Hz,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.79-1.72(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₂₉ClFNO₄S(M⁺)577.1490,实测577.1491.

实施例95

(E/Z)-6-[4-[2-[4-(4-氯苯基)苯磺酰氨基]乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A34)的合成

将反应原料替换为中间体M50，操作同(E)-A1的制备。

产率＝79％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.48(br,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.80-7.70(m,2H),7.60-7.49(m,2H),7.33-7.19(m,5H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(t,J＝5.9Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.27(dd,J＝13.8,7.2Hz,2H),2.88(d,J＝7.9Hz,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.75(p,J＝7.4Hz,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₂₉Cl₂NO₄S(M⁺)593.1194,实测593.1192.

产率＝11％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.88(dd,J＝21.3,8.4Hz,4H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.49-7.33(m,2H),7.22-7.00(m,6H),6.61(t,J＝5.8Hz,1H),6.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H),2.82-2.77(m,2H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.80-1.70(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₂H₂₈Cl₂NO₄S[M-H]^-592.1122,实测592.1118.

实施例96

(E/Z)-6-[4-[2-[4-(4-甲基苯基)苯磺酰氨基]乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A35)的合成

将反应原料替换为中间体M51，操作同(E)-A1的制备。

产率＝76％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.47(br,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.28(m,3H),7.27-7.22(m,4H),7.16(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.61(t,J＝6.0Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),3.26(dd,J＝13.8,7.3Hz,2H),2.88(d,J＝7.7Hz,2H),2.39(s,3H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.80-1.71(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₃H₃₂ClNO₄S(M⁺)573.1741,实测573.1743.

产率＝9％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.85(dd,J＝22.9,8.4Hz,4H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.48-7.28(m,4H),7.23-7.01(m,6H),6.56(t,J＝5.8Hz,1H),6.14(t,J＝7.4Hz,1H),3.20(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),2.81-2.78(m,2H),2.39(s,3H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.75(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₃H₃₁ClNO₄S[M-H]^-572.1668,实测572.1661.

实施例97

(E)-6-[4-[2-[4-(4-甲氧基苯基)苯磺酰氨基]乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-A36)的合成

将反应原料替换为中间体M52，操作同(E)-A1的制备。产率＝88％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.50(br,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.31-7.23(m,5H),7.19-7.16(m,1H),7.13-7.02(m,4H),6.61(t,J＝5.9Hz,1H),6.20(t,J＝7.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.34-3.20(m,2H),2.89(d,J＝7.8Hz,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.18(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.82-1.74(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₃H₃₁ClNO₅S[M-H]^-588.1617,实测588.1607.

实施例98

(E)-6-[4-[2-(3-硝基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A37)的合成

将反应原料替换为中间体M53，操作同(E)-A1的制备。产率＝86％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.02-7.93(m,2H),7.46-7.32(m,5H),7.27-7.22(m,3H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(t,J＝5.8Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.24(dd,J＝14.5,6.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(dd,J＝9.6,5.1Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.81-1.73(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₆H₂₄BrN2O₆S[M-H]^-571.0544,实测571.0574.

实施例99

(E)-6-[4-[2-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A38)的合成

将反应原料替换为中间体M54，操作同(E)-A1的制备。产率＝83％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(dd,J＝9.9,4.5Hz,2H),7.23(dd,J＝13.1,6.8Hz,4H),7.15-7.08(m,2H),6.90(t,J＝5.7Hz,1H),6.19(t,J＝7.5Hz,1H),3.30(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.37-2.26(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.82-1.73(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄BrF₃NO₄S[M-H]^-594.0567,实测594.0549.

实施例100

(E)-6-[4-[3-(4-氯苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A39)的合成

将反应原料替换为中间体M55，操作同(E)-A1的制备。产率＝88％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.39(m,2H),7.29-7.17(m,4H),7.10(dd,J＝13.1,6.3Hz,2H),6.68(t,J＝5.5Hz,1H),6.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.01(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.75-2.64(m,2H),2.31(dd,J＝8.7,6.1Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.91-1.81(m,2H),1.77(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₆BrClNO₄S[M-H]^-574.0460,实测574.0446.

实施例101

(E)-6-[4-[3-(4-氟苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A40)的合成

将反应原料替换为中间体M56，操作同(E)-A1的制备。产率＝84％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.99-7.90(m,2H),7.45-7.31(m,5H),7.25-7.19(m,3H),7.10(dd,J＝12.3,5.1Hz,2H),6.62(t,J＝5.7Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.1,6.8Hz,2H),2.74-2.64(m,2H),2.31(dd,J＝8.8,6.0Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.86(dt,J＝14.4,7.0Hz,2H),1.77(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₆BrFNO₄S[M-H]^-558.0755,实测558.0731.

实施例102

(E)-6-[4-[3-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A41)的合成

将反应原料替换为中间体M57，操作同(E)-A1的制备。产率＝81％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(s,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,4H),7.09(t,J＝7.9Hz,2H),6.86(t,J＝5.5Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),3.06(dd,J＝12.9,6.5Hz,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(t,J＝7.3Hz,2H),2.18(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.92-1.83(m,2H),1.78(dt,J＝14.6,7.2Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₈H₂₆BrF₃NO₄S[M-H]^-608.0723,实测608.0710.

实施例103

(E)-6-[4-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A42)的合成

将反应原料替换为中间体M58，操作同(E)-A1的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.78(t,J＝9.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.45-7.35(m,2H),7.21(dd,J＝20.2,7.5Hz,4H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.48(t,J＝5.8Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),2.97(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.72-2.62(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.23-2.12(m,2H),1.88-1.69(m,4H),1.35(s,9H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₁H₃₅BrNO₄S[M-H]^-596.1476,实测596.1458.

实施例104

(E/Z)-6-[4-[2-(4-叔戊基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A43)的合成

将反应原料替换为中间体M59，操作同(E)-A1的制备。

产率＝81％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.22(t,J＝8.3Hz,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.49(t,J＝5.8Hz,1H),6.18(t,J＝7.5Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.86-2.81(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.22-2.11(m,2H),1.82-1.64(m,4H),1.31(s,6H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₁H₃₆BrNO₄S(M⁺)597.1548/599.1528,实测599.1532.

产率＝13％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.47(br,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.62-7.49(m,3H),7.37(dd,J＝20.8,13.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(q,J＝8.3Hz,4H),6.44(t,J＝5.9Hz,1H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),3.15(dd,J＝13.9,7.1Hz,2H),2.79-2.74(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.73(dq,J＝28.3,7.4Hz,4H),1.31(s,6H),0.65(t,J＝7.4Hz,3H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₁H₃₆BrNO₄S(M⁺)597.1548,实测597.1545.

实施例105

(E/Z)-6-[4-[2-(4-环己基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A44)的合成

将反应原料替换为中间体M60，操作同(E)-A1的制备。

产率＝84％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.45(br,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.50-7.35(m,4H),7.22(t,J＝8.4Hz,4H),7.07(d,J＝7.9Hz,2H),6.47(t,J＝5.8Hz,1H),6.18(t,J＝7.5Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),2.83(d,J＝7.4Hz,2H),2.63(t,J＝10.1Hz,1H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.82(d,J＝19.2Hz,4H),1.75(dd,J＝14.7,7.3Hz,3H),1.47(dt,J＝22.5,12.0Hz,4H),1.29(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₆BrNO₄S(M⁺)609.1548,实测609.1528.

产率＝16％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.41(br,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),7.32(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(q,J＝8.3Hz,4H),6.42(t,J＝5.8Hz,1H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),3.14(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),2.78-2.74(m,2H),2.64(d,J＝8.8Hz,1H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.84(d,J＝8.1Hz,4H),1.80-1.73(m,3H),1.52-1.40(m,5H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₆BrNO₄S(M⁺)609.1548,实测609.1526.

实施例106

(E/Z)-6-[4-[2-(4-苯基苯磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A45)的合成

将反应原料替换为中间体M61，操作同(E)-A1的制备。

产率＝85％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.44(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,2H),7.47-7.35(m,3H),7.28-7.16(m,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.61(t,J＝6.0Hz,1H),6.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.28(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H),2.93-2.85(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.82-1.68(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₀BrNO₄S(M⁺)605.1058,实测603.1049.

产率＝14％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.87(dd,J＝23.3,8.4Hz,3H),7.75-7.67(m,3H),7.64-7.50(m,5H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(s,2H),6.57(t,J＝6.3Hz,1H),6.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.21(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),2.80-2.78(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.76(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₃₂H₂₉BrNO₄S[M-H]^-604.0980,实测604.0984.

实施例107

(E/Z)-6-[4-[2-(2-萘磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A46)的合成

将反应原料替换为中间体M62，操作同(E)-A1的制备。

产率＝86％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.49(s,1H),8.13(dd,J＝12.1,8.4Hz,2H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.44-7.34(m,2H),7.27-7.14(m,4H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),6.68(t,J＝6.0Hz,1H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),3.26(dd,J＝14.3,6.9Hz,2H),2.88-2.83(m,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dt,J＝11.1,5.5Hz,2H),1.79-1.69(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₀H₂₈BrNO₄S(M⁺)577.0922/577.0902,实测579.0901.

产率＝15％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.44(s,1H),8.16-8.01(m,3H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(dd,J＝13.5,6.7Hz,3H),7.57-7.49(m,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(s,3H),6.62(t,J＝5.9Hz,1H),6.12(t,J＝7.5Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),2.80-2.75(m,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.79-1.72(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₀H₂₈BrNO₄S(M⁺)577.0922,实测577.0923.

实施例108

(E/Z)-6-[4-[2-(5-二甲氨基-1-萘磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E/Z)-A47)的合成

将反应原料替换为中间体M63，操作同(E)-A1的制备。

产率＝83％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.40(br,1H),8.58(d,J＝8.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.38(dd,J＝17.2,4.7Hz,2H),7.30-7.14(m,3H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(t,J＝5.9Hz,1H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),3.23(dd,J＝13.9,7.1Hz,2H),2.88(s,6H),2.77-2.72(m,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.80-1.68(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₃BrN₂O₄S(M⁺)622.1324,实测622.1339.

产率＝11％；¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.52(br,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(t,J＝5.9Hz,1H),6.11(t,J＝7.5Hz,1H),3.16(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),2.87(s,6H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.82-1.70(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₃BrN₂O₄S(M⁺)622.1324,实测622.1339.

实施例109

(E)-6-[4-[2-(喹啉-1-磺酰氨基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A48)的合成

将反应原料替换为中间体M64，操作同(E)-A1的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.45(br,1H),8.90(d,J＝3.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.29-7.17(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,2H),6.77(t,J＝5.8Hz,1H),6.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.18(dd,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.78(d,J＝7.1Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.16(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.77(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₉H₂₈BrN₂O₄S[M+H]⁺581.0933,实测579.0911.

实施例110

(E)-6-[4-[3-(4-叔戊基磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A49)的合成

将反应原料替换为中间体M65，操作同(E)-A1的制备。产率＝92％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.46(br,1H),7.83-7.77(m,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.45-7.34(m,2H),7.30-7.14(m,4H),7.11-7.02(m,2H),6.47(t,J＝5.9Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.2,6.8Hz,2H),2.71-2.57(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.17(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.87-1.63(m,6H),1.31(s,6H),0.65(t,J＝7.5Hz,3H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₂H₃₈BrNO₄S(M⁺)611.1705,实测611.1706.

实施例111

(E)-6-[4-[3-(4-环己基磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A50)的合成

将反应原料替换为中间体M66，操作同(E)-A1的制备。产率＝91％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.34(m,4H),7.26-7.16(m,4H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.45(t,J＝5.9Hz,1H),6.18(t,J＝7.4Hz,1H),2.97(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.71-2.56(m,3H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.88-1.72(m,8H),1.50-1.38(m,4H),1.33-1.26(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₃H₃₈BrNO₄S(M⁺)623.1705,实测623.1706.

实施例112

(E)-6-[4-[3-(4-苯基磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A51)的合成

将反应原料替换为中间体M67，操作同(E)-A1的制备。产率＝91％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.91(dd,J＝28.9,8.5Hz,4H),7.74-7.68(m,3H),7.57-7.49(m,3H),7.47-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.63(s,1H),3.02(t,J＝6.9Hz,2H),2.74-2.64(m,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.86(dt,J＝14.4,7.1Hz,2H),1.79-1.71(m,2H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₃H₃₂BrNO₄S(M⁺)619.1215,实测619.1217.

实施例113

(E)-6-[4-[3-(2-萘磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A52)的合成

将反应原料替换为中间体M68，操作同(E)-A1的制备。产率＝89％。¹HNMR(400MHz,丙酮–d₆)δ8.46(s,1H),8.18-8.07(m,2H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.76-7.61(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.27-7.08(m,4H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(t,J＝6.0Hz,1H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),3.02(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.69-2.62(m,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.87-1.71(m,4H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₁H₃₀BrNO₄S(M⁺)593.1058,实测593.1075.

实施例114

(E)-6-[4-[3-(5-二甲氨基-1-萘磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A53)的合成

将反应原料替换为中间体M69，操作同(E)-A1的制备。产率＝85％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.61(dd,J＝16.0,7.5Hz,2H),7.40(t,J＝5.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.31-7.14(m,3H),6.96(d,J＝2.9Hz,4H),6.81(d,J＝4.9Hz,1H),6.16(t,J＝7.4Hz,1H),2.98(dd,J＝12.8,6.6Hz,2H),2.87(s,6H),2.56-2.46(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.82-1.63(m,4H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₃H₃₅BrN₂O₄S(M⁺)634.1501,实测634.1499.

实施例115

(E)-6-[4-[3-(喹啉-8-萘磺酰氨基)丙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-A54)的合成

将反应原料替换为中间体M70，操作同(E)-A1的制备。产率＝86％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ10.40(br,1H),9.11-9.06(m,1H),8.55(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.39(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.84-7.66(m,2H),7.44-7.33(m,2H),7.27-7.13(m,2H),7.09-6.95(m,4H),6.84-6.72(m,1H),,6.16(t,J＝7.4Hz,1H),2.92(dd,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.65-2.55(m,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.19-2.09(m,2H),1.85-1.67(m,4H)；HRMS(EI)m/z计算C₃₀H₂₉BrN₂O₄S(M)⁺592.1031,实测592.1030.

实施例116

(E)-6-[4-[2-(4-硝基苯甲酰胺基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-B1)的合成

将反应原料替换为中间体M71，操作同(E)-A1的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.66-7.53(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),6.08(t,J＝7.5Hz,1H),3.77(dd,J＝13.0,6.8Hz,2H),2.99(t,J＝7.0Hz,2H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.80-1.73(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄FN₂O₅[M-H]^-475.1675,实测475.1671.

实施例117

(E)-6-[4-[2-(4-氨基苯甲酰胺基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-B2)的合成

将反应原料替换为中间体(E)-B1，操作同(E)-A4的制备。产率＝93％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.84(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.38-7.27(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.94(m,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(t,J＝7.5Hz,1H),3.62-3.71(m,2H),2.96(d,J＝7.8Hz,2H),2.30(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),2.18(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.81-1.72(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₈FN₂O₃[M+H]⁺447.2084,实测447.2084.

实施例118

(E)-6-[4-[2-(4-氟苯甲酰胺基)乙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-B3)的合成

将反应原料替换为中间体M72，操作同(E)-A1的制备。产率＝85％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.25-7.19(m,3H),7.15-7.04(m,4H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),6.56(t,J＝5.5Hz,1H),6.08(t,J＝7.5Hz,1H),3.74(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.18(q,J＝7.5Hz,2H),1.81-1.74(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄F₂NO₃[M-H]^-448.1730,实测448.1718.

实施例119

(E)-6-[4-[3-(4-氟苯甲酰胺基)丙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-B4)的合成

将反应原料替换为中间体M73，操作同(E)-A1的制备。产率＝86％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.09-7.93(m,3H),7.34-7.24(m,2H),7.24-7.02(m,6H),7.01-6.86(m,2H),6.14(dt,J＝22.6,7.0Hz,1H),3.45(dt,J＝12.3,6.1Hz,2H),2.70(dt,J＝24.6,7.5Hz,2H),2.26(s,2H),2.21-2.09(m,2H),1.93(dd,J＝14.9,7.3Hz,2H),1.74(s,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₈H₂₆F₂NO₃[M-H]^-462.1886,实测462.1876.

实施例120

(E)-6-[4-[3-(4-硝基苯甲酰胺基)丙基]苯基]-6-(3-氟苯基)-5-己烯酸((E)-B5)的合成

将反应原料替换为中间体M74，操作同(E)-A1的制备。产率＝87％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.32(dd,J＝8.3,3.7Hz,2H),8.14(dd,J＝16.1,8.5Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),7.20-7.10(m,3H),7.07-6.91(m,2H),6.23-6.13(m,1H),3.54-3.46(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.29(t,J＝5.1Hz,2H),2.17(dt,J＝14.1,7.1Hz,2H),2.05-1.90(m,2H),1.80-1.75(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₈H₂₆FN₂O₅[M-H]^-489.1831,实测489.1828.

实施例121

(E)-6-[4-[2-(4-氟苯甲酰胺基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-B6)的合成

将反应原料替换为中间体M75，操作同(E)-A1的制备。产率＝83％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.96(dd,J＝8.0,5.5Hz,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),7.29-7.18(m,6H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),6.20(t,J＝7.4Hz,1H),3.70(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.85-1.72(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄ClFNO₃[M-H]^-464.1434,实测464.1390.

实施例122

(E)-6-[4-[2-(4-硝基苯甲酰胺基)乙基]苯基]-6-(3-氯苯基)-5-己烯酸((E)-B7)的合成

将反应原料替换为中间体M76，操作同(E)-A1的制备。产率＝86％。¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.32(d,J＝8.5Hz,2H),8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.32-7.17(m,4H),7.14(d,J＝7.7Hz,2H),6.22(t,J＝7.4Hz,1H),3.74(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),3.02(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.19(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.77(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄ClN₂O₅[M-H]^-491.1379,实测491.1370.

实施例123

(E)-6-[4-[2-(4-氟苯甲酰胺基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-B8)的合成

将反应原料替换为中间体M77，操作同(E)-A1的制备。产率＝83％。

¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.02-7.92(m,3H),7.45-7.38(m,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.26-7.18(m,4H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.20(t,J＝7.5Hz,1H),3.69(dd,J＝14.1,6.5Hz,2H),3.03-2.95(m,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.76(dq,J＝14.2,7.2Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄BrFNO₃[M-H]^-510.0903,实测508.0890.

实施例124

(E)-6-[4-[2-(4-硝基苯甲酰胺基)乙基]苯基]-6-(3-溴苯基)-5-己烯酸((E)-B9)的合成

将反应原料替换为中间体M78，操作同(E)-A1的制备。产率＝86％。

¹HNMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.32(d,J＝8.8Hz,2H),8.24(br,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝5.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.20(t,J＝7.5Hz,1H),3.74(dd,J＝13.9,6.5Hz,2H),3.02(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.18(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.82-1.71(m,2H)；HRMS(ESI)m/z计算C₂₇H₂₄BrN₂O₅[M-H]^-535.0874,实测535.0861.

实施例125

本发明的化合物对敏感菌株(金黄色葡萄球菌,StaphylococcusaureusNewmanstrain)抗菌活性实验及活性结果

实验时先将化合物用DMSO配制成10mM浓度的溶液，10μL样品溶液先滴加入纸片上(DMSO与万古霉素盐酸盐分别为阴性及阳性对照)，所有样品用培养液稀释至1mM作为起始浓度，并逐步用1:2的比例依次用培养液稀释，总体浓度范围为500μM-0.98μM。然后分别将100μL稀释好的溶液依次加入96孔板中。所有的测试及生长控制孔板上接种5μL细菌悬浮液(10⁵CFU/well)，在37℃孵化16小时。最小抑菌浓度(MinimumInhibitoryConcentration，MIC)通过观察最低抑制细菌生长的浓度来判断。实验结果如表1所示，表中的抗菌活性为针对金黄色葡萄球菌Newmanstrain的抗菌活性。

表1双芳基烯烷酸类化合物对敏感菌株的抗菌活性

由表1可以看出，本发明的具有结构通式I的双芳基烯烷酸类化合物均具有抗菌活性，其中大部分具有较强的抗菌活性，甚至部分化合物的抗菌能力与万古霉素盐酸盐相当。

实施例126

本发明的化合物对耐药菌株抗菌活性实验及活性结果

从实施例125的实验结果出发，选取其中活性好的54个化合物测试其对耐药菌株抗菌活性。

耐药菌株分别为：Staphylococcusaureus-NRS1(日本)、Staphylococcusaureus-NRS70(日本)、Staphylococcusaureus-NRS100(美国)、Staphylococcusaureus-NRS108(法国)、Staphylococcusaureus-NRS271(英国)、Staphylococcusaureus-HS663(中国)，这些菌株对抗生素表现不同程度的耐药性。

实验方法同实施例125。

表2列出了双芳基烯烷酸类化合物对耐药菌株的抗菌活性。

表2双芳基烯烷酸类化合物对耐药菌株的抗菌活性

由表2可以看出，本发明的具有结构通式I的双芳基烯烷酸类化合物对耐药菌株具有抗菌活性，其中大部分化合物对耐药菌株具有很强的抗菌活性，部分化合物对所有耐药菌株都表现很好的抗菌活性。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

式中，*表示式I化合物的构型为Z型或E型；

n₁为0、1、2或3；

m为0、1、2、3、4或5；

R₁为H、C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链全氟烷基或

各R₂独立地为C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链全氟烷基、H、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、或

R₃为或

其中，

各n₂独立地为0、1、2或3；

各R₆独立地取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、或取代或未取代的C₃-C₁₀杂芳基；其中，所述杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基；所述取代是指单取代、二取代、三取代或四取代，各取代独立地具有选自下组的取代基：C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链卤代烷基、C₃～C₈环烷基、卤素、氰基、羟基、硝基、NR₇R₈、苯基或取代苯基，所述取代苯基是指苯基上具有选自下组的1-4个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄卤代烷基和C₁～C₄烷氧基；

各R₄独立地为C₁～C₄直链或支链烷基；

各Y独立地为O或S；

R₅、R₇、R₈独立地为H、C₁～C₄直链或支链烷基、或苯基取代的C₁～C₄直链烷基或支链烷基。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，m为1或2；

各R₂独立地为C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₆直链或支链全氟烷基、卤素、氰基、羟基、氨基或硝基。

3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，各R₆独立地取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、或取代或未取代的C₄-C₁₀杂芳基；

其中，所述杂芳基为呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基；

所述取代是指单取代、二取代或三取代，各取代独立地具有选自下组的取代基：C₁～C₆直链或支链烷基、C₁～C₃直链或支链全氟烷基、C₄～C₇环烷基、卤素、氰基、羟基、硝基、NR₇R₈、苯基或取代苯基，所述取代苯基是指苯基上具有选自下组的1-3个取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、C₁～C₄烷基和C₁～C₄烷氧基；

R₇、R₈独立地为H、或C₁～C₄直链或支链烷基；

各R₄独立地为C₁～C₄直链或支链烷基。

4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为(E)-A1～(E)-A54、(Z)-A1～(Z)-A54、(E)-B1～(E)-B9中的任一个。

5.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指式I化合物与选自下组的酸形成的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、苹果酸、谷氨酸。

6.如权利要求1-5任一项所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)式X2化合物与式X4化合物反应生成式X5化合物；

(b)式X5化合物在盐酸水溶液中回流反应得到式X6化合物；

(c)式X6化合物与R₆COCl或R₆SO₂Cl反应生成式X7化合物；

(d)式X7化合物与Ph₃PBr(CH₂)₃(CH₂)n₁COOR₁反应生成式I化合物，

各式中，n₂、R₂、m、R₃、n₁、*和R₁的定义如权利要求1-6任一项中所述。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法具有以下一个或多个特征：

(1)在有机溶剂中，在催化剂存在下，式X2化合物与式X4化合物；

(2)所述盐酸水溶液的浓度为4-10mol/L；

(3)在有机溶剂中，在碱作用下，式X6化合物与R₆COCl或R₆SO₂Cl反应；

(4)在有机溶剂中，在碱作用下，式X7化合物与Ph₃PBr(CH₂)₃(CH₂)n₁COOR₁反应。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二硫化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、二氯亚砜苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；和/或

所述催化剂选自：AlCl₃、ZnCl₂、FeCl₃、SnCl₄、BF₃或三氟甲磺酸铝中的一种或两种以上的组合；和/或

所述碱选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、萘钾、DBU、二异丙基乙基胺、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、2-噻吩锂、甲基锂、三甲硅基甲基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾中的至少一种或两种以上的组合。

9.一种药物组合物，其特征在于，包含：

(a)如权利要求1-5任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；和

(b)药学上可接受的载体。

10.如权利要求1-5任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抗菌药物。