CN105229471B - 用于基于生物化学标记分析确定先兆子痫风险的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的方法，其包括测量从所述怀孕个体获得的血液样本中的一或多种生物化学标记(包括RBP4生物化学标记)以测定一或多种生物标记水平(包括RBP4生物标记水平)，对所述一或多种所测量的生物化学标记鉴别在所测量的生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异，以及响应于所述鉴别，确定对应于所述怀孕个体患有或出现先兆子痫的相对风险的预测。

Description

用于基于生物化学标记分析确定先兆子痫风险的系统和方法
相关申请
本申请主张2013年3月15日提交的名称为“用于基于生物化学标记分析确定先兆子痫风险的系统和方法(System and Method for Determining Risk of Pre-EclampsiaBased on Biochemical Marker Analysis)”的美国申请第13/837,134号的权益和优先权，其内容由此以全文引用的方式并入。
背景技术
先兆子痫是产妇和围产期死亡率与致病率的主要原因。先兆子痫的特征在于怀孕个体的高血压和其尿液中的较高蛋白质水平。然而，在这些症状出现时，病症已经开始对母体和胎儿施加有害影响。如果可以在症状出现之前鉴别具有先兆子痫风险的个体，那么可以预防或减轻负面结果。需要用于在怀孕期间预测出现先兆子痫的风险的测试、系统和方法。
发明内容
本发明是针对适用于确定怀孕个体患有或将出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的方法、设备、医学概况和试剂盒。如所描述的，此风险可以至少部分地基于从怀孕个体取得的生物样本中生物化学标记视黄醇结合蛋白4(RBP4)的量来确定。当根据本文所描述的方法确定先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险时，也可以使用额外生物化学标记、生物物理学标记、母体历史参数、母体人口统计学参数和/或母体生物物理学测量值。
在一方面，本发明涉及一种用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的方法，所述方法包括测量从所述怀孕个体获得的血液样本中的一或多种生物化学标记(包括RBP4生物化学标记)以测定一或多种生物标记水平(包括RBP4生物标记水平)；通过计算装置的处理器对所述一或多种所测量的生物化学标记中的每一者鉴别在所测量的生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异；和响应于所述鉴别，通过所述处理器确定对应于所述怀孕个体患有或出现先兆子痫的相对风险的预测。
在一些实施例中，测量所述一或多种生物化学标记包括测量PlGF生物化学标记、P选择素(P-Selectin)生物化学标记、PAPP-A生物化学标记、AFP生物化学标记和sTNFR1生物化学标记中的一或多者。所述预测可以对应于所述怀孕个体患有或出现早发型先兆子痫(Pe34)的相对风险。所述预测可以对应于所述怀孕个体患有或出现重度先兆子痫(PeG)和重度早发型先兆子痫(PeG34)中至少一者的相对风险。所述差异可以包括阈值差异和百分比差异中的至少一者。所述预测可以部分地基于所述怀孕个体的至少一种母体历史因素。所述至少一种母体历史因素可以包括孕龄、重量、BMI、家族史状态、种族和吸烟状态中的一者。
在一些实施例中，所述预测可以至少部分地基于鉴别出所述RBP4生物标记水平与相应对照水平相比反映统计显著的增加而呈阳性。确定所述预测可以包括计算风险评估得分。所述风险评估得分可以包括比例风险值。所述风险评估得分可以包括按等级分配的数值风险得分。
在一些实施例中，在获得血液样本时，所述怀孕个体处于怀孕的妊娠早期阶段内。所述妊娠早期阶段可以在受孕后42天到受孕后97天范围内。
在一些实施例中，所述血液样本包括血浆样本和血清样本中的一者。测量所述一或多种生物化学标记可以包括进行定量免疫分析。测量所述一或多种生物化学标记可以包括测定每一种相应生物化学标记的浓度。测量所述一或多种生物化学标记可以包括测定每一种相应生物化学标记的量。
在一方面，本发明涉及一种用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的系统，其包括活体外诊断试剂盒，所述试剂盒包括用于测试从所述怀孕个体获得的血液样本中的一或多种生物化学标记(包括RBP4生物化学标记)的测试仪器；和其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器检索一或多种生物标记水平，其中所述一或多种生物标记水平中的每一种生物标记水平对应于使用所述活体外诊断试剂盒测试的生物化学标记，并且其中所检索的一或多种生物标记水平包括RBP4生物标记水平，和计算对应于所述怀孕个体患有或出现先兆子痫的相对风险的风险评估得分，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4生物标记水平。
在一些实施例中，测量所述一或多种生物化学标记包括测量PlGF生物化学标记、P选择素生物化学标记、PAPP-A生物化学标记、AFP生物化学标记和sTNFR1生物化学标记中的一或多者。所述风险评估得分可以至少部分地基于所述RBP4生物标记水平与对应预定对照水平的比较。
在一些实施例中，所述指令使所述处理器在计算所述风险评估得分之前存取所述怀孕个体的至少一种母体历史因素。存取所述怀孕个体的所述至少一种母体历史因素可以包括使显示装置呈现图形用户接口，其中所述图形用户接口包括一或多个用于提交关于所述怀孕个体的母体历史因素信息的输入栏。存取所述怀孕个体的所述至少一种母体历史因素可以包括从电子医学记录中导入所述至少一种母体历史因素。
在一些实施例中，所述指令使所述处理器在计算所述风险评估得分之后使显示装置呈现所述风险评估得分。使之呈现所述风险评估得分可以包括使之呈现风险评估信息。
在一些实施例中，所述测试仪器包括分析缓冲液。所述测试仪器可以包括经涂布的板、跟踪器和校准器中的一或多者。
在一方面，本发明涉及一种用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的方法，所述方法包括测量从所述怀孕个体获得的血液样本中的一或多种生物化学标记以测定一或多种生物标记水平，其中所述一或多种生物化学标记的第一生物标记包括RBP4，并且第一生物标记水平包括RBP4生物标记水平；和通过处理器计算对应于所述怀孕个体患有或出现先兆子痫的相对风险的风险评估得分，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4生物标记水平。
在一些实施例中，所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4生物标记水平与对应预定对照水平的比较。测量所述一或多种生物化学标记包括测量PlGF生物化学标记、P选择素生物化学标记、PAPP-A生物化学标记、AFP生物化学标记和sTNFR1生物化学标记中的一或多者。测量所述一或多种生物化学标记可以包括应用质谱分析。
在一些实施例中，计算所述风险评估得分包括对所述生物标记水平与基于一或多种母体人口统计学值的所述对应预定对照水平的比较进行标准化。对所述比较进行标准化可以包括应用平均值倍数统计分析。计算所述风险评估得分可以包括对所述生物标记水平与基于一或多种母体生物物理学特质的所述对应预定对照水平的比较进行标准化。
在一方面，本发明涉及一种其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器存取一或多种生物标记的一或多种测量值，其中所述测量值通过测试从怀孕个体获得的血液样本中的生物化学标记水平来获得，所述一或多种生物化学标记的第一生物标记包括RBP4生物标记，并且所述一或多种测量值的第一测量值包括RBP4水平。所述指令可以使所述处理器计算对应于所述怀孕个体患有或出现先兆子痫的相对风险的风险评估得分，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4生物标记水平。
在一些实施例中，所述一或多种生物化学标记的第二生物标记是PlGF生物化学标记、P选择素生物化学标记、PAPP-A生物化学标记、AFP生物化学标记和sTNFR1生物化学标记中的一者。所述风险评估评分可以至少部分地基于所述RBP4生物标记水平与对应预定对照水平的比较。
在一方面，本发明涉及一种用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的系统，其包括活体外诊断试剂盒，所述试剂盒包括用于测试从所述怀孕个体获得的血液样本中的一或多种生物化学标记的测试仪器，其中两种或两种以上生物化学标记的第一生物标记包括RBP4。所述系统可以包括其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器检索一或多种生物标记水平，其中所述一或多种生物标记水平中的每一种生物标记水平对应于使用所述活体外诊断试剂盒测试的生物化学标记，并且其中所检索的一或多种生物标记水平包括RBP4生物标记水平；和对所述一或多种所测量的生物化学标记中的每一者鉴别在所测量的生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异。所述指令可以使所述处理器响应于所述鉴别，确定对应于所述怀孕个体患有或出现先兆子痫的相对风险的预测。
在一些实施方案中，所述一或多种生物化学标记的第二生物标记是PlGF生物化学标记、P选择素生物化学标记、PAPP-A生物化学标记、AFP生物化学标记和sTNFR1生物化学标记中的一者。
在一方面，本发明涉及一种其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器存取一或多种生物标记的测量值，其中所述测量值通过测试从怀孕个体获得的血液样本中的生物化学标记水平来获得，并且所述一或多种生物化学标记的第一生物标记包括RBP4。所述指令可以使所述处理器对所述一或多种所测量的生物化学标记鉴别在所测量的生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异；和响应于所述鉴别，确定对应于所述怀孕个体患有或出现先兆子痫的相对风险的预测。
在一些实施例中，所述一或多种生物化学标记的第二生物标记是PlGF生物化学标记、P选择素生物化学标记、PAPP-A生物化学标记、AFP生物化学标记和sTNFR1生物化学标记中的一者。
附图说明
通过参考结合附图进行的以下描述，本发明的前述和其它目的、方面、特征和优点将变得更显而易见并且更好理解，在附图中：
图1A到1C图解说明在四个怀孕结果组中生物化学标记中值倍数(multiple ofthe median，MoM)的盒须曲线图(box-whisker plot)：对照组、早发型先兆子痫、重度先兆子痫和重度早发型先兆子痫；
图2是用于使用RBP4生物标记预测先兆子痫的受试者操作特征(ROC)曲线；
图3是鉴别在对照组与病例组之间马氏距离(Mahalanobis distance)的表；
图4是鉴别用于鉴别在患有或将出现早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者的个体中的生物化学标记组合检测率的表；
图5是用于确定对应于怀孕个体患有或出现重度先兆子痫和早发型先兆子痫中的一或两者的相对风险的预测的实例方法流程图；并且
图6是计算装置和移动计算装置的框图。
本发明的特征和优点将从以下在结合图式时所阐述的详细描述而变得更显而易见，其中相似参考标号始终标识对应要素。在图式中，相似参考标号通常指示相同、功能上类似和/或结构上类似的要素。
具体实施方式
在一些实施方案中，本发明可以是针对适用于确定怀孕个体患有或将出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的方法、设备、医学概况和试剂盒。如所描述的，此风险可以至少部分地基于从怀孕个体取得的生物样本中生物化学标记视黄醇结合蛋白4(RBP4)的量来确定。当根据本文所描述的方法确定先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险时，也可以使用额外生物化学标记、生物物理学标记、母体历史参数、母体人口统计学参数和/或母体生物物理学测量值。
如在实例1中所描述的，进行临床人群的统计分析，揭示生物化学标记RBP4对于确定先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)明显有效，并且具有临床上可接受的检测率和假阳性率。如本文所用，“％检测”是以百分比表示的具有阳性结果的受感染(例如先兆子痫阳性)个体的比例。“％假阳性”是以百分比表示的具有阳性结果的未感染个体的比例。标记或其组合的预测能力通常以给定假阳性率情况下的检测率来表示。
为了改进风险评估，在一些实施方案中，可以与个体生物化学标记水平的评估组合考虑多种风险相关因素。举例来说，用于预测患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的算法可以涉及额外生物化学标记、患者历史参数、患者人口统计学参数和/或患者生物物理学测量值中的一或多者。在一些实例中，患者历史参数可以包括产次(parity)、多次怀孕、吸烟史、过往医学病状、和家族妊娠期和/或2型糖尿病史。在一些实例中，患者人口统计学参数可以包括年龄、种族、目前药物治疗和素食主义。在一些实例中，患者生物物理学测量值可以包括重量、身体质量指数(BMI)、血压、心跳速率、胆固醇水平、甘油三酯水平、医学病状(例如代谢症候群、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、肾病、心脏病、狼疮、类风湿性关节炎、高血糖症、血脂异常)和孕龄。
在一些实施方案中，为了改进先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险评估，所述风险评估可以进一步部分地基于从怀孕个体取得的生物样本中生物化学标记胎盘生长因子(PlGF)、P选择素(例如P选择素、可溶性P选择素(sP选择素))、怀孕相关血浆蛋白A(冠毛素1，PAPP-A)、α-胎儿蛋白(AFP)和可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR1)的量来确定。待用于临床或其它实验室环境(laboratory setting)中的额外生物化学标记的特定组合的选择(例如选自PlGF、sP选择素、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1)可以取决于多种实际考虑因素，包括在特定环境中可获得的医学设备和生物化学标记测试试剂。
如本文所用，术语“先兆子痫”是指怀孕个体中以高血压和尿液中蛋白质为特征的病状。术语“早发型先兆子痫”是指导致在妊娠期第34周之前分娩的先兆子痫病状。术语“重度先兆子痫”是指基于以下症状/诊断判据的先兆子痫病状，所述症状/诊断判据包括例如高血压、蛋白尿、较高肝酶、较高血清肌酐、较低血小板计数、突然重量增加、水肿、头痛、头晕、视力受损、畏光、反射过强、腹痛、尿排出量减少、恶心和呕吐。术语“重度早发型先兆子痫”是指怀孕个体的病状满足“早发型先兆子痫”的特征和“重度先兆子痫”的特征两者。
在使用如本文所描述的方法确定怀孕个体具有增加的出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的情况下，所述个体可以从卫生保健提供者接受治疗或生活方式建议。举例来说，卫生保健提供者可以开出药物治疗处方，所述药物治疗处方包括以下中的一或多者：抗高血压药(例如甲基多巴(methyldopa)、拉贝洛尔(labetalol)、钙通道阻断剂)、皮质类固醇(例如倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone))、抗血小板药物(例如阿司匹林)或抗惊厥药(例如硫酸镁、肼酞嗪(hydralazine))。另外或替代性地，卫生保健提供者可以推荐饮食、身体活动水平或卧床休息的变化。
实例1描述先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险可以使用生物化学标记RBP4，使用在怀孕早期(例如妊娠最多14周)内采集的血液样本来确定。因此，用于检测先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的方法中，可以在约9与37周妊娠(包括第9周和第37周)之间，包括在约9与14周(包括第9周和第14周)之间，并且更一般而言在约14周之前，在约9周后的妊娠早期内，在妊娠中期内和在妊娠晚期内采集样本。尽管从公共健康角度看，较早的测试常是有益的策略，但应理解样本采集有时可能受实际考虑因素影响，例如女性将其对卫生保健提供者的拜访时间延迟到相对较晚的妊娠周。
在某些情形中，可以在超过一个场合下从怀孕个体采集生物样本，例如当她的风险评估得分由于先验风险、呈现症状和/或其它因素而需要监测先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的出现时。如果需要，生物化学标记的测试可以在家庭环境(home setting)中进行，例如通过使用家用的试纸生物化学测试形式和用于解释结果的个人计算装置。
用于确定怀孕个体中先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)风险的方法涉及测定生物化学标记RBP4的量。
用于确定怀孕个体中先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)风险的方法涉及使用来自所述怀孕个体的生物样本。生物样本可以是含有所选择的生物化学标记的任何体液或组织样本。实例1描述使用血清形式的母体血液。生物样本的选择常常可以取决于在特定临床实验室中可获得的用于测试生物化学标记量的分析形式。举例来说，一些分析形式缺乏分析全血所需的敏感性，使得临床实验室选择测试血液的一部分(例如血清)或使用干血。适用于本文所描述的方法的例示性生物样本包括血液、纯化的血液制品(例如血清、血浆等)、尿液、羊膜液、绒毛膜绒毛活检、胎盘活检和子宫颈阴道液。存在于生物样本中的生物化学标记量可以使用适合于测量生物样本中蛋白质的任何分析形式来测定。常用于此目的的分析形式是免疫分析，包括例如酶免疫分析(EIA)，例如酶倍增免疫分析技术(EMIT)、酶联免疫吸附分析(ELISA)、IgM抗体捕获ELISA(MAC ELISA)和微粒酶免疫分析(MEIA)；毛细管电泳免疫分析(CEIA)；放射免疫分析(RIA)；免疫放射分析(IRMA)；荧光偏振免疫分析(FPIA)；解离增强型镧系荧光免疫分析(DELFIA)和化学发光分析(CL)。存在于生物样本中的生物化学标记量也可以通过质谱，例如通过使用标记或未标记蛋白质的相对或绝对定量质谱来测量。
为了确定生物化学标记量是大于还是小于正常，测定存在于来自相关人群母体生物样本中的正常生物化学标记量。相关人群可以基于可能影响正常(未感染)生物化学标记量的任何特征来界定。为了确定先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险，相关人群可以基于较低先兆子痫风险来建立。一旦正常生物化学标记量已知，那么可以使用标准统计学方法来比较所测定(determine)的生物化学标记量并且确定(determine)差异的显著性。当在所测定的生物化学标记量与正常生物化学标记量之间存在统计显著的差异时，测试个体将出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险明显。
怀孕个体出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险可以使用基于在患者人群研究中所采集的临床数据的统计分析来由生物化学标记量确定。实例1展示来自此类研究的结果。存在多种用于组合表征怀孕个体的参数(例如生物化学标记量)以获得风险估计值的统计学方法。似然法(帕洛玛基(Palomaki)和黑德(Haddow)，1987)和线性判别函数法(诺加德-佩德森等人临床遗传学(Clin.Genet.)37，35-43(1990))常用于此目的。似然法的基本原理是一个参数(例如生物化学标记量)对于‘未感染’和‘受感染’组的人群分布是已知的。因此，对于任何给定参数(例如标记量)，可以计算‘未感染’和‘受感染’组的成员似然性。似然性计算为基于人群平均值和标准差的参数高斯高度(Gaussian height)。‘似然比’是使用‘未感染’和‘受感染’人群参数计算的高度的比率，并且是相对于先前风险患有病症的风险增加的表示。
以下是根据本文所描述的方法确定风险的概述。在目前的染色体异常筛选实践中，将生物化学标记值相对于平滑的中值进行比较以产生调整的中值倍数(MoM)值，以使例如分析、妊娠、母体重量、产次、吸烟状态等等的因素标准化。举例来说，这么做是因为个体身体中的生物化学标记量随妊娠而变化，为了计算风险，将生物化学标记值调整为不受孕龄影响。样本的MoM值是生物化学标记值与相同孕龄下的人群中值(或其它参数)的比率。确定‘未感染’和‘受感染’人群参数的生物化学标记结果的高斯高度。确定‘未感染’曲线上高度与‘受感染’曲线上高度的比率。将先前机率乘以此比率。
在一些实施方案中，为了改进对怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的鉴别，除RBP4之外，还测试生物样本的至少一种其它生物化学标记(例如选自PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1)。在概念上，使用两种或两种以上生物化学标记计算风险需要首先对生物化学标记中的每一者定义个体似然比(首先针对一或多种因素，例如一或多种生物物理学标记、母体的历史参数、母体人口统计学参数和/或母体生物物理学测量值进行校正)并且随后将其组合(例如相乘)在一起。在一些实施方案中，在计算中引入额外因子以考虑所述两种或两种以上个体生物化学标记的信息重叠程度(相关性)。举例来说，r值可以用于表示在参数之间的相关性，例如我们的两种个体生物化学标记的实例。
如在实例1中所描述的，进行临床数据(包括生物化学标记RBP4量)的统计学分析以确定怀孕个体出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险。根据实例1，对于生物化学标记RBP4，相对于早发型先兆子痫、重度先兆子痫和重度早发型先兆子痫中的每一者计算MoM。随后基于每一个样本的包括孕龄、患者重量和吸烟状态的参数来调整MoM。
转向图5，流程图图解说明用于使用生物标记水平测量值来确定怀孕个体中先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险预测的实例方法500。举例来说，所述方法500可以按适用于先兆子痫生物化学标记测试的软件算法(例如与先兆子痫诊断测试试剂盒一起包装和/或捆绑)的形式提供。
在一些实施方案中，所述方法500以从生物样本获得一或多种对应于生物化学标记RBP4的生物标记水平的测量值开始(502)。测量值可以相关于上文所描述的用于测量血液样本(例如血浆样本或血清样本)中RBP4水平的方法而获得。举例来说，血液样本可以在怀孕早期期间采集。在一些实施方案中，临床医生或其它医学专业人员将测量值输入到用于鉴别怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的软件应用程序的图形用户接口对话框中。举例来说，图形用户接口对话框可以包括一或多个下拉菜单、数据输入框、单选按钮、复选框等等，其用于输入与生物标记水平有关的测量值以及在一些实施例中，关于怀孕个体的信息。
在一些实施方案中，对于一或多种额外生物标记(包括PlGF、p选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1中的至少一者)中的每一种生物标记，从生物样本获得对应生物标记水平的测量值(504)。如上文相关于获得RBP4生物标记水平而描述的，可以相关于上文所描述的用于测量血液样本(例如血浆样本或血清样本)中生物化学标记水平的方法而获得测量值。举例来说，血液样本可以在怀孕早期期间采集。在一些实施方案中，临床医生或其它医学专业人员将测量值输入到用于鉴别怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的软件应用程序的图形用户接口对话框中。举例来说，图形用户接口对话框可以包括一或多个下拉菜单、数据输入框、单选按钮、复选框等等，其用于输入与生物标记水平有关的测量值以及在一些实施例中，关于怀孕个体的信息。
在一些实施方案中，对于一或多种生物标记水平中的每一者，鉴别在生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异(506)。在一些实例中，所述差异可以包括在测量值与对照值之间的阈值差异或百分比差异。在一些实施方案中，预定对照水平至少部分地取决于相关于怀孕个体而获得的概况数据，例如一或多种人口统计学值和/或一或多种生物物理学值。在一个特定实例中，至少部分地基于怀孕个体的年龄、重量(BMI)、种族和吸烟状态中的一或多者来鉴别预定对照水平。在另一个实例中，至少部分地基于怀孕个体胎儿的孕龄来鉴别预定对照水平。
在一些实施方案中，存取与怀孕个体相关联的一或多种人口统计学值(508)。在一些实例中，人口统计学值可以包括年龄、种族、目前药物治疗和素食主义中的一或多者。在一些实施方案中，人口统计学值可以另外包括患者历史参数，例如在一些实例中，吸烟史、过往医学病状和家族怀孕相关病症史，例如先兆子痫和妊娠期糖尿病。在一些实施方案中，经由对话接口存取人口统计学值。举例来说，可以将图形用户接口呈现给医生或临床医生以用于输入与怀孕个体有关的一或多种人口统计学值。在一些实施方案中，经由医学记录系统存取人口统计学值。举例来说，可以将人口统计学值从独立(例如医疗机构)计算系统导入到软件中。
在一些实施方案中，存取与怀孕个体相关联的一或多种生物物理学值(510)。在一些实例中，患者生物物理学测量值可以包括重量、身体质量指数(BMI)、医学病状和孕龄。在一些实施方案中，经由对话接口存取患者生物物理学值。举例来说，可以将图形用户接口呈现给医生或临床医生以用于输入与怀孕个体有关的一或多种生物物理学值。在一些实施方案中，经由医学记录系统存取患者生物物理学值。举例来说，可以将患者生物物理学值从独立(例如医疗机构)计算系统导入到软件中。
在一些实施方案中，确定对应于怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的相对风险的风险评估得分(512)。风险评估得分部分地基于生物标记水平(例如实际水平和/或在所述水平与预定对照水平之间的差异)。在一些实施方案中，风险评估得分部分地基于额外因素，例如人口统计学值和/或生物物理学值。在一些实施方案中，风险评估得分包括对应于怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的比例风险的数值。在一些实施方案中，风险评估得分包括怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的相对风险按等级(例如1到10，1到100等)的排行。在一些实施方案中，风险评估得分包括怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的似然性百分比。
在一些实施方案中，将风险评估得分呈现在用户计算装置的显示器上(514)。在一些实施方案中，将风险评估得分呈现在计算装置的显示器上，所述计算装置执行软件应用程序以用于确定怀孕个体中先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险。在一些实施方案中，风险评估得分呈现为专业计算装置(例如测试试剂盒分析装置)的显示部分上的读数。风险评估得分可以呈现为表示怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的相对风险的数值、条形图、饼图或其它图解说明。
在一些实施方案中，在方法500中包括更多或更少的步骤，或所述方法500的步骤中的一或多者可以按不同次序进行。举例来说，在一些实施方案中，不存取人口统计学值(508)和/或生物物理学值(510)。在一些实施方案中，并非鉴别在生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异(506)，而是将在步骤502(和任选地，504)中所获得的生物标记水平与人口统计学值和生物物理学值中的一或两者组合以确定风险评估得分(512)。在其它实施方案中，在生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异(506)用于确定患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的预测(未图解说明)，而不生成与在步骤508和510中所列的额外概况值相关的风险得分。在一些实施方案中，并非将风险评估得分呈现在计算装置的显示器上，而是可以提供图形(例如“+”用于阳性，“-”用于阴性等)、颜色编码(例如红色用于阳性，黄色用于不确定，绿色用于阴性等)或口头指示(例如经由与处理器通信的扬声器装置发布)作为分析结果。所述方法500的其它修改是可能的。
应理解数值对于不同研究人群可以不同，尽管下文展示的那些数值提供可接受的风险计算开始点。举例来说，对于进行患者风险分析的特定临床中心已经观察到，因为服务区中的人群随时间变化，所以风险算法中的数值可以随时间浮动。
本发明还提供用于确定怀孕个体将出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的商业包装或试剂盒。此类试剂盒可以包括一或多种用于检测来自怀孕个体的生物样本中至少一种生物化学标记量的试剂，其中所述至少一种生物化学标记包括RBP4以及在一些实施方案中，PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1中的一或多者。在一些实例中，诊断试剂盒可以包括分析缓冲液、经涂布的板、跟踪器、校准器、用于进行测试的指令和用于分析相关于特定怀孕个体的生物标记水平测量结果的软件中的一或多者。
实例1：使用视黄醇结合蛋白4(RBP4)生物化学标记用于确定怀孕个体中先兆子痫 风险的病例-对照组研究
此实例展示使用RBP4生物化学标记用于确定怀孕个体中先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)风险的风险。
使用残余妊娠早期母体血清样本进行回顾性病例-对照组研究。数据集包括1000个对照样本和149个先兆子痫结果病例，包括59个早发型先兆子痫(Pe34)和90个重度先兆子痫(PeG)，其中50个分类为重度早发型先兆子痫(PeG34)。使用免疫分析测量来自这些样本的RBP4生物化学标记。
对于本文所描述的分析，通过考虑与每一个血清样本相关联的怀孕个体的孕龄、母体重量和吸烟状态来将测量结果转换为中值倍数(MoM)。
如图1A中所说明，在对照怀孕结果组和早发型先兆子痫结果组中的RBP4中值倍数(MoM)第一盒须曲线图100图解说明，当怀孕个体在怀孕中具有早发型先兆子痫结果时，来自所述个体的生物样本中的RBP4量较高。图1B中的在对照怀孕结果组和重度先兆子痫结果组中的RBP4中值倍数(MoM)第二盒须曲线图120图解说明，当怀孕个体在怀孕中具有重度先兆子痫结果时，来自所述个体的生物样本中RBP4量较高。在检查重度与早发型先兆子痫两者的重叠中，比较对照怀孕结果组和重度早发型先兆子痫结果组中中值倍数(MoM)的图1C第三盒须曲线图140图解说明，当怀孕个体在怀孕中具有重度早发型先兆子痫结果时，来自所述个体的生物样本中RBP4量较高。在对照组与PeG34组之间的马氏距离是约0.6。
相关于图2的曲线200而图解说明的病例研究结果的受试者操作特征(ROC)分析表明使用RBP4生物标记预测重度早发型先兆子痫的性能。表1说明从曲线200以及从相关于早发型先兆子痫和重度先兆子痫生成的类似曲线获得的数据。如下文相关于表1呈现的，在对早发型先兆子痫(Pe34)和重度先兆子痫(PeG)中的一或两者进行筛选中，存在来自母体血液RBP4的明显非依赖性贡献。举例来说，估计单独通过RBP4筛选在假阳性率为约5％的情况下鉴别约15.3％的出现早发型先兆子痫的个体，在假阳性率为10％的情况下增加到鉴别23.7％，并且在假阳性率为15％的情况下增加到鉴别35.6％。在另一个实例中，估计通过RBP4筛选在假阳性率为约5％的情况下鉴别约17.8％的出现重度先兆子痫(PeG)的个体，在假阳性率为10％的情况下增加到鉴别24.4％，并且在假阳性率为15％的情况下增加到鉴别37.8％。取得早发型先兆子痫结果和重度先兆子痫结果两者的重叠，估计通过RBP4筛选在假阳性率为约5％的情况下鉴别约18％的出现PeG34的个体，在假阳性率为10％的情况下增加到鉴别28％，并且在假阳性率为15％的情况下增加到鉴别42％。
假阳性率 Pe34检测率 PeG检测率 PeG34检测率
5％ 15.3％ 17.8％ 18％
10％ 23.7％ 24.4％ 28％
15％ 35.6％ 37.8％ 42％
通过RBP4测量值与PAPP-A、p选择素、PlGF、sTNFR1和AFP中一或多者的测量值的组合分析，检测率可以得到进一步改进。转向图3，表300表明对于RBP4加PAPP-A、p选择素、PlGF、sTNFR1和AFP中一或多者的各种组合，在对照组与病例(例如Pe34、PeG和PeG34)组之间的马氏距离以及展示对于所选择的组合增加的“超过总和”效果。在前三个结果分析栏302、304和306中，列出在对照组与病例组之间的马氏距离，其中距离为0.7或更大以浅灰色突出显示，并且距离为1.0和更大以深灰色突出显示。如在表300中可见，表明值得注意的有利性能的组合包括RBP4加PlGF加sTNFR1，其马氏距离对于Pe34结果为1.12，对于PeG结果为0.85，并且对于PeG34结果为1.16；以及RBP4加PAPP-A加sTNFR1的组合，其马氏距离对于Pe34结果为0.95，对于PeG结果为0.84，并且对于PeG34结果为1.2。
转向图4，表400列举图3表300的各种组合的对应检测率，包括与假阳性率5％和10％两者相关的检测率。与单独RBP4的检测率(在约5％假阳性率的情况下检测率是15.3％并且在10％假阳性率的情况下检测率是23.7％)相比较，每一个组合表明益处。如在表400内突出显示的，相关于早发型先兆子痫(Pe34)检测的尤其有益组合似乎是RBP4加PlGF加sTNFR1，其在假阳性率为5％的情况下检测率是33.9％，并且在假阳性率为10％的情况下检测率是42.4％；以及RBP4加PlGF加PAPP-A加sTNFR1的组合，其在假阳性率为5％的情况下检测率是35.6％，并且在假阳性率为10％的情况下检测率是42.4％。相关于重度先兆子痫(PeG)突出显示的RBP4加PlGF加PAPP-A加sTNFR1的组合表明在假阳性率为5％的情况下检测率是25.6％，并且在假阳性率为10％的情况下检测率是40.0％。在考虑重度早发型先兆子痫(PeG34)组合的风险检测时，突出显示四个独立的组合：RBP4加PlGF的组合，其在假阳性率为5％的情况下检测率是20.0％，并且在假阳性率为10％的情况下检测率是40.0％；RBP4加PlGF加sTNFR1的组合，其在假阳性率为5％的情况下检测率是36.0％，并且在假阳性率为10％的情况下检测率是46.0％；RBP4加PlGF加PAPP-A加sTNFR1的组合，其在假阳性率为5％的情况下检测率是36.0％，并且在假阳性率为10％的情况下检测率是48.0％；和RBP4加PlGF加PAPP-A加AFP的组合，其在假阳性率为5％的情况下检测率是30.0％，并且在假阳性率为10％的情况下检测率是50.0％。
在一些实施方案中，可以用包括RBP4生物化学标记和一或多种额外生物化学标记的组合分析获得协同益处，所述额外生物化学标记例如选自以下：PlGF、P选择素、sP选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1。举例来说，如图3的栏308、310和312中所说明，呈现相关结果的马氏距离对比基于个体马氏差异而预期(例如仅考虑在每一种个体标记中观测到的变化而计算)的马氏距离的比率。可以检查相关与不相关马氏比率来鉴别表明尤其协同益处的生物化学标记组合。在栏308、310和312中的每一者中，如基于相关与不相关马氏比率而鉴别的尤其有前景的组合以灰色突出显示。此外，圈出相关与不相关马氏比率相对于Pe34/PeG/PeG32为1.42/1.4/1.45的PlGF加RBP4组合作为基于相关与不相关马氏比率计算而鉴别为尤其协同组合。
图6展示可以用于实施本发明中所描述的技术的计算装置600和移动计算装置650的一个实例。计算装置600意图代表各种形式的数字计算机，例如膝上型计算机、桌上型计算机、工作站、个人数字助理、服务器、刀片服务器、大型计算机和其它适当计算机。移动计算装置650意图代表各种形式的移动装置，例如个人数字助理、蜂窝式电话、智能电话和其它类似计算装置。此处展示的组件、其连接和关系以及其功能有意仅作为实例，并且并不有意作为限制。
计算装置600包括处理器602、存储器604、存储装置606、连接到存储器604和多个高速扩展端口610的高速接口608，以及连接到低速扩展端口614和存储装置606的低速接口612。处理器602、存储器604、存储装置606、高速接口608、高速扩展端口610和低速接口612中的每一者使用各种总线互连，并且可以安装在共同母板上或按需要用其它方式安装。处理器602可以处理用于在计算装置600内执行的指令(包括存储于存储器604中或存储装置606上的指令)以在外部输入/输出装置(例如耦接到高速接口608的显示器616)上显示GUI图形信息。在其它实施方案中，可以按需要使用多个处理器和/或多个总线，以及多个存储器和存储器类型。并且，可以连接多个计算装置，其中每一装置提供必要操作的部分(例如作为服务器组、刀片服务器群组或多处理器系统)。
存储器604在计算装置600内存储信息。在一些实施方案中，存储器604是一或多个易失性存储器单元。在一些实施方案中，存储器604是一或多个非易失性存储器单元。存储器604也可以是另一种形式的计算机可读媒体，例如磁盘或光盘。
存储装置606能够为计算装置600提供大容量存储。在一些实施方案中，存储装置606可以是或含有计算机可读媒体，例如软盘装置、硬盘装置、光盘装置或磁带装置、快闪存储器或其它类似固态存储器装置，或装置阵列，包括存储区域网络中的装置或其它配置。指令可以存储于信息载体中。所述指令在由一或多个处理装置(例如处理器602)执行时进行例如上文所描述的那些方法的一或多种方法。指令也可以由一或多个存储装置存储，所述存储装置例如计算机或机器可读媒体(例如存储器604、存储装置606或处理器602上的存储器)。
高速接口608管理用于计算装置600的带宽密集操作，而低速接口612管理较低带宽密集操作。此类功能的分配仅是一个实例。在一些实施方案中，高速接口608耦接到存储器604、显示器616(例如通过图形处理器或加速器)和高速扩展端口610，所述高速扩展端口可以接纳各种扩展卡(未图示)。在实施方案中，低速接口612耦接到存储装置606和低速扩展端口614。低速扩展端口614可以包括各种通信端口(例如USB、 乙太网、无线乙太网)，所述低速扩展端口可以耦接到一或多种输入/输出装置，例如键盘、指向装置、扫描仪或例如通过网卡的联网装置，例如交换机或路由器。
如图中所示，计算装置600可以按许多不同形式实施。举例来说，其可以按标准服务器620的形式实施，或在此类服务器的群组中多次实施。另外，其可以在例如膝上型计算机622的个人计算机中实施。其也可以按机架服务器系统624的部分的形式实施。或者，来自计算装置600的组件可以与例如移动计算装置650的移动装置(未图示)中的其它组件组合。此类装置中的每一者可以含有计算装置600和移动计算装置650中的一或多者，并且整个系统可以由彼此通信的多个计算装置组成。
移动计算装置650包括处理器652、存储器664、例如显示器654的输入/输出装置、通信接口666和收发器668以及其它组件。移动计算装置650也可以具备例如微型驱动器或其它装置的存储装置以提供额外存储。处理器652、存储器664、显示器654、通信接口666和收发器668中的每一者使用各种总线互连，并且所述组件中的若干者可以安装在共同母板上或按需要用其它方式安装。
处理器652可以在移动计算装置650内执行指令，包括存储于存储器664中的指令。处理器652可以按包括单独和多个模拟和数字处理器的芯片的芯片组形式实施。处理器652可以提供例如移动计算装置650的其它组件(例如用户接口的控件)、由移动计算装置650运行的应用程序和移动计算装置650的无线通信的协调。
处理器652可以通过耦接到显示器654的控制接口658和显示接口656与用户通信。显示器654可以是例如TFT(薄膜晶体管液晶显示器)显示器或OLED(有机发光二极管)显示器或其它适当的显示器技术。显示器接口656可以包括用于驱动显示器654以向用户呈现图形和其它信息的适当电路。控制接口658可以从用户接收命令并且将其转换以用于提交到处理器652。另外，外部接口662可以提供与处理器652的通信，以便实现移动计算装置650与其它装置的近区域通信。外部接口662可以例如在一些实施方案中用于有线通信或在其它实施方案中用于无线通信，并且也可以使用多个接口。
存储器664在移动计算装置650内存储信息。存储器664可以按一或多个计算机可读媒体、一或多个易失性存储器单元或一或多个非易失性存储器单元中的一或多者的形式实施。也可以提供扩展存储器674并且通过扩展接口672连接到移动计算装置650，所述扩展接口可以包括例如SIMM(单列直插存储器模块)卡接口。扩展存储器674可以为移动计算装置650提供额外存储空间，或还可以存储用于移动计算装置650的应用程序或其它信息。具体来说，扩展存储器674可以包括用以进行或补充上文所描述的方法的指令，并且还可以包括安全信息。因此，举例来说，扩展存储器674可以按用于移动计算装置650的安全性模块形式提供，并且可以用允许安全使用所述移动计算装置650的指令编程。另外，可以连同额外信息一起经由SIMM卡提供安全应用程序，例如以不可侵入方式在SIMM卡上安置鉴别信息。
存储器可以包括例如快闪存储器和/或NVRAM存储器(非易失性随机存取存储器)，如下文所论述。在一些实施方案中，指令存储于信息载体中。所述指令在由一或多个处理装置(例如处理器652)执行时进行例如上文所描述的那些方法的一或多种方法。指令也可以由一或多个存储装置存储，例如一或多个计算机或机器可读媒体(例如存储器664、扩展存储器674、或处理器652上的存储器)。在一些实施方案中，指令可以例如经由收发器668或外部接口662在传播信号中接收。
移动计算装置650可以通过通信接口666无线通信，所述通信接口必要时可以包括数字信号处理电路。通信接口666可以提供在各种模式或协议下的通信，例如GSM话音呼叫(全球移动通信系统)、SMS(短消息服务)、EMS(增强型消息接发服务)、或MMS消息接发(多媒体消息接发服务)、CDMA(码分多址)、TDMA(时分多址)、PDC(个人数字蜂窝式)、WCDMA(宽带码分多址)、CDMA2000或GPRS(通用包无线电服务)以及其它。此类通信可以例如使用射频通过收发器668发生。另外，短程通信可以例如使用 Wi-FiTM或其它此类收发器(未图示)而发生。另外，GPS(全球定位系统)接收器模块670可以向移动计算装置650提供额外的导航和位置相关无线数据，所述数据可以在适当时由移动计算装置650上运行的应用程序使用。
移动计算装置650还可以使用音频编解码器660以音频方式通信，所述音频编解码器660可以接收来自用户的口头信息并且将其转换为可用的数字信息。音频编解码器660可以同样例如通过例如在移动计算装置650的手持机中的扬声器为用户生成可听声音。此类声音可以包括来自话音电话呼叫的声音，可以包括记录的声音(例如话音消息、音乐文件等)并且还可以包括由在移动计算装置650上操作的应用程序生成的声音。
如图中所示，移动计算装置650可以按许多不同形式实施。举例来说，其可以按蜂窝式电话680的形式实施。其也可以按智能电话682、个人数字助理或其它相似移动装置的部分的形式实施。
此处所描述的系统和技术的各种实施方案可以在数字电子电路、集成电路、专门设计的ASIC(专用集成电路)、计算机硬件、固件、软件和/或其组合中实现。这些各种实施方案可以包括一或多个计算机程序中的实施方案，所述计算机程序可在可编程系统上执行和/或解译，所述可编程系统包括至少一个可编程处理器，其可以是专用的或通用的，经耦接以从存储系统、至少一个输入装置以和至少一个输出装置接收数据和指令，并且向所述存储系统、至少一个输入装置和至少一个输出装置发送数据和指令。
这些计算机程序(也被称作程序、软件、软件应用程序或代码)包括用于可编程处理器的机器指令，并且可以用高级程序和/或目标定向的编程语言和/或用汇编/机器语言实施。如本文所用，术语机器可读媒体和计算机可读媒体是指用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据的任何计算机程序产品、设备和/或装置(例如磁盘、光盘、存储器、可编程逻辑装置(PLD))，包括接收机器指令作为机器可读信号的机器可读媒体。术语机器可读信号是指用于向可编程处理器提供机器指令和/或数据的任何信号。
为了提供与用户的交互，此处所描述的系统和技术可以在计算机上实施，所述计算机具有用于向用户显示信息的显示装置(例如CRT(阴极射线管)或LCD(液晶显示器)监视器)以及用户可以用来向计算机提供输入的键盘和指向装置(例如鼠标或轨迹球)。其它种类的装置同样可以用于提供与用户的交互；举例来说，向用户提供的反馈可以是任何形式的感觉反馈(例如视觉反馈、听觉反馈或触感反馈)；并且来自用户的输入可以按任何形式接收，包括声学、语音或触感输入。
此处所描述的系统和技术可以在计算系统中实施，所述计算系统包括后端组件(例如呈数据服务器形式)或包括中间件组件(例如应用程序服务器)或包括前端组件(例如具有图形用户接口或网络浏览器的客户端计算机，用户可以通过所述图形用户接口或网络浏览器与此处所描述的系统和技术的实施方案交互)，或所述后端、中间件或前端组件的任何组合。所述系统的组件可以通过任何形式或媒体的数字数据通信(例如通信网络)互连。通信网络的实例包括局域网(LAN)、广域网(WAN)和因特网。
计算系统可以包括客户端和服务器。客户端和服务器一般远离彼此并且通常通过通信网络交互。客户端与服务器的关系借助于在各别计算机上运行并且彼此具有客户端-服务器关系的计算机程序来产生。
鉴于此处所描述的系统和方法的结构、功能和设备，在一些实施方案中，提供用于鉴别怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险的系统、方法和设备。在已经描述用于支持对怀孕个体患有或出现先兆子痫(包括早发型先兆子痫和重度先兆子痫中的一或两者)的风险评估的方法、系统和设备的某些实施方案的情况下，对所属领域的技术人员现将变得显而易见的是可以使用并入有本发明概念的其它实施方案。因此，本发明不应限于某些实施方案，而是应仅由以下权利要求书的精神和范围限制。

Claims (46)

1.一种测量包括RBP4的一种或多种生物标记的试剂或质谱仪在制备用于通过使用在怀孕的妊娠早期期间从怀孕个体获得的血液样本来预测怀孕个体中先兆子痫风险的产品中的用途，所述预测包含：
测量在怀孕的妊娠早期期间从所述怀孕个体获得的血液样本中的包括RBP4的一种或多种生物标记，以测定包括RBP4的一种或多种生物标记水平；
通过计算装置的处理器对一种或多种所测量的生物标记中的每一者鉴别在所测量的生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异；和
响应于所述鉴别，通过所述处理器确定对应于所述怀孕个体出现先兆子痫的相对风险的预测；
其中所述先兆子痫选自早发型先兆子痫Pe34和重度先兆子痫PeG中的至少一者。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述产品是系统。
3.根据权利要求1所述的用途，其中测量一种或多种生物标记包含进一步测量选自由以下组成的群组的一或多个成员：PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述差异包含阈值差异和百分比差异中的至少一者。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述预测部分地基于所述怀孕个体的至少一种母体历史因素。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种母体历史因素包含孕龄、重量、BMI、家族史状态、种族和吸烟状态中的一者。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述预测至少部分地基于鉴别出所述RBP4水平与各自对照水平相比反映统计显著的增加而呈阳性。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中确定所述预测包含计算风险评估得分。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述风险评估得分包含比例风险值。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述风险评估得分包含按等级分配的数值风险得分。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述妊娠早期的阶段在受孕后42天到受孕后97天范围内。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述血液样本包含血浆样本和血清样本中的一者。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中测量所述一种或多种生物标记包含进行定量免疫分析。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中测量所述一种或多种生物标记包含测定每一种相应生物标记的浓度。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中测量一种或所述多种生物标记包含测定每一种相应生物标记的量。
16.一种用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的系统，其包含：
活体外诊断试剂盒，所述活体外诊断试剂盒包含用于测试在怀孕的妊娠早期期间从所述怀孕个体获得的血液样本中的包括RBP4的一种或多种生物标记的测试仪器；和
其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器：
检索一种或多种测量的生物标记水平，其中所述一种或多种生物标记水平中的每一种生物标记水平对应于使用所述活体外诊断试剂盒测试的生物标记，并且其中所检索的一种或多种生物标记水平包含RBP4水平，和
计算对应于所述怀孕个体出现先兆子痫的相对风险的风险评估得分，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4水平；
其中所述先兆子痫选自早发型先兆子痫Pe34和重度先兆子痫PeG中的至少一者。
17.根据权利要求16所述的系统，其中检索所述一种或多种测量的生物标记水平包含进一步测量PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1中的一或多者。
18.根据权利要求16或17所述的系统，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4水平与对应预定对照水平的比较。
19.根据权利要求16或17所述的系统，其中所述指令使所述处理器在计算所述风险评估得分之前存取所述怀孕个体的至少一种母体历史因素。
20.根据权利要求19所述的系统，其中存取所述怀孕个体的所述至少一种母体历史因素包含使显示装置呈现图形用户接口，其中所述图形用户接口包含一或多个用于提交关于所述怀孕个体的母体历史因素信息的输入栏。
21.根据权利要求19所述的系统，其中存取所述怀孕个体的所述至少一种母体历史因素包含从电子医学记录中导入所述至少一种母体历史因素。
22.根据权利要求16或17所述的系统，其中所述指令使所述处理器在计算所述风险评估得分之后使显示装置呈现所述风险评估得分。
23.根据权利要求22所述的系统，其中使之呈现所述风险评估得分包含使之呈现风险评估信息。
24.根据权利要求16或17所述的系统，其中所述活体外诊断试剂盒包含分析缓冲液。
25.根据权利要求24所述的系统，其中所述测试仪器包含经涂布的板、跟踪器和校准器中的一或多者。
26.一种测量包括RBP4的一种或多种生物标记的试剂或质谱仪在制备用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的产品中的用途，所述预测包含：
测量在怀孕的妊娠早期期间从所述怀孕个体获得的血液样本中的一种或多种生物标记以测定一种或多种生物标记水平，其中
所述一种或多种生物标记的第一生物标记包含RBP4，并且第一生物标记水平包含RBP4水平；和
通过计算装置的处理器计算对应于所述怀孕个体出现先兆子痫的相对风险的风险评估得分，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4水平；
其中所述先兆子痫选自早发型先兆子痫Pe34和重度先兆子痫PeG中的至少一者。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述产品是系统。
28.根据权利要求26所述的用途，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4水平与对应预定对照水平的比较。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的用途，其中测量所述一种或多种生物标记包含进一步测量选自由以下组成的群组的一或多个成员：PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1中的一或多者。
30.根据权利要求26-28中任一项所述的用途，其中测量所述一种或多种生物标记包含应用质谱分析。
31.根据权利要求26-28中任一项所述的用途，其中计算所述风险评估得分包含对所述一种或多种生物标记水平与基于一或多种母体人口统计学值的所述对应预定对照水平的比较进行正规化。
32.根据权利要求31所述的用途，其中对所述比较进行正规化包含应用平均值倍数统计分析。
33.根据权利要求26-28中任一项所述的用途，其中计算所述风险评估得分包含对所述一种或多种生物标记水平与基于一或多种母体生物物理学特质的所述对应预定对照水平的比较进行正规化。
34.一种其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器：
存取一种或多种生物标记的一种或多种测量值，其中
所述测量值通过测试在怀孕的妊娠早期期间从怀孕个体获得的血液样本中的生物标记水平来获得，
所述一种或多种生物标记的第一生物标记包含RBP4，以及
所述一种或多种测量值的第一测量值包含RBP4水平；
和
计算对应于所述怀孕个体出现先兆子痫的相对风险的风险评估得分，其中所述风险评估得分至少部分地基于所述RBP4水平；
其中所述先兆子痫选自早发型先兆子痫Pe34和重度先兆子痫PeG中的至少一者。
35.根据权利要求34所述的非暂时性计算机可读媒体，其中所述一种或多种生物标记的第二生物标记是PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1中的一者。
36.根据权利要求34或35所述的非暂时性计算机可读媒体，其中所述风险评估评分可以至少部分地基于所述RBP4水平与对应预定对照水平的比较。
37.一种用于预测怀孕个体中先兆子痫风险的系统，其包含：
活体外诊断试剂盒，所述活体外诊断试剂盒包含用于测试从所述怀孕个体获得的血液样本中的一种或多种生物标记的测试仪器，其中
所述一种或多种生物标记的第一生物标记包含RBP4；
和
其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器：
检索一种或多种生物标记水平，其中所述一种或多种生物标记水平中的每一种生物标记水平对应于使用所述活体外诊断试剂盒测试的生物标记，并且其中所检索的一种或多种生物标记水平包含RBP4水平；
对一种或多种所测量的生物标记中的每一者，鉴别在所测量的生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异；和
响应于所述鉴别，确定对应于所述怀孕个体出现先兆子痫的相对风险的预测；
其中所述先兆子痫选自早发型先兆子痫Pe34和重度先兆子痫PeG中的至少一者。
38.根据权利要求37所述的系统，其中所述一种或多种生物标记的第二生物标记是PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1之一。
39.一种其上存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行时使所述处理器：
存取一种或多种生物标记的测量值，其中
所述测量值通过测试在怀孕的妊娠早期期间从怀孕个体获得的血液样本中的生物标记水平来获得，并且
所述一种或多种生物标记的第一生物标记包含RBP4；以及
对一种或多种所测量的生物标记中的每一者，鉴别在所测量的生物标记水平与对应预定对照水平之间的差异；和
响应于所述鉴别，确定对应于所述怀孕个体出现先兆子痫的相对风险的预测；
其中所述先兆子痫选自早发型先兆子痫Pe34和重度先兆子痫PeG中的至少一者。
40.根据权利要求39所述的非暂时性计算机可读媒体，其中所述一种或多种生物标记的第二生物标记是PlGF、P选择素、PAPP-A、AFP和sTNFR1中的一者。
41.根据权利要求1所述的用途，其中所述先兆子痫是重度早发型先兆子痫PeG34。
42.根据权利要求16所述的系统，其中所述先兆子痫是重度早发型先兆子痫PeG34。
43.根据权利要求26所述的用途，其中所述先兆子痫是重度早发型先兆子痫PeG34。
44.根据权利要求34所述的非暂时性计算机可读媒体，其中所述先兆子痫是重度早发型先兆子痫PeG34。
45.根据权利要求37所述的系统，其中所述先兆子痫是重度早发型先兆子痫PeG34。
46.根据权利要求39所述的非暂时性计算机可读媒体，其中所述先兆子痫是重度早发型先兆子痫PeG34。
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