CN105194678A - 一种热敏硅质体及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种热敏硅质体及其制备方法和用途。本发明的热敏硅质体与高强度聚焦超声束(HIFU)结合用于控制疏水性药物释放，该热敏硅质体包含硅质体形成脂质、二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱和聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。其中各成份的重量份数为：硅质体形成脂质41.90-62.90份；二棕榈酰磷脂酰胆碱40.00-60.00份；单硬脂酰磷脂酰胆碱5.200-8.500份；和聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺14.00-19.50份。本发明的热敏硅质体具有较高的稳定性和较好的生物相容性，当与HIFU结合时，能够使疏水性抗肿瘤药物迅速释放，呈现显著的治疗效果。

Description

一种热敏硅质体及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物控制释放领域，具体而言，本发明涉及一种热敏硅质体及其制备方法和用途。

背景技术

目前，全世界大约40％已上市药物和80％以上研发中的新药属于水难溶性药物。由于水溶性差，常常难以达到治疗要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制剂，使得大量重要的药品不能充分发挥疗效，造成药物剂量大、疗效小，以及严重的毒副作用，大大限制了水难溶性药物的应用。

而肿瘤微环境中障碍的存在使得均匀有效的把药物输送到肿瘤位置变得很复杂，临床上在肿瘤位置有效毒杀肿瘤细胞所需的药物剂量常常会引起正常细胞的严重损伤以及各种副作用。热疗已经显示其具有增强药物载体在实体瘤中的外渗，能够克服药物递送的障碍。热敏载体的使用提供了一种触发高浓度活性药物在目标区域中迅速释放的机制。热敏脂质体(TSL)，与一个外部热源相结合，例如微波或红外激光器，可在局部组织温度升高的区域释放它们所载的药物，以提高局部药物的递送。热敏脂质体与高温结合已经呈现出良好的治疗效果。与在生理温度范围内能保持稳定，但不释放药物的非热敏脂质体(NTSL)相比，热敏脂质体在加热时会经历一个相变，呈现出更高的渗透性，释放所载药物。

高强度聚焦超声束(HIFU)可以在距波源一定距离的位置校准成一个毫米级面积的焦斑，用于非侵入性消融肿瘤，对肿瘤位置进行较长时间的持续照射，产生热消融，从而直接杀伤肿瘤。与其它方法相比，HIFU作为一种定点刺激工具，具有独特的优势，因为它可以传播到深部组织，也可以聚焦到特定的位置。这种局部治疗依赖于药物载体的稳定性和热触发的药物释放能力，以及对目标区域温度局部升高的精确控制等。一般情况下，载有药物的载体在其物理完整性受到干扰前，其在生理条件下会保持稳定。一个理想的药物输送过程应该如下：首先，载体装载药物在血液中循环；然后，包载的药物在一个合适的刺激下以一定的速率被控制释放。

目前，高强度聚焦超声束(HIFU)被用来加速热敏脂质体的药物释放。传统热敏脂质体在约42℃-45℃范围内引发药物释放，药物释放的时间大于30分钟，而低温热敏脂质体(LTSL)能在约39℃-40℃的温度范围于数秒钟内释放其包载的药物。由于高强度聚焦超声束激发，较大脂质体(>100nm)的破裂和较小脂质体(<100nm)的膜孔状缺陷的产生可能是导致药物释放的主要原因；在照射期间也会发生惯性空化作用。但是，脂质体主要的缺点是在生理条件下缺乏稳定性，这往往会导致包封的药物在到达目标区域之前过早释放。因此，需要研发更稳定的热敏脂质体。

近年来，硅质体，一种新型有机-无机纳米杂化物引起广泛关注。这种仿生材料从三烷氧基硅烷化杂合脂质衍生而来，其能够形成如脂质体一样封闭的双层囊泡结构，尤其是在硅质体囊泡表面共价地覆盖着硅氧烷骨架的原子层。研究表明：硅质体能够呈现出较好的控制药物释放的性能，对于抵抗表面活性剂溶解具有极高的稳定性，耐酸碱处理，能够长期贮存。聚有机硅氧烷表面的原子层使硅质体比常规的脂质体具有更高的形态稳定性，而与二氧化硅纳米粒子相比，脂质双层结构又使其具有较低的刚性和密度。因此，硅质体同时结合了脂质体和二氧化硅两者的优点，是一种理想的药物载体，能满足目前对药物载体的需求。但是，这种稳定的硅质体也具有如下缺陷：药物释放太慢，不能在靶点部位维持有效浓度，可能导致肿瘤的耐药性。

因此，有必要提供一种克服现有技术不足的、与高强度聚焦超声束(HIFU)结合用于控制疏水性药物释放的药物递送载体。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种与高强度聚焦超声束(HIFU)结合用于控制疏水性药物释放的药物递送载体，其对高强度聚焦超声束(HIFU)和温度具有良好的敏感性，制备工艺简单、无污染、产量高、成本低且效率高。

因此，第一方面，本发明提供了一种热敏硅质体，其与高强度聚焦超声束(HIFU)结合用于控制疏水性药物释放，该热敏硅质体包括以下各成份：

硅质体形成脂质；

二棕榈酰磷脂酰胆碱；

单硬脂酰磷脂酰胆碱；和

聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。

在第一方面的热敏硅质体中，硅质体形成脂质具有如下结构：

在第一方面的热敏硅质体中，各成份的重量份数为：

优选地，各成份的重量份数为：

本发明热敏硅质体的成份还可以包括活性剂，各成份的重量份数为：

其中，活性剂可以选自阿霉素、紫杉醇、尼罗红、多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、洛莫司汀、高三尖杉酯碱、六甲蜜胺、氨鲁米特中的一种或多种。

在第一方面的热敏硅质体中，热敏硅质体的相变温度为39.0℃-45.0℃。

在第一方面的热敏硅质体中，热敏硅质体的囊泡表面共价覆盖硅氧烷网络骨架。

在第一方面的热敏硅质体中，热敏硅质体的粒径范围为50nm-300nm。

第二方面，本发明提供了一种制备热敏硅质体的方法，该方法包括下述步骤：

(1)将硅质体形成脂质在酸性乙醇溶液中水解，孵育30min；

(2)将溶解有二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱和聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中，均匀混合；或者将溶解有二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和活性剂的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中，均匀混合；

(3)使用旋转蒸发仪除去步骤(2)所得混合液中的溶剂，在真空下干燥过夜；

(4)将水加入到步骤(3)所得到的固体薄膜中，在水浴中进行水化，再涡旋振荡，最后进行超声，即可得到本发明的热敏硅质体。

在第二方面的方法中，其中步骤(1)中的酸性乙醇溶液的pH为3.0，孵育是在40℃的温度下进行的。

在第二方面的方法中，其中步骤(4)中的水浴的温度为60℃，水化进行30min，涡旋振荡进行20min，超声进行5-10min。

第三方面，本发明提供了本发明的热敏硅质体与高强度聚焦超声束(HIFU)结合在控制疏水性药物释放中的用途。

在第三方面的用途中，热敏硅质体通过下述方式被施用到患者：

静脉内给药、动脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、关节内给药、鞘内给药、脑室内给药、经鼻喷、肺吸入和口服给药。

此外，本发明的热敏硅质体还可以通过本领域技术人员熟知的其他合适的方式施用到患者。

在第三方面的用途中，使用高强度聚焦超声束(HIFU)照射的参数设置为：电压值范围为185mV-190mV，占空比范围为25％-35％。

在第三方面的用途中，使用高强度聚焦超声束照射患者的目标区域的时间至少为3min。

在第三方面的用途中，患者的目标区域通过高强度聚焦超声束(HIFU)照射而被加热到41.0℃-42.0℃。

本发明通过将热敏脂质和具有共价连接的聚乙二醇分子的脂质掺入到硅质体中，制备得到了与高强度聚焦超声束(HIFU)结合用于控制疏水性药物释放的热敏硅质体。预期在硅质体中引入这类具有共价连接的聚乙二醇分子的脂质会增加膜的通透性，在HIFU照射下由于膜的不稳定性和膜孔的生成可使内载药物快速释放。包载活性剂的热敏硅质体被有效地输送至肿瘤组织，然后通过HIFU照射靶向位置产生惯性空化和温度升高，从而引起活性剂从热敏硅质体中快速释放。

本发明与现有技术相比，至少具有以下的优点：

(1)本发明通过添加硅质体形成脂质和聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，显著提高了硅质体的HIFU响应性能和温度敏感性。

(2)本发明的热敏硅质体相对于脂质体具有更高的稳定性，并且疏水性药物的包封率均高于80％。

(3)本发明的热敏硅质体具有优良的生物相容性，其制备工艺简单、无污染、产量高、成本低且效率高。所得的热敏硅质体相比于非HIFU和温度敏感硅质体能呈现出有效的HIFU响应性能并能显著提高治疗效果，显示出广阔的应用前景。

(4)本发明的热敏硅质体可以保证药物只在需要治疗的指定区域内发生释放。它不仅能增加药物的局部浓度，达到最大的治疗效果和最小的副作用，而且还可以避免由于全身给药对人体造成的损害。

(5)本发明的热敏硅质体所释放的药物可以与HIFU照射所产生的热发生协同效应。

综上，这种热敏硅质体系统能够成为被HIFU有效控制释放行为的药物载体，在疏水性药物控制释放领域将会发挥其重要作用。

附图说明

本发明上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1为本发明的包载有紫杉醇的热敏硅质体的透射电镜示意图；

图2为在HUVEC细胞中加入0.01-1.0mg/mL的不同浓度的实施例1-3的热敏硅质体和DSPC脂质体，孵育24小时后的细胞存活率的示意图；

图3为实施例1-3的热敏硅质体以及DSPC脂质体的半衰期测试结果示意图；

图4为HIFU照射下本发明实施例1的热敏硅质体样品的温度变化示意图；

图5为本发明的热敏硅质体4在HIFU照射下紫杉醇的释放百分数随时间的变化示意图；

图6为本发明的热敏硅质体5在HIFU照射下尼罗红的释放百分数随时间的变化示意图；

图7为本发明的热敏硅质体6在HIFU照射下阿霉素的释放百分数随时间的变化示意图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步详细说明，以下各实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

I.热敏硅质体的制备

实施例1热敏硅质体1的制备

步骤：

(1)将硅质体形成脂质在酸性乙醇溶液中水解，在40℃下孵育30min；其中所述酸性乙醇溶液的pH值为3.0；酸性乙醇溶液的制备是通过将稀盐酸加入乙醇溶液中，用pH计调节到pH值为3.0。

(2)将溶解有二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱和聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中，均匀混合；

(3)使用旋转蒸发仪除去步骤(2)所得混合液中的溶剂，在真空下干燥过夜；

(4)将100ml的超纯水加入到步骤(3)所得到的固体薄膜中，在60℃的水浴中水化30min；将混合物涡旋振荡20min，随后用探头超声5-10min(30％振幅输出)，直到得到分散良好的溶液，即制得本发明的热敏硅质体1的溶液。

测量热敏硅质体1的溶液的各项性能指标之前，先将所得溶液在室温下孵育24小时之后，再进行相应的测量。

实施例2热敏硅质体2的制备

制备方法同实施例1，所不同的是探头超声5-10min(20％振幅输出)。

实施例3热敏硅质体3的制备

制备方法同实施例1，所不同的是探头超声5-10min(10％振幅输出)。

实施例4热敏硅质体4的制备

步骤：

(1)将硅质体形成脂质在酸性乙醇溶液中水解，在40℃下孵育30min；其中所述酸性乙醇溶液的pH值为3.0；酸性乙醇溶液的制备是通过将稀盐酸加入乙醇溶液中，用pH计调节到pH值为3.0。

(2)将溶解有二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和紫杉醇的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中，均匀混合；

(3)使用旋转蒸发仪除去步骤(2)所得混合液中的溶剂，在真空下干燥过夜；

(4)将100ml的超纯水加入到步骤(3)所得到的固体薄膜中，在60℃的水浴中水化30min；将混合物涡旋振荡20min，随后用探头超声5-10min(20％振幅输出)，直到得到分散良好的溶液，即制得本发明的热敏硅质体4的溶液。

测量热敏硅质体4的溶液的各项性能指标之前，先将所得溶液在室温下孵育24小时之后，再进行相应的测量。

整个过程需要在避光的条件下进行。未包载的紫杉醇在10,000r/min的条件下离心10min分离。将300目的铜网浸入浓度为0.2mM的热敏硅质体4的水分散液中，8min后，用滤纸将多余的样品吸走，并在室温下用刚配制的浓度为4％(重量/体积)的乙酸双氧铀水溶液进行负染色5min。吸附热敏硅质体4的铜网随后用蒸馏水洗涤，并在空气中晾干。最后，采用透射电子显微镜(型号H-7650)在100千伏的加速电压获取样品的透射电镜示意图。透射电镜示意图清楚地证实了球形囊泡的形成，结果如图1所示。

实施例5热敏硅质体5的制备

制备方法同实施例4。

实施例6热敏硅质体6的制备

制备方法同实施例4。

实施例7热敏硅质体7的制备

制备方法同实施例4。

实施例8热敏硅质体8的制备

制备方法同实施例4。

实施例9热敏硅质体9的制备

制备方法同实施例4。

实施例10热敏硅质体10的制备

制备方法同实施例4。

实施例11热敏硅质体11的制备

制备方法同实施例4。

实施例12热敏硅质体12的制备

制备方法同实施例4。

实施例13热敏硅质体13的制备

制备方法同实施例4。

II.热敏硅质体的性能测试

实施例14相变温度测试

热敏硅质体相变温度(T_m)值的测定是通过差示扫描量热法(DSC)完成的。DSC是一种最广泛使用的方法之一，用于研究双层类脂系统的热行为。双层膜的过剩热容对温度的函数在凝胶-液晶相变温度T_m和过渡曲线下的面积的积分表现出最大值的焓变。

测定的具体操作步骤如下：在样品测量之前，仪器需要先升温预热约1h；其次，分别将10-15μL的实施例1-13的热敏硅质体样品和合适的参比溶液(参比溶液：去离子水对)加入到一个铝锅中，使用镊子将铝盖放置在锅上并密封。将锅盘放入仪器，同时施加外部氮气流。在指定的感兴趣的温度范围内以每分钟升温0.5℃的速度测量T_m值。当最大的热流达到预定的每分钟0.5℃的升温速度时，即取对应于该点的温度为相应样品的相变温度。结果见表1。

表1实施例1-13的热敏硅质体样品的相变温度测试结果

编号	样品	相变温度
			1	实施例1	40.7±1.1
2	实施例2	43.1±1.7
			3	实施例3	42.2±1.5
4	实施例4	41.4±2.0
			5	实施例5	40.2±0.7
6	实施例6	44.1±1.1
			7	实施例7	45.0±0.8
8	实施例8	43.3±0.5
			9	实施例9	41.2±1.5
10	实施例10	42.5±2.4
			11	实施例11	43.1±1.2
12	实施例12	40.5±1.3
			13	实施例13	39.0±0.5

实施例15粒径测试

分别配制浓度为0.1mM的实施例1-13的热敏硅质体的水分散液，通过90Plus/BI-MAS粒度电位仪(布鲁克海文仪器公司，美国)测量各个样品的粒径和电位大小。结果见表2。

表2粒径测试结果

编号	样品	粒径(nm)	Zeta电位(mV)
				1	实施例1	50.00±2.1	-25.5±3.8
2	实施例2	195.3±10.7	-26.1±3.1
				3	实施例3	300.0±12.5	-31.8±4.1
4	实施例4	196.4±3.7	-25.9±2.4
				5	实施例5	190.6±8.7	-28.2±3.5
6	实施例6	188.9±7.3	-29.8± 3.4
				7	实施例7	175.5±9.8	-32.1±3.1
8	实施例8	185.3±7.5	-28.5±5.7
				9	实施例9	176.8±5.5	-30.8±2.9
10	实施例10	182.7±8.4	-31.4±2.5
				11	实施例11	195.2±7.2	-30.5±5.5
12	实施例12	176.5±6.3	-25.7±5.3
				13	实施例13	190.3±8.5	-28.5±4.2

实施例16稳定性实验

分别测定具体实施例1-13对应的热敏硅质体的稳定性。

通过向实施例1-13对应的热敏硅质体溶液中加入不同比例的表面活性剂TritonX-100(TX-100)，测定粒径的变化，并与DSPC制成的传统脂质体在同等条件下的粒径(nm)变化的比较来考察热敏硅质体的稳定性，结果如表3所示。

其中DSPC脂质体的制备方法如下：

将126mg二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)磷脂溶于氯仿中，使用旋转蒸发仪蒸除溶剂，在烧瓶内壁形成均匀的薄膜，并在真空下干燥过夜；将100ml的超纯水加入到上述所得到的固体薄膜中，在60℃的水浴中水化30min；将混合物涡旋振荡20min，随后用探头超声5-10min(20％振幅输出)，直到得到分散良好的溶液，即制得DSPC脂质体溶液。

表3实施例1-13对应的热敏硅质体的稳定性实验结果

从上表可以看出，当加入至25倍量的TX-100水溶液后，热敏硅质体的大小基本保持不变，而DSPC制备的传统脂质体在加入5倍量的TX-100水溶液后，其粒径明显减小，说明其囊泡结构已被破坏，从而证明本发明的热敏硅质体具有比传统脂质体更好的稳定性。

实施例17包封率及载药量测定

将所制备的载药热敏硅质体，即实施例4-13的热敏硅质体样品离心，取上清液，通过高效液相色谱法测定各活性剂的含量。

实际实验中选用的各项测定条件如下：C-18反相色谱柱：150×4.6mm，样品浓度5μM；进样量：20μL；流动相：甲醇和水(按体积比7:3)；流动相速度：1.0mL/min。之后利用以下公式计算得到实施例4-13的热敏硅质体的包封率和载药量。

结果见表4。

表4实施例4-13的热敏硅质体的包封率及载药量结果

编号	样品	包封率％	载药量％
				1	实施例4	81.3±6.8％	3.4±0.5％
2	实施例5	83.2±5.7％	3.5±0.4％
				3	实施例6	88.5±4.3％	3.6±0.7％
4	实施例7	84.3±3.8％	3.4±0.6％
				5	实施例8	80.5±5.5％	3.1±0.3％
6	实施例9	78.6±3.1％	2.9±0.4％
				7	实施例10	82.6±4.5％	3.4±0.21％
8	实施例11	82.7±3.5％	3.5±0.52％
				9	实施例12	85.6±2.8％	3.5±0.21％
10	实施例13	83.7±6.5％	3.3±0.72％

实施例18生物相容性测定

将1×10⁴个HUVEC细胞/孔接种于96孔板。过夜增长后，细胞用于实验。将实施例1-3的热敏硅质体样品用培养基稀释至一定的样品浓度，并添加到指定的孔中，使最终的样品浓度为0.01，0.05，0.1，0.2，0.5和1.0mg/mL。然后，黑暗中将上述加了样品的细胞放置于细胞培养箱中孵育24h，后用新制备的无菌PBS冲洗各样品孔三次。将MTT用无菌PBS溶解使其浓度为5mg/mL，往96孔板中的每个孔加入20μL，并进一步在37℃，5％CO₂的培养箱中孵育4h。之后，小心地移除每个孔中的培养基并添加二甲基亚砜150μL。使用酶标仪测定490nm处的吸光度。以血清培养基培养的细胞代表细胞的存活率是100％。每个浓度有5个平行样，每个实验重复3次。实验结果如图2所示。从图2可看出，当热敏硅质体的浓度达到1.0mg/mL时HUVEC细胞的存活率仍在80％以上。

在相同条件下考察了DSPC脂质体的生物相容性。结果表明本发明的热敏硅质体的生物相容性类似于DSPC脂质体。

实施例19半衰期的测定

取雄性Wistar大鼠3只，尾静脉注射生理盐水，5min后，心脏取血，置于肝素处理过的离心管中，-20℃冰冻保存，备用。取雄性Wistar大鼠3只，实施颈静脉插管手术，禁食、自由饮水12h后，尾静脉分别注射实施例1-3的热敏硅质体的分散液以及DSPC脂质体的分散液(浓度:20mg/mL,注射剂量:0.5mL/只)。

分别于给药后2、3、4、6、12、24h取血，每个时间点采集的血液样本体积为0.3ml，置于肝素处理过的离心管中，-20℃冰冻保存，备用。每采血点血液样品(300μL)，先与1mL高氯酸混合加热至液体全部干燥。然后再与1mL浓硝酸混合，在70℃下加热1h后定容至5mL作为待测液。样品中硅元素含量经电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测定，实验结果如图3所示。由图中可见，本发明实施例1-3的热敏硅质体相比DSPC脂质体，其体内循环时间显著增加。

实施例20HIFU照射下温度的变化

利用HIFU照射本发明实施例1的热敏硅质体样品的溶液，初始温度设定为37℃。仪器参数：电压为185-190mV，占空比(DC)为25-35％，HIFU照射不同时间，温度的变化结果如图4所示。

从图中可以看到，当电压为185mV时，照射时间达到3分钟时，其温度上升至41.3℃，当电压为190mV时，照射3分钟，其温度上升至41.8℃，继续延长照射时间，样品溶液温度基本维持在42℃，因此，HIFU的照射时间至少需要3min。

III.本发明热敏硅质体与HIFU结合，用于控制药物的释放

利用HIFU照射实施例4-6的热敏硅质体的样品溶液，初始温度设定为37℃。仪器参数：电压为185-190mV，占空比(DC)为25-35％，HIFU照射不同时间，测试各样品的药物释放百分数。结果如图5-7所示。

从图5-7可以清楚地看到，当没有对样品进行HIFU照射时(此时样品的温度为37℃)，药物的释放速率非常慢，10min内药物的释放百分数都在5％以下；而当对样品进行HIFU照射时(此时样品的温度为42℃)，药物的释放速率大大提高，在10min内药物的释放百分数在20-30％之间，该结果充分说明本发明的热敏硅质体具有良好的HIFU响应性能。

以上对本发明的部分优选实施方案进行了描述。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (17)

1.一种热敏硅质体，其与高强度聚焦超声束结合用于控制疏水性药物释放，所述热敏硅质体包括以下各成份：

硅质体形成脂质；

二棕榈酰磷脂酰胆碱；

单硬脂酰磷脂酰胆碱；和

聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。

2.根据权利要求1所述的热敏硅质体，其中所述硅质体形成脂质具有如下结构：

3.根据权利要求1或2所述的热敏硅质体，其中所述各成份的重量份数为：

4.根据权利要求3所述的热敏硅质体，其中所述各成份的重量份数为：

5.根据权利要求3所述的热敏硅质体，其中所述热敏硅质体的成份还包括活性剂，各成份的重量份数为：

6.根据权利要求5所述的热敏硅质体，其中所述活性剂选自阿霉素、紫杉醇、尼罗红、多西紫杉醇、长春新碱、顺铂、洛莫司汀、高三尖杉酯碱、六甲蜜胺、氨鲁米特中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的热敏硅质体，其中所述热敏硅质体的相变温度为39.0℃-45.0℃。

8.根据权利要求1所述的热敏硅质体，其中所述热敏硅质体的囊泡表面共价覆盖硅氧烷网络骨架。

9.根据权利要求1所述的热敏硅质体，其中所述热敏硅质体的粒径范围为50nm-300nm。

10.一种制备根据权利要求1至9任一项所述的热敏硅质体的方法，所述方法包括下述步骤：

(1)将硅质体形成脂质在酸性乙醇溶液中水解，孵育30min；

(2)将溶解有二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱和聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中，均匀混合；或者将溶解有二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和活性剂的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中，均匀混合；

(3)使用旋转蒸发仪除去步骤(2)所得混合液中的溶剂，在真空下干燥过夜；

(4)将水加入到步骤(3)所得到的固体薄膜中，在水浴中进行水化，再涡旋振荡，最后进行超声，即可得到所述热敏硅质体。

11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(1)中的所述酸性乙醇溶液的pH为3.0，所述孵育是在40℃的温度下进行的。

12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(4)中的所述水浴的温度为60℃，所述水化进行30min，所述涡旋振荡进行20min，所述超声进行5-10min。

13.根据权利要求1至9任一项所述的热敏硅质体与高强度聚焦超声束结合在控制疏水性药物释放中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述热敏硅质体通过下述方式被施用到患者：

静脉内给药、动脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、关节内给药、鞘内给药、脑室内给药、经鼻喷、肺吸入和口服给药。

15.根据权利要求13或14所述的用途，其中使用所述高强度聚焦超声束照射的参数设置为：电压值范围为185mV-190mV，占空比范围为25％-35％。

16.根据权利要求15所述的用途，其中使用所述高强度聚焦超声束照射患者的目标区域的时间至少为3min。

17.根据权利要求16所述的用途，其中所述患者的目标区域通过所述高强度聚焦超声束照射而被加热到41.0℃-42.0℃。