CN105188687A - Metadichol*液体和凝胶纳米颗粒制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了调控生理和代谢参数的方法以及治疗疾病的方法,该方法经由向有这种调控和/或治疗需要的受试者施用来进行。可以作为液体或凝胶制剂施用。
Description
优先权要求
本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请第61/794,490号的优先权,其内容通过引用全文并入本文用于所有目的。
发明领域
本发明涉及一种新型的制剂,其为纳米颗粒液体口服制剂的形式和聚合物纳米凝胶制剂的形式。制剂(之前在美国专利申请(12/691,706)中描述过)表现为针对维生素D受体(VDR)的反向激动剂。本申请涉及治疗和预防疾病的方法,并且在人体中表现出优于就维生素D的活性形式,1,25二羟基维生素D3(钙三醇)所观察到的治疗效果。
发明背景
维生素D,无论是从饮食来源还是经由紫外线照射表皮中的7-脱氢胆固醇获得,都代谢为其激素形式。皮肤的角质形成细胞的独特之处在于,其不仅仅是机体维生素D的主要来源,而且还具有将维生素D代谢为活性代谢产物的酶机制。皮肤的许多功能经由维生素D和/或其受体调控:这些包括抑制增殖、刺激分化(包括形成通透性屏障)、促进先天免疫、调控毛发的毛囊周期和抑制肿瘤。
当暴露于紫外线照射时,表皮中的细胞将胆固醇相关的类固醇转化为维生素D或胆钙化醇。维生素D对骨骼的正常发育至关重要。对于维生素D合成来说必要的紫外线照射(特别是UV-B)仅在每天艳阳高照时充足地照射地面几小时。其到达高纬度地区地表比到达低纬度地区地表的要少得多,并且在多云的天气或是在冬天时几乎很少到达地表。即使如此,皮肤一般白皙的人可以利用与正午太阳仅一小时的接触制得并储存几天量的维生素D。生活在高纬度地区的深色皮肤的人比浅色皮肤的人更有可能患有维生素D缺乏症。
维生素D最重要的来源是通过阳光作用于皮肤上的胆固醇。维生素D调节T细胞应答并具有抗炎特性,并且通过诱导抗菌肽的人类基因来增强先天免疫应答。抗菌肽和防御素是具有两亲性结构的小肽,这些两亲性结构允许它们破坏病原体细胞膜的完整性,从而导致其死亡。大多数免疫细胞或与环境接触的那些上皮细胞表达这些蛋白。这些肽的缺乏导致对感染的敏感性增加。
维生素D进入血液循环而被运送至肝脏,它在肝脏被羟基化以形成25-羟基维生素D3(钙二醇;维生素D的主要循环形式)。在肾脏中,25-羟基维生素D3-1-羟化酶催化25-羟基维生素D的第二次羟基化,导致1,25-二羟基维生素D3(钙三醇,1α,25-二羟基维生素D)的形成-维生素D最有效力的形式。维生素D在机体中的大部分生理作用都与1,25-二羟基维生素D的活性相关。表皮中的角质形成细胞具有羟化酶,该羟化酶将维生素D原地转化为调控表皮增殖和分化的1,25-二羟基维生素D3形式(Bikle等人,1986,Biochemistry.25(7):1545-15480)。在皮肤中,维生素D受体(VDR)似乎具有独立于其与1,25-二羟基维生素D3的关联的其他作用。例如,VDR在调控成熟毛发毛囊生长周期方面是重要的(Bikle等人,J.Bone.Miner.Metab,(2010)28:117-130)。VDR的某些突变导致失调的基因表达,引起小鼠(28,29)和人类(30)中异常的毛发毛囊周期和脱发(掉发)。VDR在皮肤中还作为肿瘤抑制剂起作用。VDR是控制这两种不同作用的若干因子之一。此外,1,25-二羟基维生素D3是皮肤中强效的免疫调节子。
在健康皮肤中的作用
光保护光损伤是指紫外(UV)光引起的皮肤损伤。根据剂量,紫外光会导致DNA损伤、炎症应答、皮肤细胞凋亡(程序性的细胞死亡)、皮肤老化和皮肤癌。一些研究,主要是体外(细胞培养)研究(Dixon,KM等人,2005,JSteroidBiochemMolBiol,97(1-2):137-143)和小鼠研究,已经发现在照射之前或之后立即将1,25-二羟基维生素D3局部应用到皮肤时,维生素D显示出光保护效果(Gupta等人,2007,JInvestDermatol.127(3):707-715)。所记录的皮肤细胞中的作用包括减少的DNA损伤、减少的细胞凋亡、增加的细胞存活以及减少的红斑。这些效果的机制尚不清楚,但有一项小鼠研究发现1,25-二羟基维生素D3诱导基底层中金属硫蛋白(抗自由基和氧化损伤的蛋白质)的表达。已经假定维生素D的非基因组作用有助于光保护;维生素D的这些作用包括打开钙通道的细胞信号级联。1,25-二羟基维生素D3调控抗菌肽(LL-37/hCAP18)的表达,这是一种抗微生物蛋白,其似乎通过促进伤口愈合和组织修复来介导皮肤中的天然免疫(40,41)。一项人类研究发现,抗菌肽表达在正常伤口愈合的早期阶段上调(GombartAF,FasebJ.,2005,19(9):1067-1077)。其他研究已经显示,抗菌肽调控皮肤中的炎症(Kratz,G等人,2003,JInvestDermatol.120(3):379-389),诱导血管生成(KupattC等人,JClinInvest.,2003,111(11):1665-1672),并且改善上皮再形成(修复表皮屏障以重建保护底层细胞免于环境暴露的功能性屏障的过程)。维生素D的活性形式及其类似物在培养的角质形成细胞中已经显示出上调抗菌肽的表达(SthaleM,2005,JInvestDermatol.,124(5):1080-1082)。
疾病例如红斑痤疮可能需要较低的维生素D水平或者甚至局部活性的丝氨酸蛋白酶抑制剂以及维生素D拮抗剂来防止伤害。对于红斑痤疮,患者可从阻断抗菌肽的表达和加工的治疗获益。已经在患有重度红斑痤疮的患者中发现维生素D受体基因的多态性,表明维生素D3信号参与发病机制(JansenT等人,JDermatol2004;31:244-246)。通过靶向维生素D3通路来阻断抗菌肽表达可能代表了红斑痤疮新的治疗途径。作为实例,对维生素D受体没有固有活性的维生素D3类似物已在体外显示出抑制角质形成细胞中的1,25D3-诱导的抗菌肽(LiuP.T等人,Science2006;311:1770-1773)。
对于银屑病,阻断抗菌肽可以打破增加的LL-37表达,树突状细胞活化和皮肤炎症的恶性循环。再次,减少角质形成细胞中抗菌肽的策略可靶向维生素D3信号。矛盾的是,长期以来维生素D3类似物一直用于银屑病的治疗。维生素D3类似物结合并激活维生素D受体并且因此应该增加角质形成细胞中的抗菌肽,可能恶化银屑病中的炎症。然而,事实是相反的:维生素D类似物类似于局部银屑病治疗的核心方案之一。它们改善皮肤的炎症并且逆转皮肤病变内的形态变化(LebwohlM等人,JAmAcadDermatol2004;50:416-430)。了解维生素D3类似物对皮肤天然免疫功能的分子作用最终也将得到更好的治疗方案。总之,经由维生素D3信号来影响抗菌肽表达可能在很常见的皮肤疾病的治疗上提供新的治疗角度。然而,在“阳光维生素”可以作为目标之前,必须进行额外的实验工作和临床研究以证明其安全性和益处。总体而言,目前的数据压倒性地支持AMP对于健康人类皮肤具有重要性,但是将这一信息用于治疗性用途的关键步骤仍然有待完成。
湿疹(BjornHartmann等人,JournalofInvestigativeDermatology(2012),Volume132)是一种慢性的炎性皮肤疾病,其在儿童时期几乎达到流行病的程度。而且,它是一种难以控制的疾病,当在儿童身上发病时,往往是萎缩的最初表现。湿疹的临床特征包括皮肤红痒,伴随干燥和苔藓样变。在过去,治疗选择主要包括避免肥皂和水。这些选择大大改善了非药物和药物方法。然而,湿疹仍然是一项治疗上的挑战。在开发新治疗选择中的部分问题是在将基础科学信息转化为临床应用方面上的相对失败。希望新兴的生物制品将有助于弥补这一差距并带来更高的成功率。
特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性炎性皮肤疾病,其在过去几十年中在工业化国家发病率有所增加。AD是多因素、异质性疾病,具有在免疫系统中、在抗菌防御机制和表皮屏障的完整性上的各种缺陷,其共同促进AD发展的风险和严重程度(JInnateImmun2011;3:131-141)。
局部外用皮质激素类已经成为几十年来治疗特应性皮炎的黄金标准。免疫调节药物他克莫司和吡美莫司的出现代表了40年来对这一疾病的治疗的第一个重大进展。已经研究了其他多种治疗方式,虽然已经发现一些具有有益作用,但是没有一种具有超过局部外用皮质激素类的效用。严重程度低的湿疹形式一般用局部外用类固醇或免疫调节药物都能成功治疗,但是,抗类固醇性湿疹提出了难题,因为大多数其他辅助治疗并不能完全解决病况。
疣是人类乳头状瘤病毒(HPV)感染引起的皮肤和粘膜的良性增殖。HPV无处不在,并且肾移植接受者(RTR)可能永远都不能完全清除HPV感染,这是最经常反复出现的感染。这种感染很重要,因为它与某些皮肤癌特别是鳞状细胞癌的发展相关。定期监测、避免日晒以及患者教育是管理策略的重要方面。疣通常通过传统的破坏性方法来治疗,例如液氮冷冻治疗、局部注射博莱霉素、电凝法、局部外用戊二醛以及局部和全身β干扰素治疗[S.Gibbs等人,BritishMedicalJournal,vol.325,no.7362,pp.461-464,2002。然而,患者对这些治疗方式的耐受性较差,因为它们往往引起疼痛,特别是在儿童中,并且有时会在治疗后留下疤痕或色素沉着。没有治疗是一律有效的,而且疣往往是难治疗的,特别是在生活质量受到威胁的免疫受损的患者中。研究人员已经报道具有右手食指疣的RTR,其通过局部外用活性的维生素D而得以成功治疗(LucianoMoscarelli等人,CaseReportsinTransplantationVolume2011,ArticleID368623)。
掉发(脱发)是许多化疗方案的很可怕的副作用,并且是癌症治疗最具心理破坏性的方面之一。到目前为止,手头上并没有用于抑制化疗引起的脱发的满意策略。在过去的十年中,通过使用啮齿类动物模型实现了对化疗引起的掉发的分子机制了解方面上的一些进展。然而,人类毛发毛囊对化疗应答的病理在很大程度上仍然未知(VladimirABotchkarev,JournalofInvestigativeDermatologySymposiumProceedings(2003)8,72-75)。
雄激素源性脱发是男性中最常见的掉发病症,主要是由遗传因素和雄激素的外周作用决定。雄激素源性脱发的发病机制中已牵涉其他的机制,例如慢性炎症以及若干激素或维生素样醛固酮、胰岛素或维生素D。通过临床病史和临床检查来进行雄激素源性脱发的诊断。米诺地尔和非那雄胺是批准用于治疗雄激素源性脱发的主要药物。雄激素源性脱发已与心血管风险因素和良性前列腺增生相关联。脱发是人类和VDR敲除小鼠中维生素D受体(VDR)突变的特征。这种脱发由毛囊形态发生完成后无法启动毛发周期的生长期导致。
因此,一旦最初的毛发脱落便不再生。毛发毛囊的表皮组分角质形成细胞中的VDR表达是维持毛发周期的关键。为了确定VDR的哪些功能域是毛发周期中所需要的,将突变的VDR转基因靶向VDR敲除小鼠的角质形成细胞。具有破坏配体结合的激素结合结构域中的突变的VDR转基因的角质形成细胞特异性表达恢复了VDR敲除小鼠中正常的毛发周期,然而具有损害核受体共激活因子补充的激活功能2结构域中的突变的VDR转基因导致部分救援。核受体共抑制因子Hairless的突变同样也与人类和小鼠中的脱发相关联。Hairless结合VDR,导致转录抑制。VDR突变既不影响Hairless的相互作用也不影响其抑制转录的能力。这些研究表明VDR对毛发毛囊的影响是不依赖于配体的,并且指出这个核受体的新的分子和细胞作用(KristiSkorija等人,MolecularEndocrinology19:855-862,2005)。
之前的报道已经描述了维生素D对毛发毛囊的影响。维生素D3的局部外用预处理在化疗引起脱发的小鼠模型中促进毛发再生[PausR等人,CancerRes1996;56:4438-4443)。据报道,核维生素D受体(VDR)-敲除-突变体小鼠出现脱发并缺少胡须,尽管它们从出生直到断奶都有正常的毛发[LiYC等人,ProcNatlAccadSciUSA1997;94:9831-9835)。这表明,这样的小鼠可以发育正常的第一层毛,但不能调控产后毛发周期。在人类中,已知VDR编码基因的突变引起遗传性抗维生素D性佝偻病与脱发[MillerJ等人,JInvestDermatol2001;117:612-617:ZhouY等人,JBoneMinerRes2009;24:643-651]。此外,已经显示VDR保持配体非依赖性毛发毛囊平衡,并且表明通过VDR补充新的核受体共调节因子是维持毛发毛囊平衡所需要的(K.Skorija等人,Mol.Endocrinol.19(4)(2005)855-862)。
具有14例患者的I期试验未能显示局部外用钙三醇在预防化疗引起的脱发中的效用(HidalgoM等人,AnticancerDrugs10:393-395,1999。局部外用topitriol(钙三醇,1,25-二羟基维生素D3)预防化疗引起的脱发的I期试验)。已经表明维生素D3抗性可能也在脱发中起了作用(HochbergZ等人,AmJMed77:805-811,1984)。
全球疾病负担(GBD)研究2010(RoderickJHay等人,JournalofInvestigativeDermatology(2013年10月28日))评估了自1990年到2010年的187个国家的15类皮肤病所造成的GBD。在全球层面上,皮肤病况是非致命性疾病负担的第四大致因。使用比之前使用的更多的数据,归因于这些疾病的负担在高收入和低收入国家都是巨大的。这些结果强烈要求将皮肤疾病的预防和治疗作为紧迫问题纳入未来的全球健康战略中。
循环1,25-二羟基D3,被DBP(D结合蛋白)结合,可以全身递送至通过核维生素D受体(VDR)表达保留激素的维生素D靶细胞。肠上皮细胞和成骨细胞代表VDR(维生素D受体)表达的原发部位,此处受体介导1,25-二羟基D3的作用以分别促进肠道钙和磷酸盐吸收并重塑骨骼矿物(Haussler等人,2013,CalcifTissueInt,92:77-98)。当被1,25D占据时,VDR与视黄醇X受体(RXR)相互作用,在1,25D直接控制的基因区域形成结合维生素D反应元件的异二聚体。通过补充共激活因子或共抑制因子的复合物,配体激活的VDR-RXR调节编码行使(promulgate)维生素D传统功能的蛋白质的基因的转录,包括发出肠道钙和磷酸盐吸收的信号以影响骨骼和钙平衡。针对维生素D类似物所设想的疾病靶标,适当地,包括经由骨矿物动员的骨质疏松;减少PTH基因转录并阻断主细胞增生的继发性甲状旁腺功能亢进;自身免疫性疾病诸如银屑病和哮喘;器官移植排斥;良性前列腺增生;非自主膀胱控制;经由抑制肾素生物合成的血压控制;经由影响胰腺细胞功能的1型糖尿病和胰岛素分泌;经由环氧合酶-2(COX-2)抑制的抗炎性事件以及经由已知的对各种细胞系的抗增殖和促分化作用的癌症,诸如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌(Pike等人,2012,RevEndocrMetabDisord,13:45-55)。
以这样的方式,1,25-二羟基D3发挥出其预防儿童佝偻病和成年人骨软化症的两个主要功能,并且通过重塑加强骨骼。因此,尽管维生素D在骨钙化中没有直接作用,但是它负责提供足量的钙和磷矿物质。
额外的肾1,25-二羟基维生素D3还可以在表达VDR的许多细胞类型,尤其是皮肤,免疫系统、结肠、胰腺和血管系统的细胞中原地产生。1,25-二羟基D3-VDR局部作用的显著性并未完全定义,但似乎维生素D,可能会与其他调控因子配合,表现出免疫调控、抗菌防御、有害异物的解毒、抗癌作用、胰岛素分泌控制和心血管益处(Hussler等人,2013,CalcifTissueInt,92:77-98)。
1,25-二羟基胆钙化醇,即钙三醇,维生素D的生物活性形式,是通过与细胞内的VDR结合而起作用的开环类固醇。已经表明VDR存在于没有未结合状态激素的细胞质和细胞核中。VDR结合几种形式的胆钙化醇;然而,其与1,25-二羟基胆钙化醇的亲和力是25-羟基胆钙化醇的大约1,000倍。(Hewisson等人,2012,PlosOne,Volume7,Issue1,e30773)。
钙三醇,维生素D的活性激素形式,也可通过VDR起作用以调控重要功能,诸如细胞增殖和分化,以及免疫功能。钙三醇对细胞生长具有双重作用,其中生理剂量促进细胞增殖而高的药理剂量抑制细胞生长。钙三醇及其衍生物被认为通过延缓肿瘤生长、诱导细胞凋亡和促进恶性肿瘤细胞分化而具有治疗癌症的功用。目前大剂量施用钙三醇衍生物以抑制肿瘤生长。不幸的是,这样的大剂量导致毒性水平的血清钙。
此外,1,25-二羟基胆钙化醇的治疗可能性受到这种激素对钙代谢的强力作用的严重限制,因为归因于高钙血症的严重副作用将由获得对例如银屑病、癌症或免疫性疾病的治疗作用所必须的高剂量产生。为了抑制细胞生长,当前的方法利用了维生素D衍生物和特异性缓解这样高药理剂量导致的血钙毒性的治疗的组合。
维生素D及其类似物,尽管在延缓异常细胞增殖或肿瘤生长中可能有用,但是具有作为通过刺激肠钙吸收和骨钙吸收导致高血钙水平的强力血钙剂的缺点。因此,需要对维生素D进行选择性分子修饰以平衡作为核受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂的潜在功能,并且同时保持组织特异性和足够的代谢稳定性,持续警惕高钙血症和低磷血症。因此,当前的焦点集中于具有弱血钙作用和宽治疗窗的新的维生素D衍生物或类似物。从本文提供的详细描述,这一目标与其他目标和优点以及另外的创造性特征,对于本领域技术人员来说将是明显的。
具有VDR类似活性的化合物是本领域已知的,并在众多的美国专利和科学出版物中被描述为激动剂和拮抗剂;被引用的专利包括作为激动剂的(美国专利第6,689,922号、美国专利第7,101,865号、美国专利第7,595,345号、美国专利第7,566,803号、美国专利第7,659,296号、美国专利第7,750,184号)和作为拮抗剂的(美国专利申请第10/481,052号、美国专利第7,361,664号、美国专利第7,915,242号、美国专利申请第12/266,513号、美国专利申请第10/774,843号)。现有技术中普遍认知和接受VDR类似活性可用于治疗哺乳动物,包括人类,以治愈或减轻与许多疾病和病况相关的症状。
已知VDR配体(维生素D及其衍生物)在多种生物系统中具有广泛活性,包括对细胞增殖和分化的作用。这一活性使维生素D衍生物可用于治疗多种疾病,包括皮肤病学疾病和癌症。现有技术已经开发了大量具有维生素D类似生物活性的化学化合物,并且有大量描述这些化合物的专利和化学文献存在(Schrager等人,2009,JABFM,9,Vol.22,No.6)。
VDR的重要性已由Ramagopalan等人(2010:GenomeResearch,20:1351)通过用钙三醇处理细胞之前和之后分离结合VDR的基因组DNA片段并且随后将DNA片段测序来证实。通过将序列回到基因组作图,他们鉴定出了超过2,700个的VDR结合位点,这一数字正好显示了维生素D对人类是多么的重要,以及维生素D在众多的生物通路中起作用。
尽管发现激动剂或者甚至“超级激动剂”活性是已知的,但选择性稳定VDR-RXR-DVRE构建体中VDRLBD的拮抗性构象以防止诱导反式激活的配体也具有潜在的治疗价值。对于产生具有修改的转录结果的不同的VDR构象来说,维生素D类似物对VDR的亲和性程度似乎比其与配体结合域中特异性接触位点的比对结果重要性更低。据报道,有3000种维生素D相关的化合物已经被合成,目的是为了减少或消除高血钙的副作用而同时保持持续的血浆水平、所需的反式激活效力和细胞特异性。限制结合亲和力并确定其功能为激动剂或拮抗剂的许多维生素D类似物,具有减缓疾病的潜能以及最终的固有临床价值。
不幸的是,具有维生素D类似活性的化合物(例如;钙三醇)也会在治疗剂量水平导致许多不期望的副作用,包括高钙血症。这些副作用限制了维生素D治疗疾病的可接受性和实用性。没有已知的VDR反向激动剂,是这一类别中的首个。
发明概述
本发明的化合物可用于预防施用维生素D治疗或预防某些疾病或病况的某些不希望的副作用。
本发明另外涉及维生素D受体(VDR)反向激动剂在生物系统(包括哺乳动物)中结合受体位点以维持所述受体位点上基础水平活性的用途。在本发明的一个特定方面,提供了一种治疗人类中病理病况的方法。所治疗的病况与VDR受体活性有关。该方法包括向人类施用能够结合VDR受体或其亚型的VDR反向激动剂:反向激动剂以药物有效的量施用以在哺乳动物中提供抗病理病况的治疗益处。
VDR反向激动剂可以内部施用于人类,即胃内插管或者或食物或水混合;或者胃肠外施用于人类,例如腹腔内、肌肉内、皮下地,以及另外地作为可局部外用用于治疗各种皮肤不适和疾病的凝胶施用于人类。
在本发明的一个局部外用应用的特定方面,通过用下述商业可获得的物质中的任何一种来处理而制得透明凝胶:例如聚合物(注册商标为Lubrizol)、聚氧化乙烯(PEO)(聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚乙二醇(PEG)或天然的生物聚合物,诸如海藻酸盐、壳聚糖、卡拉胶、透明质烷和羧甲基纤维素(CMC)。
在这一实例中的凝胶及其应用通过在30-35℃下将之前(美国专利申请12/691706)描述的0.5%-1%液体纳米颗粒与0.5%至1%重量计的(LubrizolCorporationPharmaceuticalbulletin22Edition:May31,2011)快速搅拌和混合制备,得到了含有0.5-1%活性纳米颗粒成分的随时可局部外用的透明凝胶。
对给药途径的唯一要求是它必须允许将激动剂通过口服或局部外用凝胶递送至靶组织。VDR反向激动剂与赋形剂组合配制。
附图简述
图1显示测试化合物的相对于所有1,25-二羟基维生素D3(天然激动剂)和维生素D对本发明的某些典型化合物的VDR反式激活测定结果。
图2显示疟疾测定的结果。
图3显示痤疮患者中凝胶治疗的治疗结果。
图4显示用Metadichol凝胶治疗湿疹患者的治疗结果。湿疹位于患者头部。照片上的数字显示了所述天数或周数时的皮肤病况。
图5显示用Metadichol凝胶治疗湿疹患者的治疗结果。湿疹位于患者臂部。照片上的数字显示了所述天数或周数时的皮肤病况。
图6显示患有腱鞘囊肿的患者的凝胶治疗结果。
图7显示对患有不明病因皮疹爆发的患者的腿部进行凝胶治疗的结果。
图8显示对患有发展为开放性皮肤肿瘤感染的脂肪瘤的狗的凝胶治疗。
图9显示用Metadichol凝胶治疗的MRSA感染患者的手指感染治疗。
图10显示用凝胶在眼睑下和脸部对患者进行的皮肤治疗。
图11显示手部具有很深伤口的患者的Metadichol凝胶治疗。
图12显示患有舌部真菌感染的患者的Metadichol凝胶治疗。
图13显示患有银屑病的患者的Metadichol凝胶治疗。
图14显示患有皮疹的患者的Metadichol凝胶应用。
图15显示秃顶的人的Metadichol凝胶应用以及4个月时的头发生长。
发明详述和优选实施方案
引言
本发明提供了,一种新型VDR反向激动剂。这类受体是医药行业最重要的目标之一,并且具有显著治疗作用的许多药物已被证明是反向激动剂。本文提供的VDR反向激动剂已被证明以良好的亲和力与VDR结合。此外,反向激动剂通过结合维生素D受体,可以调控基因转录和细胞生长。
更有可能是基于我们描述为多变激动剂的结果。这个词“多变”来源于希腊神话中能够改变形状的普罗蒂斯。这一概念由Kenakin等人提出(FASEBJ.2001,Mar:15(3):598-611),并由Gbahou等人用H3组胺受体证明(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)2003,100,11086-11091)。根据这一概念,GPCR是采用非活性和活性构象的变构蛋白质。平衡时,受体的活性形式可以自发存在,产生固有活性。激动剂也可以对此具有促进作用。反向激动剂促进受体的无活性的形式并降低固有活性。多变激动作用的理论基础在于,如果激动剂产生比固有活性效力更低的活性状态,配体将作为反向激动剂起作用。然而,在固有活性不存在的情况下,配体将转化为激动剂。
在未结合状态,受体是无功能的,并且这在大多数情况下是真实的。然而,一些受体系统显示出固有活性,无论是实验上作为过度表达的结果还是作为突变的结果。这些受体在没有激动剂时是活性的。反向激动剂会抑制这种固有活性。最近的研究表明了反向激动剂的有趣作用(IJzerman等人,2000,BritishJournalofPharmacology,130:1-12)。已经显示它们不仅阻断了受体的固有应答,而且还激活并调控了七个跨膜受体的信号和转运(Dupré等人,2004,Biochem.CellBiol.,82(6):676-680)。如果受体在没有配体的情况下可通过自身激活并起作用的话,则受体被称为是具有固有活性的。
基础受体信号表示受体恒定的低水平活性的状态。这主要见于允许存活的受体的情况中。例如,生长激素受体具有基础活性水平,这一基础活性水平取决于血液中存在的低水平配体,如生长激素和胰岛素样生长激素。这一活性的消除导致细胞死亡。因此,应当有基础水平的受体活性,以便细胞能够存活。基础受体活性和固有活性的优点在于可以更精确控制具有这些受体的细胞。
例如,如果细胞的功能被迫减弱,那么在固有活性受体的情况下,机体可分泌反向激动剂,或者对于基础活性受体而言,则减少配体的产生。由于受体是基础活性的,因此控制可以是正和/或负两个方向(Ijzerman,2006,TrendsPharmacolSci,27:92-6)。
这些反向激动剂可用于治疗异常细胞生长,诸如癌症,并且可用于预防复发的癌症。本发明的一个优选的实施方案利用VDR反向激动剂来治疗性处理升高的PSA水平,以减少铁蛋白水平、减少RDW红细胞分布宽度、在高脂血症中增加Apo(a)并减少APO(b)蛋白水平、治疗MDS(骨髓增生异常综合征)患者、增加血红蛋白和血小板计数并使中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞正常化、降低尿酸和脂蛋白(a)水平、降低TSH水平(促甲状腺激素)(以及在格雷夫斯病和桥本氏病和其它自身免疫性疾病中可见的甲状腺球蛋白抗体((TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平),并且大大降低了高水平胆红素和调控甲状旁腺激素并使肾病患者中钙和磷和钾水平正常化。本发明的VDR反向激动剂也可以用于治疗性处理和/或预防性阻止其他类型的病况或疾病,例如但不限于类风湿性关节炎、骨髓疾病、前列腺癌、结肠直肠癌、白血病、脑癌、原发性或转移性黑色素瘤、胶质瘤、原发性甲状旁腺功能亢进、银屑病、肾结石和感染性疾病(例如疟疾)。此外,由于这些衍生物抑制甲状旁腺激素分泌,它们被认为对患有肾功能衰竭的患者中引起骨疾病和血管钙化的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗是有效的。
定义
除非另外定义,本发明所使用的所有技术和科学术语一般都具有与本发明所属领域一般技术人员所理解的相同的含义。
方法和制剂可用于预防性或治疗性目的。在一些实施方案中,术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症是指改善疾病或病症(即,阻止或减少疾病或其至少一个临床症状的发展)。在其它实施方案中,“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善至少一个物理参数,其可能不能够被受试者识别。在其他实施方案中,“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制疾病或病况,无论是物理方面(例如稳定或消除明显的症状),生理方面(例如稳定或消除物理参数)还是两者同时。在其他实施方案中,“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延缓疾病或病症的发作。
当提及本发明的方法时,“治疗上有效的量”在本文中与“有效的量”可互换使用。当参照剂量使用时,这些术语是指在显著数目需要这一治疗的受试者中施用普利醇(policosanol)而提供特定药理响应的剂量。需要强调的是,在特定实例中向特定受试者施用的“治疗上有效的量”对于治疗具体疾病的患者而言可能不是100%有效的,并且在治疗本文描述的疾病时也不是总有效,即使这样的剂量被本领域技术人员认为是“治疗上有效的量”。还应了解的是,在特定的情况下,普利醇的剂量作为口服剂量来估量,或参照血液中测得的药物浓度来估量。本文所使用的术语,“个体”、“受试者”和“患者”,可互换使用,用于指动物,例如哺乳动物,例如人类。
组合物
纳米凝胶
发展中国家的人口老龄化已导致肌肉骨骼疾病的增加,例如骨质疏松和骨转移。未加治疗的话,许多骨骼疾病会导致让人虚弱的疼痛以及,在癌症的情况下,导致死亡。许多潜在的药物在治疗疾病上是有效的,但是产生了阻止其临床效用的副作用。然而,骨和皮肤提供了独特的无机固体环境,其可以被利用来有效地将药物靶向病变组织。通过将骨靶向部分整合至携带药物的水溶性聚合物,可以增加对患病区域的有效载荷而同时降低副作用。
纳米尺寸的聚合物水凝胶、纳米凝胶或水凝胶的纳米颗粒(NP;大小从1至1000nm)是由两亲性或亲水性多离子聚合物构成的溶胀型网状物,无论是天然的还是合成的。纳米凝胶是有前途的多功能聚合物NP,由于它们独特的特性而具有作为递送系统的潜力。这些包括可调的化学和物理结构、柔性纳米尺寸、用于多价共轭的大表面积、高水含量、生物相容性、负载能力、稳定性、靶向特异性细胞和特异性细胞室的能力、免疫调节特性以及对环境因素的响应性(OhJK等人,ProgPolymSci,2009,34:1261-82;OhJK.等人,2010,CanJChem,88:173-84;HubbellJA等人,Nature,2009,462:449-60)。
因为纳米载体在注射至体液中时必须被递送至特定位点,所以调节NP的化学和物理性质的可能性非常有助于克服大的生物屏障(诸如网状内皮系统)、通过肾小球的清除和在不同的器官中的非特异性的积聚。纳米凝胶仍是新的、快速发展的材料,在许多领域得到广泛应用,尤其是药学、医学和农业。示例性的水凝胶是当水不溶性聚合物吸收大量的水时所制得的材料,或者它只是吸水膨胀的聚合物网状物。
术语凝胶和水凝胶被食品和生物材料科学家互换地使用来描述聚合物交联网络结构。虽然水凝胶中的水含量可以从少至几个百分点至超过99%,但是水凝胶保留了固体的特性(TruongN.等人,2002,Biomaterials,23:4307,GlynOPhillips等人,2011,Hydrogels:MethodsofPreparation,CharacterizationandApplications,ProgressinMolecularandEnvironmentalBioengineering-FromAnalysisandModelingtoTechnologyApplications,AngeloCarpi(Ed.),ISBN:978-953-307-268-5,InTech)。
由于它们的高吸水能力和生物相容性,这些凝胶已被用于伤口敷料、药物递送、农业、卫生护垫以及经皮系统、牙科材料、植入物、可注射聚合物系统、眼科应用、杂交型器官(包封的活细胞(下文表1))。它们被用于伤口护理、药物递送、牙科材料、组织工程植入物和可注射聚合物系统等等(VinogradovSV等人,2009,Angew.Chem.Intern.Ed.,48:5418-5429)。
表1
纳米凝胶已应用于一些领域,诸如传感诊断和生物工程,但其最大的影响是在药物递送领域。纳米凝胶和其他纳米尺寸的药物递送系统具有优于大尺寸药物递送系统的若干优势。纳米凝胶也可以固有地用于需要突释的系统。与大药物递送系统不同的是,纳米系统可以进入细胞递送药物,并且可以设计为响应细胞内信号(S.Thayumanavan等人,2912,AdvancedDrugDeliveryReviews,64,836-851)。下面的表格显示了水凝胶在治疗学中的一些应用(Kohli等人,ScientificResearchandEssay,2009,3(11):1175-1183)。
分散在水介质中,溶胀的纳米凝胶网状物是柔软的并可以封装大量的水。生物试剂和药物通过自发过程载入纳米凝胶中,包括试剂和聚合物基质之间的相互作用,形成具有高的分散稳定性的亲水性颗粒。纳米凝胶能够物理保护生物分子不在体内降解,并且已经针对许多类型的活性分子进行临床前研究,范围从小药物到生物大分子。持水能力和渗透性是水凝胶最重要的表征性特征(S.Vinogradov等人,Nanomedicine,2010,166,5(2))。
因此,本发明提供了如2010年8月26日公开的美国专利申请12/691,706中描述的化合物或配方,以及用于皮肤和局部外用应用的聚合物水凝胶制剂。本文描述了组合物和方法,其用于预防和/或治疗皮肤疾病,包括但不限于,银屑病MRSA感染和特应性皮炎,以及提供了抗老化益处,其结果是皱纹和老化皮肤的减少出现、皮肤颜色改善、对光损伤皮肤的治疗、头发生长、皮肤光泽度和透明度和光洁度的改善以及皮肤总体上健康和年轻的外观,采用所述制剂参与异常血管生成和增生。
生物活性,施用模式
如上所述,本发明的化合物是VDR受体的反向激动剂。这意味着,本发明的化合物结合至与天然受体1,25-二羟基维生素D3相同的位点。根据不希望的副作用(其理想地被抑制或改善)的位点和性质,根据本发明使用的化合物可能是VDR受体的反向激动剂。
为了有资格作为本发明中使用的VDR反向激动剂,化合物不应在反式激活测定中通过VDR受体引起报告基因的显著活化。最后,但同样重要的是,为了能够作为所结合的受体亚型的反向激动剂起作用,化合物应在配体结合测定中与VDR受体亚型结合,条件是相同的受体没有被化合物显著活化。
VDR反式激活测定
如IndigoBiosciencesInc.CollegeTownPA提供的VDR测定试剂盒中描述的进行VDR测定。使用如生产商试剂盒中规定的所有适当的对照和标准。程序如VandenHeuve等人,PPARRes,2006,69612;VandenHeuve,ToxicolSci,92:476-489所描述。
使用Desjardins等人(Antimicrob.AgentsChemother.16,710-718,1979);Matile和Pink(In:Lefkovits,I.andPernis,B.(Eds.)ImmunologicalMethodsVol.IV,AcademicPress,SanDiego,pp.221-234,1990)所描述的程序的改编版本实现抗疟活性。
图1显示测试化合物相对于所有1,25-二羟基维生素D3(天然激动剂)和维生素D对本发明的某些示例性化合物的VDR反式激活测定结果。图2显示抗本实验采用的恶性疟原虫(P.falciparum)株的体外测定结果,其中该实验是药物敏感性的NF54(不明来源的机场株)VDR反式激活测定。
程序
质粒。核受体的配体结合结构域被融合至SV40启动子控制下的酵母转录因子GAl4的DNA结合结构域。报告质粒编码GAl4的DNA响应元件控制下的萤火虫荧光素酶基因(UAS)。大多数测定包括转染效率对照载体(pRL-荧光素酶,Promega,麦迪逊,WI)。所有质粒都经过测序验证,并通过阳性对照检查(Tien等人,2006;VandenHeuvel等人,2006)全文。
长度系统。核受体的全长cDNA处于SV40启动子的控制下。报告质粒编码MMTV响应元件控制下的荧光素酶报告子。所有质粒都经过测序验证,并通过阳性对照检查。
细胞培养和反式激活测定
在补充有10%胎牛血清(FBS,Sigma)、0.2mg/ml链霉素和200U/mL青霉素(Gibco,GrandIsland,NY)的高葡萄糖Dulbecco最低必需培养基(DMEM)中培养HEK293-T成纤维细胞(ATCC,Manassas,VA)。为了瞬时转染报告子测定,使用脂质体试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA)并且按照制造商推荐的程序,使用约80%汇合的HEK293-T细胞在10cm培养皿中用质粒DNA转染HEK293-T细胞。6小时后,DNA-脂质体复合物被移除。过夜培养后,在反复使用含有溶于DMSO的测试化合物(0.1%终浓度)的DMEM(10%FBS)后4小时替换培养基。这些化学物质的浓度在图例中给出。处理后十六小时,用被动裂解缓冲液(Promega,Madison,WI)将细胞裂解30分钟;使用荧光素酶双报告测定试剂盒(Promega,Madison,WI)和TecanGeniosPro(ResearchTrianglePark,NC)以及制造商的推荐程序测量荧光素酶活性。计算标准化荧光素酶活性相对于媒介物处理细胞的双重诱导,并且表示每个处理组的三个独立样本的平均值。
疟疾:体外筛选程序
寄生虫培养;本实验采用的恶性疟原虫(P.falciparum)株是药物敏感性的NF54(不明来源的机场株)。将所述株保持在具有0.36mM次黄嘌呤的RPMI1640培养基中,该培养基补充有25mMN-2-羟基乙基哌嗪-N'-2-乙烷-磺酸(HEPES)、25mMNaHCO3、新霉素(100U/ml)和5g/1的AlbumaxRII(富含脂质的牛血清白蛋白,GIBCO,GrandIsland,NY,USA)以及5%清洗过的人类A+红细胞。所有培养和测定在37℃下于4%CO2、3%O2和93%N2气氛下进行。培养物放置于充满气体混合物的孵育室中。继代培养物被稀释至0.1%和0.5%之间的原虫,并且培养基每日更换。
药物敏感性测定
使用Desjardins等人(Antimicrob.AgentsChemother.16,710-718,1979)以及Matile和Pink(In:Lefkovits,I.andPernis,B.(Eds.)ImmunologicalMethodsVol.IV,AcademicPress,SanDiego,pp.221-234,1990)所描述的程序的改编版本测定抗疟活性。
于100%的二甲基亚砜(DMSO)中(除非供应商有另外的建议)以10mg/ml制备药物母液,并且如果有必要时加热或超声处理以便溶解样品。使用后,母液放置于-20℃。为了测定,将化合物进一步稀释于无血清培养基中,并且最后在无次黄嘌呤的完全培养基中稀释至适当浓度。具有最高药物浓度的孔中的DMSO浓度不超过1%。
在无菌96孔微量滴定板上进行测定,每孔含有200μl寄生虫培养物(0.15%原虫,2.5%红细胞比容),具有或不具有系列药物溶液。使用七个2倍稀释物,覆盖从5μg/ml至0.078μg/ml的范围。对于活性化合物,最高浓度被降低(例如至100ng/ml);对于植物提取物,最高浓度增加至50μg/ml。每种药物一式两份进行测试,并且对显示低于1.0μg/ml的IC50的活性化合物进行重复测定。37℃孵育48小时后,将0.5μCi.3H-次黄嘌呤添加至每孔。在收获至玻璃纤维过滤器并用蒸馏水洗涤之前,将培养物孵育另外24小时。使用BetaplateTM液体闪烁计数器(Wallac,Zürich,Switzerland)对放射性计数。结果被记录为每个药物浓度时每孔每分钟的计数,并表示为未经处理的对照的百分比。使用MicrosoftEXCEL从S形抑制曲线计算IC50值。
组合物
在不同实施方案中,本发明提供了作为液体或作为凝胶的其是美国专利申请12/691,706中描述的普利醇的纳米制剂。
凝胶的组成
所使用的聚合物来源于下列之一:聚合物(注册商标为Lubrizol)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚乙二醇(PEG)(Singh等人);或天然的生物聚合物,诸如海藻酸盐、琼脂、壳聚糖、卡拉胶、透明质烷和羧甲基纤维素(CMC)。在示例性实施方案中,单位剂量凝胶制剂是含有纳米颗粒和稳定剂部份的纳米颗粒制剂,并且单位剂量制剂包括约10mg至约100mg,例如约1mg至约20mg每mL,或者约10mg至约30mg每mL。在不同实施方案中,单位剂量是每日剂量。本领域普通技术人员应当理解,凝胶的治疗上有效的量可以凭经验确定,并且可以纯的形式使用,在这样的形式存在的情况下,是以药学上可接受的盐、酯或前药的形式。本发明的纳米颗粒组合物中的实际剂量水平可以变化,以获得有效产生特定组合物和施用方法所希望的治疗响应的的量。因此,所选择的剂量水平取决于预期的治疗作用、施用途径、所施用的普利醇的效力、所希望的治疗持续时间以及其他因素。
剂量单位组合物可以含有其这样的量的因数,正如同可被用于组成每日剂量。但是,应当理解的是,用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素:有待实现的细胞或生理响应的类型和程度;所采用的具体试剂或组合物的活性;所采用的具体试剂或组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;施用时间、施用途径和试剂的排出速率;治疗的持续时间;与具体试剂组合或同时使用的药物,以及医学领域熟知的类似因素。
方法
本发明提供了使用液体或凝胶形式的这些纳米颗粒的方法,以及预防疾病和调控代谢的方法。在不同实施方案中,液体形式的本发明的纳米颗粒具有下述用途:调节Lp(a)、Apo(a)和Apo(b)蛋白水平,尿酸,甲状旁腺激素水平,降低肾病患者中尿素氮(bun)比值,调节高血压患者中磷和钙的水平、钾的水平,铁蛋白水平,TSH水平,嗜中性粒细胞减少,调节天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶[SGOT],丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶[SGPT]水平,调控中性粒细胞和淋巴细胞的绝对比值和调控高脂血症患者中的白蛋白。
凝胶制剂局部外用用于治疗各种皮肤疾病,例如痤疮、MRSA感染、湿疹、银屑病,并且预防和/或治疗包括但不限于银屑病和特应性皮炎的皮肤疾病,以及提供抗老化益处,其结果是皱纹和老化皮肤的减少出现、皮肤颜色改善、对光损伤皮肤的治疗、皮肤光泽度和透明度和光洁度的改善以及皮肤总体上健康和年轻的外观,参与异常血管生成和增生。
在示例性实施方案中,制剂以治疗上有效的量施用于受试者以治疗特定疾病或病症,并且其中除了另行说明之外所述受试者需要采用进行治疗。在不同实施方案中,施用来治疗单种疾病或调控单个代谢因子。因此,在示例性的实施方案中,本发明提供在不需要治疗高脂血症、高胆固醇血症、高血压等的患者中处理脂蛋白(a)的方法。在示例性的实施方案中,本发明提供了在不需要治疗肾脏疾病、高脂血症、高胆固醇血症等的受试者中调控甲状旁腺激素水平的方法。在不同实施方案中,本发明提供了在不需要治疗高血压、糖尿病等的受试者中处理钾浓度的方法。在不同实施方案中,本发明提供了在不需要治疗肾脏疾病、炎症等的受试者中降低或预防嗜中性粒细胞减少症的方法。在不同实施方案中,本发明提供了在不需要治疗高脂血症、高胆固醇血症等的受试者中增加Apo蛋白(a)水平的方法。在其他实施方案中,本发明提供了在不需要治疗高脂血症、高胆固醇血症等的受试者中调节AST和ALT水平的方法。
在不同实施方案中,凝胶用于湿疹、银屑病、去除皱纹和疣时的脂肪瘤肿瘤以及MRSA和其他皮肤感染。
本发明方法的非限制性实例阐述如下:
尿酸
本发明提供了在受试者中降低尿酸水平并因此减少这种氧化的有害后果的方法。所述方法包括向受试者施用治疗上有效的量的以减少受试者中的蛋白质氧化。
尿酸在每个人体内中都少量存在并且由嘌呤分解而来,其作为机体正常功能的一部分释放并且可由机体从某些类型的食物(例如肉类或海鲜)吸收。此外,许多流行病学研究已经报道血清尿酸水平和包括高血压的各种各样心血管病况之间的关系(Acosta等人,2005,JAmSocNephrol,16,909-1919;HeinigM等人,2006,ClevelandClinicJournalofMedicine,73(12):1059-64)。
尿酸可能在代谢综合征中发挥作用。从历史上看,由于胰岛素减少了尿酸的肾脏排出,代谢综合征中观察到的升高水平的尿酸已经归因于高胰岛素血症。然而,高尿酸血症经常在高胰岛素血症、肥胖和糖尿病的发展之前出现。在不超重或肥胖的人的代谢综合征中也可能存在高尿酸血症(Tyagi等人,Nutrition&Metabolism,2004,1:10)。高尿酸血症与外周、颈动脉和冠状血管疾病,与中风的发展、与先兆子痫、以及与血管性痴呆密切相关。尿酸与心血管事件的关系特别密切,特别是在处于高的心脏病风险的患者和女性中。在冠状动脉疾病中,(Viazzi等人,2006,TheJournalofClinicalHypertension,8(7):510)。
血清尿酸是患有非胰岛素依赖型糖尿病和脑血管病的患者中中风的强预测因子(Puig等人,2007,Nutrition,Metabolism&CardiovascularDiseases,17,409e414)。
痛风是由关节(在两块或更多块骨头会聚的地方)中尿酸积聚导致的关节炎类型。当体内的尿酸水平高时(称为高尿酸血症),尿酸结晶可以在关节周围的液体中形成。如果关节周围有太多的尿酸,那么就会出现炎症(你身体的一部分变红、变肿并且疼痛的病况),这可能会导致痛风发作(TauscheAK等人,2006,DerInternist,47(5):509-20)。
莱纳二氏综合症(Lesch-NyhanSyndrome)
莱纳二氏综合征,一种极其罕见的遗传性病症,还与非常高的血清尿酸水平相关。痉挛、不自主运动和认知发育迟缓以及痛风的显现都在这一综合征的实例中见过(NyhanW.L,2005,JournaloftheHistoryoftheNeurosciences,14(1):1-10)。
尿酸结石形成
血中饱和水平的尿酸可能在肾脏中有尿酸盐结晶时导致一种形式的肾结石。尿酸结石,其在不存在第二致因诸如慢性腹泻、剧烈运动、脱水和动物蛋白负荷的情况下形成,被认为继发于代谢综合征中所见的肥胖和胰岛素抵抗。增加的膳食酸导致肝脏和肌肉中的内源性酸产生增加,其反过来导致肾脏增加的酸负荷。这一负荷因为肾脂肪浸润和胰岛素抵抗而更难以应对,这被认为损害了氨排出(缓冲)。尿也因此变得相当的酸,并且尿酸开始不溶解、变成结晶和结石形式。此外,自然存在的启动子和抑制剂因素可能会受到影响。这解释了2型糖尿病患者中见到的尿结石和异常酸性尿的高发病率。尿酸结晶也能促进草酸钙结石的形成,起到“晶种”的作用(异相成核作用)(PakC.Y等人,2008;TheJournalofUrology,180(3):813-9)。
高尿酸血症已被证明与患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患者中的组织学肝损伤相关。其临床相关性来自于下述事实:有相当比例的受试者(20-30%)发展了病况,即作为导致终末期肝病和肝细胞癌的潜在进行性肝障碍病症的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。此外,NAFLD被认为是胰岛素抵抗(IR)的肝脏显现,并且因此与代谢综合征,肥胖、II型糖尿病、血脂异常和高血压密切相关,还与上述病症一起代表独立的心血管风险因素。在这些患者中,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球慢性肝脏疾病的主要致因(S.Petta等人,AlimentPharmacolTher,2011,34:757-766)。
尿酸和帕金森病(PD)
PD是美国最常见的第二大年龄相关的神经退行性疾病,在北美和欧洲,影响到大约百分之一的年龄在65岁以上的人群。PD的症状由黑质中多巴胺能神经元的损失所表征。虽然这种损失的致因被认为是多因素的,但有证据支持氧化应激是神经退行性疾病的因素。研究人员基于这些原则已经提出升高的尿酸水平产生对抗PD发展和进行的保护作用。也有证据支持高饮食尿酸盐和降低的PD发生率之间的关联。应当注意的是,有许多风险与高尿酸血症的饮食有关,诸如痛风、中风和高血压。在这一点上,我们的数据已经显示了关联,但低血清尿酸盐与PD的发生率之间不是因果关系。这一关联令人好奇,因为有可能在未来医生可以通过建议饮食变化或使用药物补充来改变患者的PD风险。总的来说,近年来的研究支持男性中血清尿酸盐水平和PD的发生率之间的反比关系(Mandel等人,2009,PracticalNeurology,p21)。
铁蛋白
铁蛋白是参与细胞内铁储存的普遍存在的专用蛋白;它也存在于血清和其他生物液中,但其分泌过程仍不清楚。铁蛋白是实现铁和氧的受控的安全使用的天然的独特并且保守的方式,其中动物中蛋白合成受到选择性响应于铁或氧化剂信号并将铁蛋白与铁、氧和抗氧化代谢的蛋白相联系的双重的遗传DNA和mRNA序列的调整(Cairo等人,2008,JournalofAutoimmunity30,84-89)。
铁蛋白是能够吸收(sequestering)大量铁的铁代谢的关键蛋白,并且因此起到铁解毒和铁储存双重功能。这些功能的重要性突出体现在其在许多活的物种中普遍存在的分布。铁蛋白的结构特性从细菌到人都非常保守,尽管它们在铁转运调控上的作用大大不同。
在发育、细胞分化、增殖和炎症期间,铁蛋白合成在不同水平(转录、转录后和翻译)受到细胞因子(TNFα和IL-1α)的调控。细胞因子对感染的细胞响应刺激铁蛋白基因的表达(HintzeKJ等人,2006,CellMolLifeSci;63:591-600)。
已报道铁蛋白表现出不同的免疫活性,包括结合至T淋巴细胞、抑制延迟型过敏、抑制B淋巴细胞的抗体产生以及降低粒细胞的吞噬作用(Marikina,K等人,999,Blood,483:737-43)。
铁蛋白和铁平衡与许多疾病的发病机制有牵连,包括涉及铁获取、运送和储存的疾病(原发性血色病)以及动脉粥样硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、不安腿综合征(Zandman等人,2007,AutoimmunityReviews,6:457-463)。
铁蛋白基因突变导致遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征和神经铁蛋白变性病(neuroferritinopathy)。高铁蛋白血症与炎症、感染和恶性肿瘤有关。甲状腺激素、胰岛素和胰岛素生长因子-1也在mRNA水平参与铁蛋白的调控(BeaumontC等人,1995,NatGenet,11:444-6;NishiyaK等人,1997,ClinExpRheumatol,15:39-44)。
一些证据指出高铁蛋白血症在RA、MS和甲状腺炎中的重要性。铁蛋白和铁平衡已经牵涉于许多疾病的发病机制之中,包括涉及铁获取、运送和储存的疾病(原发性血色病)以及动脉粥样硬化症(YouS.A等人,2005,ClinChimActa,357:1-16)。铁蛋白IRE区以及铁蛋白编码区的基因突变导致一些遗传性的人类疾病。铁蛋白IRE突变导致遗传性的高铁蛋白血症-白内障综合征(BeaumontC等人,1997,NatGenet,11:444-446),这是一种常染色体显性遗传疾病,由升高的铁蛋白水平与早发性双侧白内障所表征。
神经铁蛋白变性病,一种显性遗传性运动病症,由降低的铁蛋白水平以及铁蛋白和铁在大脑中的异常沉积所表征,由铁蛋白L基因的C-末端突变导致(CurtisARJ等人,2001,NatGenet,28:350-4)。已经显示血清铁蛋白浓度被发现与血脂异常、高血压和腹部多脂有关。铁蛋白也被称为是炎症的标志并且在心血管疾病中增加,并且已经表明血清铁蛋白水平可作为动脉粥样硬化性疾病的风险标志(Faruk等人,2006,EndocrineAbstracts,11P323)。
地中海贫血在至少未来几十年中仍然会是主要的健康问题之一,特别是在发展中国家。虽然地中海贫血的生存率正在稳步增加,但归因于血清铁蛋白的并发症的发病率仍然高。这种负担在于地中海贫血中常见的构成生活障碍的并发症(WangruangsattitS等人,1999,J.MedAssocThai,82(1):74-76)。超过转铁蛋白铁结合能力的铁在血浆中作为非转铁蛋白结合铁出现,这对于组织来说是高毒性的。铁的积累导致心脏、肝脏和内分泌腺的进行性功能障碍(HathiratP.等人,1001,Hematol,2001,38:360-366)。
与其众所周知的作为细胞内的铁储存蛋白的功能不同,铁蛋白可能通过结合淋巴细胞和髓样细胞的亚群起到免疫调控因子的作用。因此,铁蛋白可能不仅是主要的铁储存蛋白,而且还是免疫系统的重要调控因子,可能在自身免疫性疾病中起作用(Recalcati,等人,2008,JournalofAutoimmunity,30:84-89)。
已经表明铁蛋白是霍奇金病中循环肿瘤相关的抗原(Bieber,C.P.等人,1973,Nat.CancerInst.Monogr.,36:147-157;Jones,P.A等人,1973,Brit.J.Cancer27,212-217)。
虽然铁蛋白在各种各样的组织中于细胞内存在并且其在健康人类的血清中水平是低的,但是发现其在患有霍奇金病以及涉及肝的其他恶性肿瘤和疾病的患者的血清中的量是升高的(Aungst,C.W.,1968,J.Lab.Clin.Med.,71:517-522;Reissman,K.R.,1956,J.Clin.Invest.,35:588-595)。
已经通过凝胶色谱程序以相对浓缩的形式获得在患有霍奇金病的患者的肿瘤组织中高频率存在的抗原。这些抗原的进一步纯化和分析(Eshhar等人,1974,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,71(10):3956-3960)已经证实具有快速电泳迁移率的抗原(F-抗原)是正常组织铁蛋白。
脂蛋白A(Lp(a))
1963年首次描述了Lp(a)是修饰的LDL颗粒(Berg,1963,ActaPatholMicrobiolScand,59:369-82)。Berg和他的同事之后在瑞典确定具有高Lp(a)水平的个体具有比具有低Lp(a)的人群明显更高的心脏病发作的发病率。在动脉粥样硬化病变和静脉移植中检测Lp(a)的研究已经提供了病变位点处Lp(a)直接参与的强有利证据(Walton,KW等人,1981,Atherosclerosis,20:323-46)。
开创性的研究((Rath等人,Arteriosclerosis,1989,9:579-592)表明Lp(a)在动脉壁上堆积,部分以脂蛋白样颗粒的形式,因此促进斑块形成和冠状动脉心脏疾病。其他研究人员已经证实所述结果(Metso等人,1990,EuropeanHeartJournal,11(SupplementE),190-195)。这一观察结果得到了强有力的支持,并且这些年来已经扩展至包括更高的心肌梗塞、中风和视网膜动脉闭塞发病率。
Lp(a)由低密度脂蛋白(LDL)样的部分和独特的糖蛋白Apo脂蛋白A1(ApoA1)组成,其通过单个二硫键共价连接到LDL的apo脂蛋白B-100(ApoB-100)组分。许多研究已经表明Lp(a)在内皮功能障碍过程中的作用。事实上,Lp(a)已显示出增加内皮细胞(EC)上粘附分子的表达,以及这些细胞中的单核细胞和白细胞趋化活性。
Lp(a)在蛋白和脂质组成上与LDL结构类似,但因称为Apo脂蛋白A(apo(A))的独特糖蛋白部分的存在而有别于LDL。已经确定Lp(a)颗粒含有以1:1摩尔比的Apo(a)和Apo脂蛋白B-100(apoB)(Albers等人,1996,JLipidRes,37:192-6)。在Lp(a)颗粒中,Apo(a)通过单个二硫桥键共价链接至Apo(b)。在参与二硫键的每个分子中的半胱氨酸残基已被鉴定(CallowMJ等人,1995,JBiolChem,270:23914-7)。
Lp(a)仅在人类、旧世界猴和刺猬中存在(LawnRM等人,1996,ClinGenet,49:167-74)。Lp(a)的水平是由基因决定的,并且当升高时,不可能通过改变食物摄入或通过大部分的降胆固醇剂来降低(KostnerGM等人,1989,Circulation,8:1313-9)。
糖尿病患者具有比非糖尿病的人更高的Lp(a)值(HaffnerSM等人,1992,49:116-20)。显示Lp(a)独立于其他风险因素(包括BMI、HbAlc或甘油三酯),与II型糖尿病的风险成反比关联(SamiaMora等人,2010,ClinicalChemistry,56:81252-1260)。
Lp(a)不仅可以在动脉壁沉积,而且受到实验证据支持的更为吸引人的一种可能性是Lp(a)干扰血块的纤维蛋白溶解。后一想法的证据来自于下述观察结果:Lp(a)能够与血纤维蛋白溶酶原竞争纤维蛋白上的结合位点(RahmanMN等人,2002,Biochemistry,41:1149-55)。在这样做时,Lp(a)很可能会增加伤口中血块的存在时间并促使受影响的动脉增厚。当附着在细胞外基质上时,血块残余物会吸引巨噬细胞,其已知是发信号使得动脉细胞生长和分裂的因子的来源,在本质上促进动脉粥样硬化过程。除了这些想法之外,Lp(a)可能会被认为是对细胞非常有效的胆固醇供体,也许超过LDL,并且因此能够加速病变位点泡沫细胞的形成。
虽然承认其是血管疾病的风险因素,但是Lp(a)在动脉粥样硬化中的作用仍然很不清楚。已假定的是由于其结构二元性,Lp(a)可以提供动脉粥样硬化和血栓形成过程之间的功能联系。在这个模型中,Lp(a)可能具有动脉粥样硬化(由于其与LDL的相似性)和血栓特性(基于Apo(A)和血纤维蛋白溶酶原之间的同源性)。显然,Apo(A)具有促进动脉粥样硬化过程的独特的特性,这独立于其与血纤维蛋白溶酶原的相似性(Koschinsky,ML等人,2004,CurrOpinLipidol,15:167-74)。
Lp(a)与增加的心血管疾病(CVD)风险相关,所述心血管疾病包括冠心病(CHD)和动脉粥样硬化(Anuurad,E等人,2006,ClinLabMed.,26:751-772)。此外,与在出生时引发风险的大多数的遗传性风险因素一样,它在年轻患者(小于60岁)中,和具有很高的Lp(a)水平的那些患者中,以及具有其他的动脉粥样硬化风险因素尤其是升高的LDL胆固醇的那些患者中是更强的CVD风险因素(Tsimikas,S.等人,2005,NEnglJMed.,353:46-57)。Lp(a)存在于动脉粥样硬化病变位点处的动脉壁中,并以与血浆Lp(a)水平成正比的程度在这些位点积聚。Lp(a)优先停留在这样的环境下,很可能是借助其与大量的动脉壁组分结合的能力,这些动脉壁组分包括纤维蛋白原/纤维蛋白、纤维粘连蛋白和糖胺聚糖(KoschinskyML等人,2004,CurrOpinLipidol,15:167-74)。Lp(a)在动脉壁内的定位表明Lp(a)在动脉粥样硬化的起始和/或进行中的直接致病作用。
Lp(a)已经参与调控内皮细胞中血纤维蛋白溶酶原激活因子抑制因子-1的表达,并且显示抑制内皮细胞表面纤维蛋白溶解以减弱血纤维蛋白溶酶原与血小板的结合并且结合斑块基质组分。人类的尸体解剖研究已经证实Lp(a)在主动脉和冠状动脉粥样硬化斑块中的存在以及明显与纤维蛋白原一起定位(HoeflerG,1998,Arteriosclerosis,8(4):398-401)。
在接受终末期肾脏疾病的慢性血液透析治疗的患者中,Lp(a)水平经常升高(QuashingT等人,2001,AmJKidDis,38,suppl1,514-9)。已经表明肾脏在Lp(a)的新陈代谢中具有重要作用。在肾功能衰竭中,肝的Lp(a)分解代谢降低或Lp(a)生产增加。血液透析患者中,Lp(a)已显示出具有急性时相反应物的特征(MaedaS等人,1989,Atherosclerosis,78:145-50)。患有外周动脉疾病(PAD)的患者显示出比对照显著更高的平均Lp(a)血清浓度(Dieplinger等人,2007,ClinicalChemistry,53:71298-1305)。
55例患有缺血性中风的南亚受试者及85例对照中Lp(a)的浓度和ApoB与ApoAI的比值。对数据的分析表明两个参数都与缺血性中风相关联(Sharobeem,K.M等人,2007,Int.J.Clin.Pract,61(11):1824-1828)。
对100名急性缺血性中风患者和100名健康受试者中的Lp(a)水平进行了比较,并注意到男性中即使是Lp(a)血浆浓度的轻微升高也与缺血性中风强有力并且独立地相关联,但在女性中不是(Rigal,M等人,2007,J.Neurol.Sci.,252(1):39-44)。
在靠血液透析维持的慢性肾衰竭患者中研究了Lp(a)在无症状性脑梗死(SCI)中的作用。发现Lp(a)与SCI的存在显著相关(Fukunaga,N等人,2008,Metabolism,57(10):1323-1327)。
在对缺血性中风的同型半胱氨酸和Lp(a)的研究中,用缺血性中风患者和对照来观察血浆Lp(a)浓度并且发现这两个参数独立地与缺血性中风相关,它们之间具有显著的正相关(Dhamija,R.K等人,2009,J.Neurol.Sci.,281(1-2):64-68)。已经报道Lp(a)水平在急性期诸如手术后、炎症、妊娠、心肌梗塞、银屑病、痛风和其他中增加。已显示Lp(a)是人外周单核细胞的强力化学引诱剂(Syrovets等人,1997,Blood,90:2027–2036)。
与甲状腺功能正常的对照相比,甲状腺功能减退的患者具有增加的血浆Lp(a)水平而甲状腺功能亢进的患者具有降低的血浆Lp(a)水平。人生长激素使得Lp(a)急剧增加,多达120%(LaronZ等人,1997,JPediatrEndocrMet,10:143–149)。
患有多种形式肾病的患者表现出血浆Lp(a)水平的显著升高。在患有终末期肾病(ESRD)的患者中,Lp(a)和Apo(a)的表型是临床前动脉粥样硬化和动脉粥样硬化事件两者程度的预测因子。在ESRD及肾病综合征中,Lp(a)的升高不仅是由于肝脏过量产生Lp(a),还由于Apo(a)片段向尿液的排泄减少(KostnerandKostner,2002,CurrOpinLipidol,13:391–396)。
Lp(a)与乳腺癌的存在和进行之间有非常显著的关联,而血清Lp(a)测定可为诊断目的以及对疾病的随访在患有乳腺癌的患者中提供帮助(E等人,1994,CancerBiochemBiophys.,1994,4(2):133-6.)。
近年来的研究表明Lp(a)和氧化的磷脂之间的联系。具体地说,已经表明在人血浆中,氧化磷脂相较于游离LDL优先与Lp(a)关联(TsimikasS等人,2003,JAmCollCardiol,41:360–70)。
患有肾病综合征的大多数患者具有与相同Apo(a)亚型对照相比明显升高的Lp(a)浓度。由于在诱导肾病综合征的缓解时,Lp(a)的浓度大幅减少,因此很有可能肾病综合征通过仍然未知的机制直接导致Lp(a)的升高。肾病综合征中高水平的Lp(a)能导致肾小球损伤,以及增加与这一疾病相关联的动脉粥样硬化和血栓性事件的风险(Wanner.L等人,1993,AnnInternMed,119:263-269)。
Lp(a)常常被报道为与健康对照相比在癌症患者中显著增加,而不论肿瘤的来源和恶性程度。患有不同位置和起源的癌症的患者表现出高达两倍的升高血浆Lp(a)浓度。患有急性骨髓性白血病的患者具有非常高的Lp(a)水平(Wright等人,1989,IntJCancer,43:241–244)。
目前,尽管昂贵且侵入性但经证明具有价值的方法是LDL离析(ArmstrongVW等人,1989,Eur.J.Clin.Invest.,19:235–40),类似于透析,从血流中消除含胆固醇颗粒的低密度脂蛋白(LDL)。这应当是为具有极度升高的Lp(a)的个体所准备的。这个程序需要2-4小时并且必须每几周重复以保持LDL水平不会积累并且导致心血管疾病。这是个昂贵的程序,限制了它对于高脂血症严重病例的用途。不幸的是,目前还是没有可获得特别低的Lp(a)水平而不影响其他脂蛋白的药物疗法。
APOA-1和APOB
虽然LDL胆固醇(LDL-C)被认为与增加的冠状动脉心脏病风险有关,但其他的脂蛋白及其成分,Apo脂蛋白,可能在动脉粥样硬化中发挥重要作用。
动脉粥样硬化脂蛋白的组分Apo脂蛋白(Apo)B的升高的水平和抗动脉粥样硬化HDL的组分ApoA-I的降低的水平都与增加的心脏事件有关联。据报道,ApoB、ApoA-1和ApoB/ApoA-I比值是比LDL-C更好的心血管事件预测因子,并且它们甚至在接受调脂治疗的患者中保留了它们的预测能力。测量这些Apo脂蛋白可以提高心血管风险预测(Jungner等人,JournalofInternalMedicine,2004,255:188–205)。
ApoA-I的水平与HDL-C的水平密切相关,而ApoA-I的表达可能主要负责确定HDL的血浆水平(XVInternationalSymposiumonAtherosclerosis,June14-18,2009,Boston,MA,USA)。ApoA-I也起到了卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的辅因子的作用(PhillipsMC等人,1998;Atherosclerosis137(Suppl):S13–7),其对于从组织去除多余的胆固醇并将它掺入HDL以便逆向转运到肝脏来说很重要。此外,ApoA-1是ATP结合盒(ABC)蛋白ABCA1的配体,并且因此参与外周细胞中过量的胆固醇外化至HDL的对接程序(OramJF等人,2000,JBiolChem,27534508–11),以便进一步经由LDL直接或间接地将胆固醇逆向转运回肝脏(TailleuxA等人,2002,Atherosclerosis,164:1-13)。
心肌梗塞的前瞻性流行病学研究(PRIME)考察了CHD发生率和几个HDL相关参数之间的联系,这些参数包括HDL-C本身、ApoA-I、HDLA-I和HDLA-I:A-II(LucG等人,2002,ArteriosclerThrombVascBiol,22:1155–61)。所有四个参数都与CHD风险相关;然而,ApoA-I是最强的预测因子。此外,ApoA-1在预测CAD中的用途已被其他研究证实(GarfagniniA等人,1995,EurHeartJ,16:465–70)。
Apo脂蛋白B
Apo脂蛋白B以两种形式存在,ApoB-48和ApoB-100。ApoB-48在肠道内合成,此时它与从肠腔吸收的饮食TG和游离胆固醇复合以形成乳糜微粒颗粒。这些都是在循环以及在肝脏中代谢。ApoB-100在肝脏合成并且存在于LDL、IDL和VLDL颗粒中。这些脂蛋白颗粒中的每一种里只存在一种ApoB分子(ElovsonJ等人,1998,JLipidRes,29:1461-73)。总ApoB值表示潜在的致动脉粥样硬化的脂蛋白的总数目(WalldiusG等人,2001,Lancet,2001,358:2026–33)。ApoB对于LDL颗粒与LDL受体的结合是必不可少的,允许细胞内化LDL并由此吸收胆固醇。含ApoB的颗粒过量是动脉粥样硬化过程中的主要触发因素。
血浆ApoB颗粒的浓度与非HDL胆固醇(non-HDL-C)水平高度相关,定义为TC减去HDL-C(BallantyneCM等人,2001,AmJCardiol,88:265–9)。由于已知HDL针对心血管疾病风险具有保护作用,因此non-HDL-C反映不包含在动脉粥样硬化脂蛋白中的血液胆固醇部份。因此,non-HDL-C已经被国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEPATPIII)指南认可为降脂治疗的靶点(Circulation,2002,106:3143–421)。已发现non-HDL-C预测非致死性心肌梗塞(MI)和心绞痛。然而,已经发现ApoB是比non-HDL-C更好的风险预测因子(SnidermanAD等人,2003,Lancet,361:777–80)。利用ApoB和ApoA-I,表示为ApoB/ApoA-1比值,似乎在不考虑患者脂蛋白异常的情况下,于任何患者中都是非常有效的表征心血管风险的方式。
患有糖尿病或代谢综合征的患者可以有正常的LDL-C水平但是具有致动脉粥样硬化脂质概况的特性(SnidermanAD等人,1001,AnnInternMed,135:447–59),并且这些个体往往具有高的ApoB/ApoA-I比值,其是强有力的心血管风险指征(WalldiusG,等人,2002,Diabetes,51(Suppl.):A20)。
甲状旁腺激素(PTH)
慢性肾脏疾病(CKD)是一种重大的并且日益严重的健康问题,其特征在于肾功能进行性丧失以及许多随之而来的并发症。作为肾脏排出、调节以及内分泌功能丧失的结果,患有CKD的患者经历了多种医学并发症,诸如电解质异常、贫血、继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)与肾性骨病。此外,这些患者一般都患有其他严重的医学并发症,诸如软组织和血管钙化、心血管疾病、感染和营养不良(HorlWH,2004,NephrolDialTransplant,19suppl5,V2-V8.)因此,患有CKD的患者处于增加的发病率和死亡率的风险中。透析患者中心血管死亡率比一般人群高15倍(Sarnak,MJ,2000,AmJKidneyDis,35(suppl1):S117-S131)。
CKD定义为肾损伤或肾小球滤过率(GFR)小于60(mL/min/1.73m2)≥3个月;肾损伤定义为病理性异常或损伤标志,包括血、尿检查或影像学检查中的异常(Nationalguidelines,2002,AmJKidneyDis,39,(suppl1):S1-S266)。SHPT(继发性甲状腺功能减退)在CKD中最常发生,是高磷血症表征的改变的矿物质代谢、维生素D缺乏和/或低钙血症的结果。一旦肾小球滤过率(GFR)小于60mL/min/1.73m2(3期CKD)并且继续进行为肾功能下降,这些矿物质异常在CKD的早期阶段就开始变得明显。SHPT也可能由非肾性致因维生素D缺乏引起,诸如日光暴晒少、膳食摄入减少、吸收不良和高龄(Tomasello,S,2008,DiabetesSpectrum,21(1):19)。这些患有SHPT的患者可能经历来自于所得的低钙血症和低磷血症的麻木、刺痛、绞痛、癫痫发作,其通常会导致PTH产生,恢复这些矿物质的平衡。
甲状旁腺激素(PTH)是含有84个氨基酸的多肽,其在前促甲状旁腺激素(115个氨基酸)裂解为促甲状旁腺激素(90个氨基酸)成为成熟激素后由甲状旁腺分泌。甲状旁腺激素(PTH)作用的主要靶向终端器官是肾脏、骨骼系统和肠道。
肾脏对甲状旁腺激素(PTH)的主要响应是增加肾的钙吸收和磷排出。在肾脏中,甲状旁腺激素(PTH)在近端小管阻断磷的重吸收但是促进钙的重吸收。
甲状旁腺激素(PTH)的重要功能是在肾近端小管中通过激活酶1-羟化酶而将25-羟基维生素D转化为其最活跃的代谢物,1,25-二羟基维生素D3(Haussler,MR.,1998,JBoneMinRes,13:325–349)。
抑制甲状旁腺激素(PTH)释放的发生主要是通过钙在甲状旁腺水平上的直接影响。虽然还未充分阐明,但是1,25-(OH)二羟基维生素D3似乎对甲状旁腺也有轻度的抑制作用。肾功能下降导致活性维生素D缺乏和磷排出增加。这些变化都刺激PTH合成和增加PTH排出。
维生素D3对调控PTH的合成和释放起着至关重要的作用。通过刺激甲状旁腺VDR,它下调PTH的生成。维生素D3还通过刺激肠道中的VDR间接降低PTH,从而增加钙的吸收和血清钙(BrownAJ,1999,AmJPhysiol,277:157–175;Tomasello,S,2008,DiabetesSpectrum,21:1:19)。
随着肾功能下降,负责钙三醇合成中最终的羟基化反应的肾1α-羟化酶的活性降低。在不断恶化的CKD中,肾越来越无法进行1α-羟基化,并且,因此,活性维生素D3水平开始缺乏并且增加PTH浓度(Malluche,HH,2002,KidneyInt,62:367-374)
慢性肾功能不全中继发性甲状旁腺功能亢进的严重程度是GFR依赖、种族依赖的,并与心血管疾病相关联(DeBoerIH等人,2002,JAmSocNephrol,13:2762-2769)。甲状旁腺激素(PTH)浓度在2期患者中开始增加,并且在许多3期患者以及在大多数没有接受治疗的4和5期患者中升高。骨活检中观察到组织学的变化,甚至在具有适度PTH升高的3和4期患者中。在透析患者中,SHPT和骨疾病恶化并随着透析持续时间的增加而变得更加难以治疗。
升高的磷酸盐水平在CKD患者中是常见的,原因是肾脏排出磷的能力受损。磷潴留和所产生的血清磷浓度升高直接抑制钙三醇的产生。此外,肾质量缩减导致维生素D向钙三醇的活化减少。来自胃肠(GI)道的钙吸收降低,导致低钙血症。这些紊乱是相互关联的,可以单独或共同刺激甲状旁腺合成和/或分泌PTH。PTH的产生不断增加,随后导致了甲状旁腺的增生。最终,腺体开始自动分泌PTH并且不太可能对治疗产生响应。
磷代谢
当肾小球滤过率(GFR)下降到<60ml/min/1.73m2时,肾单位中的磷排出开始改变。虽然一半的肾单位不再进行排出磷的工作,但剩余的肾单位被超排的日常磷负荷所补偿以维持正常血清磷浓度。补偿通常可以持续到GFR下降到<25–40ml/min/1.73m2。随着进行性CKD,当剩余的肾单位不再能够充分排出磷负荷时,导致高磷血症。
钙(二价阳离子)和磷(一价阴离子),彼此具有高的结合亲和性。在血清中,随着一种或两种离子浓度的增加,离子键形成并产生不溶性复合物的风险增加。这个过程可能会导致额外的骨骼钙化和潜在的钙过敏症或心脏疾病(Ketteler等人,PediatrNephrol,2011,26:7–18)。此外,沉淀可能会降低血清钙浓度,进一步刺激PTH分泌。事实上,PTH的产生和分泌可能受到低钙血症、高磷血症和维生素D缺乏刺激(FriedmanEA,2005,KidneyInt,65(Suppl.):S1–S7)。
由于PTH主要负责预防低钙血症,因此它能刺激破骨细胞溶解骨头,将钙释放至血清中。在正常情况下,破骨细胞活性和成骨细胞合成活性之间存在动态平衡。SHPT使得这些活性不平衡,导致增强的骨破裂,结果是肾性骨营养不良(Tomasello,S,2008,DiabetesSpectrum,21:1:19)。
钙化
除了骨矿物质缺损和疾病,钙、磷、维生素D和PTH上的改变也在CKD患者中导致其他不良后果。额外的骨骼钙化(主要是心血管钙化)已在CKD患者中有所记录(GoodmanWG,2000,NEnglJMed,342:1478–1483)并且与心血管疾病发病率和死亡率的增加直接相关。CKD患者,尤其是患有终末期肾脏疾病(ESRD)的患者,具有增加的心血管疾病发病率和死亡率风险。
研究表明终末期肾脏疾病(ESRD)患者主要死亡原因是心血管疾病(U.S.RenalDataSystem:USRDS2006AnnualDataReportNIDDK2006)。对血液透析患者的研究发现,即使分别考虑变量例如性别、种族和糖尿病的存在,透析患者仍旧有比一般人群高将近30倍的心血管死亡率(Block,GA,2004,JAmSocNephrol,15:2208–2218)。
钙、磷、维生素D和完整的PTH(I-PTH)的平衡是复杂并且相互关联的。患者必须坚持饮食限制、透析疗法以及复杂的药物治疗方案。这些因素为实现和维持SHPT控制设置了障碍。近200例慢性血液透析门诊患者的研究显示,<10%的患者可以同时保持在上述参数的目标范围内(Tomasello,S,2004,DialysisTransplant,33:236–242)。
eGFR
肾小球滤过率(GFR,也被称为“e-GFR”或“eGFR”)被医疗专家认为是对肾功能最好的测量指标。了解某人的GFR有助于医疗专家确定肾脏疾病的阶段。医生会利用这一信息来计划患者的治疗。
患病人群中GFR的比值变化(约10倍,从6至60ml每分钟每1.73ml/min/1.73m2)比未患病的人群(约3倍,从60至180ml每分钟每1.73ml/min/1.73m2)更高。因此,与健康人进行比较,患病患者中血清肌酐水平变化的比值较大是由于GFR的变化,而不是因为其它决定因素的变化。
GFR评估肾脏的排出功能并且被认为是用来评价肾功能的黄金标准。全国肾脏基金会的慢性肾脏疾病指南规定,超过90mL/min/1.73m2的GFR被认为是正常的;60到89的GFR是轻度下降;30到59的GFR是中度下降,可能意味着“肾功能不全”;15至29mL/min/1.73m2的GFR被认为是严重下降;而低于15的GFR被认为是肾衰竭。肾功能下降与多种并发症相关联,诸如高血压、贫血、营养不良、骨疾病和生活质量下降(全国肾脏基金会,2000,AmJKidneyDis,2:39,(suppl1):S1–266)。
前列腺特异性抗原(PSA)
前列腺癌是男性中最常诊断出的癌症并且在美国和欧洲是癌症死亡的首要致因(BoyleP等人,2005,AnnOncol,16:481-488)。
前列腺特异性抗原(PSA)是由前列腺细胞产生的蛋白质。PSA试验测量血液中的PSA水平。男性血液中低水平PSA是正常的;但是,前列腺癌或良性(非癌)病况可以增加PSA水平。随着男性年龄增长,良性前列腺病况和前列腺癌变得越来越常见。最常见的良性前列腺病况是前列腺炎(前列腺的炎症)和良性前列腺增生(BPH)(前列腺的增生)。没有证据表明前列腺炎或BPH会导致癌症,但对于男性来说患有这些病况中的一种或两种并且发展为前列腺癌也是可能的。4.0ng/mL的PSA水平被认为是选择前列腺活检男性的适当阈值(CatalonaWJ,1994,JUrol;152:2037–42)。来自前列腺癌预防试验的最新报告显示,前列腺癌发生在低PSA水平的男性中(ThompsonIM等人,2004,NEnglJMed,350:2239-46),表明没有“正常”PSA而只有基于个体PSA水平的患上前列腺癌的连续风险(ThompsonIM,2005,JAMA,294:66-70)。
维生素D受体表达与前列腺癌进行呈负相关;肿瘤组织中VDR水平可能影响前列腺癌预后(NutritionandHealth:VitaminDEditedby:M.F.Holick,2010,PP797;SpringerScience-BusinessMedia,LLC)。
许多流行病学研究表明,维生素D缺乏会增加前列腺癌的风险,而较高水平的维生素D与更好的预后和改善的结果相关联(Young等人,2011,AdvancesinPreventiveMedicine:Volume,ArticleID281863)。因此男性前列腺癌患者中使用维生素D、钙三醇或各种维生素D类似物的临床试验的结果迄今一直未令人失望。
肝脏酶(AST、ALP、ALP和胆红素)
肝功能试验中的异常是指下述物质在生化试验中的水平升高,包括天冬氨酸转氨酶(AST)或血清谷草转氨酶[SGOT]、丙氨酸转氨酶(ALT)或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶[SGPT]、碱性磷酸酶、胆红素和白蛋白。
肝脏中的细胞损伤引起AST和ALT释放。ALT是肝脏疾病最特异性的指示,而AST升高可能继发于其他器官的损害(心脏、肾脏、脑、肠、胎盘)。
ALT存在于肝脏的细胞质中,然而两种AST同工酶分别存在于细胞质和线粒体中。当肝细胞膜受损时,这两种酶都以逐渐增加的量释放到血液中。转氨酶释放不需要肝细胞坏死。事实上,肝细胞损害程度与转氨酶水平之间不太相关。ALT在肝脏以外的组织中以低浓度存在,所以它常常被认为是对肝细胞损伤特异性的。然而,这种特异性不是绝对的,因为血清ALT升高可以在非肝病况例如肌病疾病中发生。肝细胞坏死由ALT水平高度升高所指示(Tung,BY,1999,ClinLiverDis,3:585-601)。
AST也在一些非肝组织中大量表达,包括心脏、骨骼肌和血。尽管如此,AST和ALT的比值和绝对升高值两者都可以提供肝脏疾病的程度和病因有关的重要信息。
虽然没有单一的生化肝功能试验足够特效以能够在肝病患者中明确诊断,但是我们对酒精性肝病患者中血清谷草转氨酶(SGOT)活性高于血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)活性的一致性印象深刻。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指从单纯的脂肪肝脏(脂肪肝)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、到肝硬化(不可逆,肝脏上的严重瘢痕)的广义肝脏疾病。NAFLD的所有阶段都有肝脏细胞(肝细胞)中的脂肪堆积(脂肪浸润)。在NASH中,脂肪堆积与肝脏不同程度的炎症(肝炎)和瘢痕(肝纤维化)有关。
已经表明(Cohen等人,1979,DigestiveDiseasesandSciences,24(11))与患有坏死后肝硬化(1.74±0.2)、慢性肝炎(1.3±0.17)、梗阻性黄疸(0.81±0.06)和病毒性肝炎(0.74±0.07)的患者相比,SGOT/SGPT比值在患有酒精性肝炎和肝硬化(2.85±0.2)的患者中显著升高。SGOT/SGPT比值大于2强烈暗示酒精性肝炎和肝硬化。与在26%坏死后肝硬化、8%慢性肝炎、4%病毒性肝炎以及无一例梗阻性黄疸中发生相比,它在这些患者的70%中发生(Sorbi等人,1999,AmJGastroenterol,94:1018–1022)。
已经报道AST与ALT的比值是支持酒精性肝炎诊断的有用参数(Finlayson等人,1993,Bailliere’sClinGastroenterol,7:627–640;40:Harrison,DJ等人,Bailliere’sClinGastroenterol,1993,7:641–62)。
已经报道在多达83%的住院治疗酒精性肝炎患者中AST水平为ALT水平的两倍以上(Pinto,HC等人,1996,DigDisSci,1996,41:172–9;BirdGLA等人,1993,Bailliere’sClinGastroenterol,1997,663–82)。
AST与ALT的比值似乎是区分非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性肝病的有用的指标。NASH患者亚组分析显示,没有纤维化、具有轻度纤维化或具有肝硬化的受试者分别具有平均0.7、0.9和1.4的AST与ALT的比值(Sorbii.D等人,1999,TheAmericanJournalofGastroenterology,94(4))。
碱性磷酸酶
碱性磷酸酶(ALP)与细胞膜相关,并且升高的水平可能由对肝脏、骨头、肾脏、肠、胎盘或白细胞的损伤引起。在肝脏中,酶位于毛细胆管中。胆道梗阻导致增加的碱性磷酸酶合成和向循环中的泄漏。血清ALP水平升高主要源自两个来源,肝脏和骨头。它也存在于肾脏、小肠和胎盘中。水平随年龄而变化。快速成长的青少年可由于骨渗漏而具有两倍于健康成年人的血清ALP水平。同样,40岁和65岁之间,尤其是女性中,血清ALP水平通常逐渐增加。在妊娠第三孕期的妇女因为胎盘ALP流入她们的血液而具有升高的血清ALP水平。在O或B型血的人中,血清ALP水平可能在摄入脂肪餐食后增加;由于肠ALP的流入,也有由于肠ALP水平增加的血清ALP水平良性家族性升高的报道(WolfPL,1978,Arch.Pathol.Lab.Med,102:497-501)。
胆红素
人体从原血红素的代谢产生约4mg每kg每天的胆红素。约百分之八十的原血红素部分来自红细胞的代谢,其余百分之二十来自于无效红细胞生成和肌肉肌红蛋白和细胞色素的分解。胆红素从血浆转运到肝脏以便轭合和排出。
高胆红素血症可能意味着肝胆疾病或溶血。轻度间接高胆红素血症存在于高达10%的患有吉伯特综合征的无临床症状的患者中(Lidofsky,SD,Jaundice,In:FeldmanM等人,SleisengerandFordtran'sGastrointestinalandLiverDisease,8thed.Philadelphia,Pa.:SaundersElsevier,2006)。
30岁之前,肝炎导致75%的高胆红素血症。60岁后,肝外梗阻导致50%的高胆红素血症(例如,胆囊结石或胰腺癌)。
肝内病症会导致未轭合或轭合的高胆红素血症。轭合的(直接)胆红素水平往往被酒精、传染性肝炎、药物反应和自身免疫性疾病所升高。肝后病症也可引起轭合的高胆红素血症。胆囊结石形成是最常见的良性肝后过程,其导致黄疸;然而,鉴别诊断也包括严重的病况诸如胆道感染、胰腺炎和恶性肿瘤(S.P.Roche等人,2004,AmFamPhysician,2004,69:299-304)。胆道梗阻是轭合胆红素血液水平升高的病况。
溶血性贫血的症状与其他类型的贫血相似(疲劳和呼吸困难),但此外,红细胞的破裂会导致黄疸并且增加特别长期并发症诸如胆结石和肺动脉高血压的风险。
溶血性黄疸可导致增加的胆红素产生。在这种情况下,胆红素正常轭合和排出,但共轭机制被压垮并且异常大的量的未轭合胆红素存在于血液中。
吉伯特综合征是常见的良性的遗传性病症,影响约百分之五的美国人口(SchreiberR.A.等人,2001,PediatrRev,22:219-26)。通常,该疾病导致酶葡萄糖醛酸转移酶活性轻度降低,导致血清胆红素间接分数增加。吉伯特综合征通常在常规肝功能检查中被意外发现,此时胆红素水平略有增加而其他肝功能值均在正常范围内。在应激、禁食或疾病期间,可能会出现黄疸和胆红素水平的进一步升高。
克-纳二氏综合征或CNS是影响胆红素(从血液分解形成的化学物质)代谢的罕见病症。该病症导致遗传形式的非溶血性黄疸,这导致高水平的未轭合胆红素并常引起婴儿中的脑损伤。这一综合征分为I型和II型,后者有时称为阿里亚斯综合征。这两种类型,与吉伯特综合征、杜宾-约翰逊综合征和罗托综合征一起,构成胆红素代谢中五个已知的遗传性缺陷。与吉伯特综合征不同,已知仅有几百例CNS(JansenPL等人,1999,EuropeanJournalofPediatrics,158,Suppl2,S89–S94,0154)。
杜宾-约翰逊综合征是常染色体隐性病症,导致血清中轭合胆红素增加但没有肝酶(ALT、AST)升高。这种病况与肝细胞向胆汁分泌轭合胆红素能力的缺陷有关,并且与罗托综合征相似。这通常是无症状的,但可以基于实验室测试在婴儿早期阶段诊断出。
罗托综合征,又称罗托型高胆红素血症,是罕见的、相对良性的、原因不明的常染色体隐性胆红素病症。这是独特的病症;但仍类似于杜宾-约翰逊综合征,这两种疾病都引起轭合胆红素的升高(Wolkoff,AW等人,1976,TheAmericanJournalofMedicine,60(2):173–179)。
甲状腺疾病
根据世界卫生组织(WHO),甲状腺疾病在所有的内分泌疾病中具有第二高的发病率,紧次于糖尿病之后。全球范围内超过6亿6千5百万人患有地方性甲状腺肿或其他甲状腺疾病;15亿人处于发展碘缺乏病况的风险。统计数据显示,每年甲状腺疾病病例数目增加5%。甲状腺功能减退是常见的内分泌病症,由甲状腺激素缺乏所引起。在全球范围内,碘缺乏仍然是甲状腺功能减退的首要致因。在美国和碘摄入充足的其他地区,自身免疫性甲状腺疾病(桥本病)是甲状腺功能减退最常见的致因;在世界范围内,碘缺乏是首要原因。在可用于治疗甲状腺体(甲状腺)疾病的所有方法中,优先考虑激素替代疗法(HRT)、采用抗甲状腺药物的治疗、外科手术干预(甲状腺切除术)和放射性碘疗法。据美国甲状腺协会估计2千万美国人患有某种形式的甲状腺疾病。在八名女性中就有一名会在她的一生中发展甲状腺疾病。左旋甲状腺素,甲状腺激素的合成形式,是美国第4大畅销药物。销量前50的药物中有13种直接或间接与甲状腺功能减退相关。
所有这些治疗的标准都典型地具有相当数量的禁忌症和不足。特别是激素替代疗法需要终身施用甲状腺激素制品,并因此患者自己的甲状腺最终完全停止起作用,从而使患者成为制药公司的“终身客户”。此外,伴随这一治疗,施用甲状腺激素制品有许多禁忌和多种副作用,包括心动过速、心律失常、过敏反应、兴奋、失眠等等。
现在所实行的抗甲状腺治疗的目的在于部分或完全抑制患者自身的甲状腺功能,在此之后患者切换到激素替代疗法。抗甲状腺(thyrostatic)治疗的副作用包括抑制造血作用、恶心、呕吐、肝功能损害、过敏反应等。
手术介入往往伴随着导致近10%致残率的并发症。甲状腺切除术(或切除部分甲状腺)的其他显著的缺点包括终身施用激素和手术过程中高的甲状旁腺受损风险。今天,医学还是不能向甲状腺疾病患者提供任何替代选择,并倾向于忽略目前治疗方案和标准的缺点。
甲状腺调控
甲状腺是一个蝴蝶形的器官,位于脖子上喉结下方。由小的囊腺构成,这一腺体充满称为甲状腺球蛋白的富有碘的蛋白质以及甲状腺激素甲状腺素(T4)和少量三碘甲状腺原氨酸(T3)。
这两种激素的主要功能是通过控制身体将氧和卡路里转化为能量的速率来调控新陈代谢。事实上,机体中每个细胞的代谢速率都受到甲状腺激素主要是T3的调控。(VidelaLA,FernandezV,TapiaG,VarelaP.Thyroidhormonecalorigenesisandmitochondrialredoxsignaling:upregulationofgeneexpression.FrontBiosci.2007Jan1;12:1220-8)。
在健康的个体中,腺体是不易触摸的。明显增大的甲状腺被称为甲状腺肿。从历史上看,甲状腺肿是最常由膳食碘缺乏所致。不过,在盐加碘的国家,碘缺乏的甲状腺肿是罕见的。
甲状腺中T4和T3的产生受下丘脑和垂体的调控。为了确保甲状腺激素水平稳定,下丘脑监控循环甲状腺激素水平并通过释放促甲状腺激素释放激素(TRH)响应低水平。之后这一TRH刺激垂体释放促甲状腺激素(TSH)(SegersonTP等人,Science.1987Oct2;238(4823):78-80;DyessEM等人,Endocrinology.1988Nov;123(5):2291-7)。
当甲状腺激素水平升高,TSH产生降低,这反过来减缓新的甲状腺激素的释放。寒冷的温度也可以增加TRH水平。这被认为是有助于帮助我们在寒冷的天气里保持温暖的内在机制。
皮质醇水平升高,如同在应激和诸如库欣综合征的病况中看到的,也降低TRH、TSH和甲状腺激素水平(RoelfsemaF等人,EurJEndocrinol.2009Nov;161(5):695-703。
甲状腺需要碘和氨基酸L-酪氨酸来制得T4和T3。饮食中缺乏碘可能限制甲状腺可以产生多少T4并导致甲状腺功能减退(AngermayrL等人,CochraneDatabaseSystRev.2004;(2):CD003819)。
T3是甲状腺激素的生物活性形式。大部分T3通过硒依赖性酶将T4转化为T3而在外周组织中产生。各种因素,包括营养不足、药物和化学毒性,都可能干扰T4向T3转化(KellyGS.AlternMedRev.2000Aug;5(4):306-33)。
另一个相关的酶将T4转化为无活性形式的T3,称为逆向T3(rT3)。逆向T3没有甲状腺激素活性;反而阻断正常T3在细胞阻碍作用中的甲状腺激素受体(J.ActaMedAustriaca.1996;23(1-2):17-30)。
百分之九十九的循环甲状腺激素与载体蛋白结合,使其在代谢上失活。剩下的“游离”甲状腺激素,其中大部分是T3,结合并激活甲状腺激素受体,发挥生物活性(NusseyS等人,Endocrinology:AnIntegratedApproach.Oxford:BIOSScientificPublishers,2001)。载体蛋白量的很小变化都会影响未结合激素的百分比。口服避孕药、怀孕和传统的女性激素替代治疗可能会增加甲状腺载体蛋白水平,从而降低可获得的游离甲状腺激素的量(ArafahBM.,Increasedneedforthyroxineinwomenwithhypothyroidismduringestrogentherapy.NEnglJMed.2001Jun7;344(23):1743-9)。
甲状腺是颈部最大的腺体。甲状腺的唯一功能是制造甲状腺激素。甲状腺激素调控我们机体的新陈代谢并影响机体内的每一个器官系统。它们指示器官它们应当运作多快或多慢。甲状腺激素也调控机体的耗氧量和热量产生。甲状腺的问题,诸如过度活跃或活性不足的甲状腺,会严重影响代谢(Franklyn等人,2005,JournalofEndocrinology,187:1–15)。
甲状腺功能亢进
来自过度活跃的甲状腺的过多甲状腺激素被称为甲状腺功能亢进,因为它加快了机体的新陈代谢。这种激素失衡发生在百分之一的女性中,她们比男性更多地患上甲状腺功能亢进。甲状腺功能亢进最常见的表现形式之一就是格氏病。因为在甲状腺功能亢进中甲状腺产生过多的激素,机体发展提高的代谢状态,并且许多机体系统发展异常功能(Wondisford,ClinicalManagementofThyroidDiseases,ISBN:978-1-4160-4745-2,Copyright2009bySaunders.Philadelphia)。
甲状腺功能减退
来自活性不足的甲状腺的过少甲状腺激素被称为甲状腺功能减退。在甲状腺功能减退中机体新陈代谢减慢。这种病况存在几种致因,其大部分直接影响甲状腺,影响其产生足够激素的能力。更罕见的,有可能是垂体肿瘤,其阻断垂体产生TSH。因此,甲状腺不能为良好健康产生足够的激素供应。无论问题是由甲状腺病况还是脑垂体引起的,结果是甲状腺未能分泌激素,导致许多生理和心理过程变得迟钝。机体消耗更少的氧气,产生更少的热量。
甲状腺功能减退是甲状腺没有制得足够甲状腺激素的病况,由减少的代谢速度表征。甲状腺功能减退的主要症状是疲劳、虚弱、对寒冷敏感性增加、便秘、不明原因的体重增加、皮肤干燥、毛发脱落或粗干头发、肌肉痉挛和抑郁。然而,大多数症状需要几年的发展。新陈代谢越慢,征象和症状就越明显。如果甲状腺功能减退未经治疗,征象和症状可能变得严重,诸如甲状腺肿大(甲状腺肿)、缓慢的思维过程或老年痴呆症(Hypothyroidism.TheAmericanThyroidAssociation)。亚临床甲状腺功能减退,常常被诊断为甲状腺功能紊乱,表现为TSH升高,T4和T3水平正常。亚临床甲状腺功能减退的个体患有明显的甲状腺功能减退的风险更大(Garduno-Garcia等人,EurJEndocrinol.2010Aug;163(2):273-8。
据估计,60岁以上女性中约20%患有亚临床甲状腺功能减退(WilsonGR等人,AmFamPhysician.2005Oct15;72(8):1517-24。
有证据证明标准血TSH测试参考范围可能会导致多例甲状腺功能减退被错过。大多数医生接受0.45和4.5μIU/mL之间的TSH参考范围指示甲状腺功能正常。然而,在现实中,高于2.0的TSH读数可能指示低于最优的甲状腺激素水平。属于正常范围的不同TSH水平与不良健康结果相关。
大于2.0的TSH导致甲状腺功能减退的风险增加20年以及甲状腺自身免疫性疾病的风险增加。2.0和4.0之间的TSH:高胆固醇血症和响应于T4治疗的胆固醇水平下降。TSH大于4.0:心脏病的风险加大((TunbridgeWM等人,ClinEndocrinol(Oxf).1977Dec;7(6):481-93)。
甲状腺功能减退的后果
胃肠道问题。甲状腺功能减退是便秘的常见致因。甲状腺功能减退中的便秘可能来自于肠蠕动减弱。在某些情况下,这可能导致结肠肠梗阻或异常肿大36。甲状腺功能减退同样与食管蠕动减弱有关,其导致吞咽困难、烧心、消化不良、恶心或呕吐。继发于消化不良,具有小肠细菌生长的那些中出现腹部不适、胃肠胀气和腹胀。抑郁和精神障碍。惊恐障碍、抑郁和认知的变化与甲状腺疾病密切相关。甲状腺功能减退常被误诊为抑郁症(HennesseyJV等人,JFamPract.2007Aug;56(8SupplHotTopics):S31-9。
认知能力下降。低甲状腺功能的患者可能患有思维缓慢、信息延迟处理、难以回忆起名字等。具有亚临床甲状腺功能减退的患者表现出减少工作记忆的征象和降低的感觉和认知处理速度。用TSH评价甲状腺激素可能有助于避免误诊为抑郁症(Kritz-SilversteinD等人,JNutrHealthAging.2009Apr;13(4):317-21。
甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退与血胆固醇水平升高、血压升高和心血管疾病风险增加有关。亚临床甲状腺功能减退的那些患者甚至比具有健康甲状腺功能的人发展心血管疾病的几率高3.4倍。甲状腺功能减退患者中,高血压是比较常见的(DuntasLH等人,SeminThrombHemost.2011Feb;37(1):27-34。
心脏病风险随着增加的TSH成比例增加,即使在亚临床甲状腺功能减退中。由自身免疫反应引起的甲状腺功能减退与血管硬化有关。甲状腺激素替代治疗可通过抑制血小板的进行延缓动脉粥样硬化的进行(PerkM等人,CanJCardiol.1997Mar;13(3):273-6)。
明显的和亚临床的甲状腺功能减退都与增加的低级别炎症水平有关,如C-反应蛋白(CRP)升高所指示的(Christ-CrainM等人,Atherosclerosis.2003Feb;166(2):379-86)。
代谢综合征。在对1500多名受试者的研究中,研究人员发现,患有代谢综合征的那些有统计学上明显高于健康对照受试者的TSH水平(意味着较低的甲状腺激素输出)。亚临床甲状腺功能减退也与升高的甘油三酯水平和增加的血压有关。TSH轻微增加可能使人处于更高的代谢综合征风险(LaiY,W等人,EndocrJ.Epub2010Nov30.)。
生殖系统问题。在女性中甲状腺功能减退与月经不规范和不孕有关。正确的治疗可以恢复正常的月经周期并提高生育能力(PoppeK等人,ClinEndocrinol(Oxf).2007Mar;66(3):309-21)。
疲劳和虚弱。与年轻患者相比,甲状腺功能减退熟知并且常见的症状,诸如畏寒、体重增加、感觉异常(皮肤感觉刺痛或爬行)以及痉挛在老年患者中往往不存在,而疲劳和虚弱在低甲状腺功能患者中是常见的。研究显示,90%的甲状腺功能减退患者都产生抗甲状腺组织的抗体。这会导致免疫系统攻击和破坏甲状腺,随着时间的推移会导致甲状腺激素水平的下降(DoucetJ等人,JAmGeriatrSoc.1994Sep;42(9):984-6)。
甲状腺功能减退的这种自身免疫形式称为桥本氏病。HakaruHashimoto博士(1881-1934)描述这种甲状腺疾病已经一个世纪了,仍以他的名字命名。在这段时间里,已经进行了相当大的努力来了解这一常见疾病的发病机制,并且自1956年以来,桥本甲状腺炎成为自身免疫性破坏性病症和自身抗体产生的典型。自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是最常见的自身免疫性内分泌疾病。在美国,桥本甲状腺炎是低甲状腺功能最常见的致因。机体的免疫系统错误地攻击甲状腺组织,损害制得激素的能力。桥本氏病引起的甲状腺功能减退通过甲状腺激素替代剂来治疗。
桥本氏病通常会导致甲状腺功能减退,但也可能引发高甲状腺功能症状(LoriniR等人,PediatrEndocrinolRev.2003Dec;1Suppl2:205-11;discussion211)。
甲状腺功能亢进通常是由格氏病引起的,其中产生在甲状腺中与TSH受体结合的抗体,刺激过量的甲状腺激素产生。桥本甲状腺炎与格氏病的区分并不像曾经以为的那么重要。桥本与格氏病是基本相似的自身免疫过程的不同表现,并且临床表现反映了在特定患者的免疫反应谱。这两种疾病可同时或重叠引起甲状腺的刺激和破坏(McLachlanSM等人,Endocrinology.2007Dec;148(12):5724-33)。
一些临床医师认为这两种病况是同一种疾病的不同表现。约4%的格氏病患者在童年时期显示桥本甲状腺炎的一些症状(WasniewskaM等人,HormResPaediatr.2010;73(6):473-6)。
孕妇尤其处于甲状腺功能减退的危险中。在妊娠期,甲状腺产生比未怀孕女性中更多的甲状腺激素,并且腺体尺寸可能会略有增加。妊娠期不受控制的甲状腺功能异常可导致早产、智力低下、产后出血。与医生密切合作在怀孕期间监测甲状腺功能是非常重要的(CosteiraMJ,w等人,Thyroid.2010Sep;20(9):995-1001)。
诊断和监测甲状腺功能减退的测试包括:促甲状腺激素(TSH)、总T4、总T3、游离T4(fT4)、游离T3(fT3)、逆向T3(rT3)、甲状腺过氧化物酶抗体(Tope)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)(HuberA等人,EndocrRev.2008;29:697–725),并且根据一项研究,自身免疫性甲状腺疾病(AITD)在美国是最常见的自身免疫性疾病(JacobsonDL等人,ClinImmunolImmunopathol.1997;84:223–243)。
桥本病是美国最常见的自身免疫性疾病,影响7-8%之间的人口。虽然不是患有桥本病的所有人都有甲状腺功能减退的症状,但已经发现甲状腺抗体是未来甲状腺疾病的标志。自身免疫性疾病没有有效的治疗方法。在某些病况中他们使用类固醇和其他药物来抑制免疫系统,但具有更潜在破坏性的影响,诸如多发性硬化症、类风湿关节炎和克罗恩病。
所以桥本病患者的护理标准指示等待直到免疫系统摧毁了足够多的甲状腺组织,从而将其分类为甲状腺功能减退,然后给予甲状腺激素替代治疗。如果他们开始表现出通常与他们的病况相关的其他症状,诸如抑郁症或胰岛素抵抗,那么他们会因为这些问题而得到额外的药物。这种方法的明显的缺点是,它没有解决问题的根本原因,即攻击甲状腺的免疫系统。
桥本甲状腺炎是由甲状腺功能减退和甲状腺生长不对称表征的自身免疫性疾病。抗甲状腺过氧化物酶(抗TPO)抗体和/或抗甲状腺球蛋白抗体(抗TG)的血清学检验阳性支持临床诊断。桥本脑病是与桥本甲状腺炎相关的罕见的类固醇反应性障碍,导致从行为和认知的变化、肌阵挛、癫痫发作、锥体束功能障碍、不自主运动,到精神失常和昏迷的小脑症状的各种临床表现,以及复发和进行性过程(WatembergN等人,JChildNeurol2006;21:1-5;AlinkJ等人,ActaPaediatr2008;97:451-3)。
在有急性或亚急性不明原因脑病的任何患者或在患有弥漫性认知能力下降以及之后是进行性或复发缓解过程的患者中,考虑桥本脑病存在。抗甲状腺抗体测量对于作出诊断至关重要并且应在任何此类患者中进行,甚至当标准的甲状腺功能检查结果正常时。
甲状腺功能减退患者所面临的最大的挑战之一是在常规和另类医学中甲状腺疾病的护理标准都令人失望地不足。
甲状腺病症患者和治疗他们的医生的目的是要找到能逆转疾病过程的单种物质。对于医生来说,这是合成或生物相同的甲状腺激素。对于可替换类型,这是碘。
不幸的是,在绝大多数情况下,这两种方法都是无效的。患者可能会在短时间内得到缓解,但不可避免地会出现症状复发或疾病进行。
自身免疫性甲状腺功能障碍是孕妇中甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退两者的常见致因。格氏病占所有甲状腺功能亢进病例中的85%,而桥本甲状腺炎则是甲状腺功能减退最常见的致因。
格氏病是由归因于循环自身抗体的甲状旁腺功能亢进为表征的自身免疫性疾病。甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)结合并激活促甲状腺激素受体,引起甲状腺生长并且甲状腺滤泡增加甲状腺激素的合成。格氏病,与桥本甲状腺炎一起,分类为自身免疫性甲状腺病症。
在一些患者中,格氏病代表一部分导致多器官功能障碍的更广泛的自身免疫过程(例如多腺体自身免疫综合征)。格氏病与恶性贫血、白癜风、1型糖尿病、自身免疫性肾上腺皮质功能不足、系统性硬化症、重症肌无力、干燥综合征、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮有关(Stassi等人,2002,NatureReviewsImmunology,2:196)。
甲状腺功能异常可导致桥本病,又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎,其中免疫系统攻击甲状腺。由此产生的炎症往往会导致活性不足的甲状腺(甲状腺功能减退)(Wondisford,ClinicaManagementofThyroidDiseases,ISBN:978-1-4160-4745-2,Copyright2009bySaunders.Philadelphi)。发育过程中甲状腺激素(TH)在心脏成熟中是至关重要的,似乎在成年生活中具有修复作用(Mourouzis.I等人,2011,JournalofThyroidResearch,Volume2011,ArticleID958626)。
甲状腺功能亢进中遇到的心血管参数变化来自于心脏和血管中某些分子同路的甲状腺激素活性。作用的主要方式是对特异性和非特异性心脏基因转录的直接作用。第二种是细胞膜、线粒体和肌浆网上非基因组作用(DavisPJ等人,1996,Thyroid,6:497–504)。
糖尿病及甲状腺疾病都是内分泌或激素问题。当甲状腺疾病发生在糖尿病患者中时,它可以使血糖控制更为困难。近三分之一的1型糖尿病患者已发现患有甲状腺疾病。这是因为1型糖尿病和最常见的甲状腺病症都是自身免疫性疾病,其是免疫系统攻击机体的腺或器官的疾病。患有自身免疫性疾病的人比一般人群更容易发展其他自身免疫性疾病,诸如艾迪生病、恶性贫血、类风湿关节炎或狼疮。
甲状腺疾病在II型糖尿病中也很常见,因为这两种疾病都会随着人们年龄的增长而更加频繁地出现(Wu.P.,2000,ClinicalDiabetes,Vol.18,No.1)。
ESRD患者中在不存在并发甲状腺疾病时具有甲状腺激素代谢的多种变化。ESRD患者可能有频率增加的甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺癌和甲状腺功能减退(E.M.Kaptein,1996,EndocrineReviews,17(1):45-63)。
贫血和血液计数疾患
贫血,通常定义为小于12g/dL的血红蛋白水平,发生在处于任何时间点的超过30%的癌症患者中并且其发生率随着治疗和进行性疾病而增加(Littlewood.T.2001:JSeminOncol.2001,Suppl8,49-53)。在先前已经显示代谢综合征高发病率的一组2型糖尿病患者中,鉴别了高发病率贫血(Ezenwaka,C.E.等人,2008:CardiovascularDiabetology7:25)。已经证明慢性贫血患者具有高心排血量和低的全身血管阻力[AnandI.S等人,1993,BrHeartJ,70:357-3622)。从长远来看,这可能会导致适应不良的左心室肥厚(LVH),其是不良心血管排血和全因死亡率的已知风险因素(SarnakMJ等人,2001,JAmCollCardiol2001,38:955-962)。
贫血是糖尿病患者的心血管疾病和全因死亡率的风险因素:此外,贫血已显示是非糖尿病和糖尿病并患有慢性肾脏病患者中不良心血管排血的风险因素(RampersadM,2004,Anemiaindiabetes.ActaDiabetol41,Suppl1,S13-S17)。
化疗直接靶向癌细胞,它也会在这一过程中影响我们的血细胞—红细胞、白细胞、单核细胞和血小板。此外,治疗导致贫血和低血红蛋白水平。这些细胞是在骨髓中制造的。在化疗期间,骨髓的活性可能会降低,导致体内的血细胞计数降低。白细胞(WBC)一般在化疗治疗后7到14天内降至它们的最低计数。因此,有可能需要推迟化疗或减少你的化疗剂量直到你的白血细胞计数增加而感染的可能性降低。此外,许多处方药会导致中性粒细胞减少和血小板计数降低并且导致降低的WBC水平。
有证据显示癌症患者的血红蛋白水平和疲劳程度的并行测量之间有显著性关系(LindM,2003:BrJCancer86:1243–1249)。
贫血是实体恶性肿瘤患者中常见的症状和并发症(MeansRT等人,1992,Blood80:1639-1647)。在这些患者中的贫血是多因素的,并且可作为癌症(失血、骨髓浸润或营养不足)直接影响、作为癌症治疗本身的结果的低白细胞和血小板计数低值或由于癌产生的化学因素而发生(MercadanteS等人,2000:CancerTreatRev26:303-311,2000)。贫血会导致各种各样的症状,可能会对患者身体状况和功能能力产生负面影响,并随后损害他们的生活质量(QOL)。在这些症状中明显的是疲劳、呼吸困难、心悸和其他心血管并发症、认知功能障碍、抑郁、恶心,性/生殖功能障碍和免疫功能受损(LudwigH等人,SeminOncol28:7-14,2001)。
肿瘤相关性贫血的发生率及其临床价值已在多种人类恶性肿瘤包括乳腺癌和妇科癌症中进行了研究(Barrett-LeeP等人,Oncologist200510:743-757)。使用补充铁疗法或促红细胞生成素生长因子治疗肿瘤相关或化疗引起的贫血已经在提高癌症患者的生活质量的尝试中逐渐增加(RodgersGM,2006,Oncology20:12-15)。
低治疗前血红蛋白水平已显示在放射疗法治疗子宫颈、膀胱和头颈肿瘤中产生负面影响结果(MarchalC等人,2005,CancerRadiother9:87-95;KummelS等人,2006:AnticancerRes26:1707-1713)。
乳腺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,也是最常见的化疗指征之一。(JemalA等人,2005:2005.CACancerJClin55:10-30)。研究结果表明导致脊髓发育不良和较差的肿瘤氧合的减少的血红蛋白水平可能牵涉于乳腺癌化疗耐药的复杂机制之中(BoehmD.U等人,2007,Anticancerresearch27:1223-1226)。
骨髓增生异常综合征(MDS)
骨髓增生异常综合征(MDS)(Phillips等人,2005,Ann.RevMed;56:1-16)代表由受损的造血作用表征导致低外周血计数的干细胞病症集合。MDS与降低的细胞产生和功能异常有关,血小板降低并且患者可能具有似乎与血球减少水平不成比例的症状。中性粒细胞中增加的基质金属蛋白酶细胞内活性可能与骨髓增生异常综合征中延迟的感染愈合而没有中性粒细胞相关(ZeidmanA等人,2004,Ann.Hematol.84:383–88)。
MDS患者大多数具有与贫血相关的症状。然而,出血和感染是最常见的死亡致因。诊断的平均年龄为72岁,平均存活为2.5年。
MDS被认为是无性系的并且其特征在于低血细胞计数和进展为急性髓系白血病(AML)的风险。2001至2003年MDS在美国的发生率为3.3/100,000,而整体三年的生存率为45%(RollisonDE等人,2008,Blood112:45–52)。发生率随年龄而增加,且诊断时的平均年龄为70-75岁。男性的发生率明显高于女性(4.5比2.7每100,000每年)。
MDS患者大多数患有巨幼细胞性贫血,诊断时存在或不存在额外的血细胞减少。区分诊断包括巨幼细胞性贫血的其他致因,诸如维生素B12和叶酸不足、饮酒和甲状腺病症。最初的实验室检查包括全血细胞计数、血清铁蛋白水平、总铁结合力、血清铁水平、网织红细胞计数和维生素B12水平、红细胞(RBC)叶酸和促甲状腺激素。持续性原因不明的血细胞减少症值得通过骨髓穿刺和活检进一步研究,包括细胞遗传学检测及铁染色。由于MDS包括具有受损的造血功能和可变预后的不同组的病症,因此没有用于所有MDS患者的常规护理方法。
今天可获得的治疗MDS的药物治疗是来那度胺、阿扎胞苷和地西他滨,都是治疗MDS的FDA批准药剂;然而,唯一可能治愈MDS的仍然是干细胞移植,这是昂贵的,有许多副作用,并且需要具有最小副作用的安全药物。
红细胞分布宽度(RDW)
红血细胞在骨髓中制得。红细胞分布宽度(RDW)是对红细胞(RBC)体积变化的测量,报告为标准的完整血细胞计数的一部分。通常红细胞具有约6-8μm的标准尺寸。然而,某些病症导致细胞体积的显著变化。较高的RDW值表明尺寸发生了很大变化。人红细胞正常参考范围为11.5-14.6%。
然而最近,人群研究已经将RDW鉴别为全因(CavusogluE等人,IntJCardiol2010;14:141-6)和心脏病死亡率(LippiG等人,ClinChemLabMed2009;47:353-357)的预测因子。
也已注意到RDW与肾功能恶化(LippiG等人,ScandJClinLabInvest2008;68:745)、全身炎症迹象(LippiG等人,ArchPatholLabMed2009;133:628-32)和各种疾病的不良后果有关,包括中风(AniC等人,JNeurolSci2009;277:103-8)、肺动脉高压(HampoleCV等人,AmJCardiol2009;104:868-72)和心脏衰竭(Al-NajjarY等人,EurJHeartFail2009;11:1155-62)。
如在观察到较短的端粒长度与增加的RDW有关的研究中所见,RDW影响老化(JuliaKozlitina等人,PLOSONE,December2012,Volume7,e51046)。
意大利小组(Fici等人,JCardiovascPharmacol,2013;62:388–393)评估了奈必洛尔和美托洛尔在新原发高血压患者中对RDW的影响。基准评估后,72例患者被随机分配5mg/d奈必洛尔(n=37,20名男性)或100mg/天美托洛尔(n=35,18名男性)并治疗6个月。RDW变化在奈必洛尔中最小,其从15.8变为15,而在美托洛尔组中从15.6变到15.45。
高水平的循环红细胞分布宽度(RDW)可能反映了持续的炎症并且没有已知的治疗来纠正这种由骨髓病况造成的病况。
类风湿性关节炎
连同结核、沙眼和一些其他的疾病,风湿性疾病是已知最古老的人类苦难之一。重要的是,在后一组,类风湿性关节炎(RA)也许是医生最早清楚描述和记录的。
类风湿性关节炎(RA)是由于其患病率、直接和间接费用、使患者虚弱的疾病性质以及无法治愈的事实造成重大的公共卫生负担的自身免疫性疾病。它是导致疼痛、僵硬、肿胀和许多关节受限的运动和功能的长期疾病,由于疼痛和关节破坏导致功能流动性的大量损失。RA的确切病因尚不清楚,但据信遗传、激素和环境因素都有参与(DiPiroJ.T等人,Pharmacotherapy:APathophysiologicApproach.7thEd.NewYork:McGraw-HillMedical;2008:section12)。
虽然人群中RA的发生率和发病率随着时间变化并且注意到地理位置之间存在波动,美国风湿病学会(ACR)2010年的研究发现2005年估计有1千5百万美国人受到RA影响,整体的发生率为40.9每100,000人口。受影响的那些人中约75%是女性,尽管RA最常见于40岁至60岁之间的患者中,但其发作可以发生在任何年龄(AmericanCollegeofRheumatology.Rheumatoidarthritisfactsheet.PublishedAugust2012)。随着人口老龄化,我们可以预期RA发病率的持续增长。
RA的直接和间接费用预算随情况变化,并且部分依赖于疾病的严重程度。研究证据表明,2008年RA的调整后平均每年总医疗费用为约13,000美元每位患者,包括5,825美元的平均药房支出。尽管这些数字明显高于在非RA对照组中所记录的,但当时大多数RA患者正在接受使用常规(非生物)的疾病修饰抗风湿药物(DMARD)的治疗。生物DMARD的使用可能比药房花费的两倍还多;2008年使用肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂对这些患者治疗的费用范围粗略在每年约10,000美元到14,000美元,此时估计总RA的直接医疗支出为734亿美元。该疾病的间接花费包括因与工作相关的残疾而丧失劳动生产力,增加的患病率和缩短的生存期。在所有RA患者中有25%到50%之间的患者在第一次诊断的20年内不能工作(MikulsT.ArthritisRheum.2010;62(6);1565-1567)。
RA被认为是主要影响动关节的慢性进行性全身性病症。最常见但不意味普遍,发作模式涉及手和脚小关节的对称疼痛和肿胀,并且不同个体之间其开始可以并且确实有很大差异。RA可以随着明显的全身症状开始,包括疲劳、发烧和体重减轻,并在几周至几个月慢慢出现更典型的关节疼痛和肿胀的症状。一些常见的RA关节外表现包括实质性肺病、继发性干燥综合征、皮肤血管炎和心包炎(TuressonC.,AnnRheumDis.2003;62:722–727)。
主要的治疗策略是在它们发展早期发现相关的滑膜和其他致病过程,并迅速积极地治疗以防止长期关节损伤。使用区分和炎性生物标志的全代谢面板和全血计数(红细胞沉降率[ESR]/C-反应蛋白)是经常进行的,它们在RA患者中往往升高。两种抗体,类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽(抗-CCP)也出现升高并且伴随诊断程序;然而,RF以及较小程度的抗CCP抗体,有时也见于其他疾病状态或者甚至健康个体,并且因此这些不可能在每个病例中作为RA的完全特异性标志(VanVenrooijWJ,AnnNYAcadSci.2008;1143:268–285;LeeAN,ClinLabSci.2008;21:15–18;RenaudineauY,Autoimmunity.2005;38:11–16)。
RA发病机制还包括T细胞群的显著并且重要的在胸腺内识别自身组织逃逸克隆缺失并且之后可在RA关节中与自身多肽反应的自身免疫组分。已知自体反应性T细胞在正常个体中并在适当的刺激下抵抗自身免疫反应以使得自动反应性细胞可以启动抗自身免疫响应(KreuwelHT等人,CurrOpinImmunol.2001;13:639–643)。此外,具有与宿主多肽相似的序列和/或结构的病原体多肽可表达于一些RA患者的滑膜中,此时它们被自身反应性T细胞识别(PrakkenBJ等人,CurrDirAutoimmun.2001;3:51–63)。
功能障碍B细胞也可以产生定向抗宿主多肽的抗体。例如RF,定向抗免疫球蛋白G(IgG)分子的Fc部分,目前在约三分之二的RA患者中存在(LeeAN等人,ClinLabSci.2008;21:15–18)。
尽管RF的存在用于诊断目的,但10%的健康个体和患有其他自身免疫疾病的许多患者,包括干燥综合征、系统性红斑狼疮(SLE)和混合性结缔组织疾病,也表达RF。此外,患有归因于慢性丙型肝炎病毒的疾病的患者中约70%是RF阳性(NewkirkMM.JRheumatol.2002;29:2034–2040;NowakU等人,ClinExpImmunol.2007;147:324–329)。
在超过50年中,RA的诊断程序包括对RF的实验室测试,但由于其在一般人群以及其他自身免疫性和感染性疾病中存在,RF的存在作为患者中RA的标志被认为是不可靠的。但是,在施用疾病修饰抗风湿药物和其他生物制品诸如英夫利昔单抗或利妥昔单抗时,作为给定患者对治疗的响应,RF水平的下降可能是有用的。
瓜氨酸蛋白的自身抗体为RA提供了有用并且非常特异的诊断指标。抗CCP抗体目前存在于约80%的RA患者中并且对病症非常特异(VanVenrooijWJ等人,Anti-CCPantibody,amarkerfortheearlydetectionofrheumatoidarthritis.AnnNYAcadSci.2008;1143:268–285);此外,该自身抗体在不到1%的健康个体中检测到;它甚至可以在RA变得临床明显并且可检测之前出现。
在过去的几十年里对RA的治疗进展显著。治疗的主要目标是基于阶梯式的护理方式来控制疼痛和炎症并最终减缓关节破坏的进行。患者开始采用休息、运动、物理和职业疗法以及非类固醇抗炎药物来治疗。这一步之后是更积极的治疗;美国风湿病学会(ACR)推荐,除了其他因素之外,根据疾病的不同阶段/进行、目前的治疗效用和其他并存病况的出现使用传统DMARD和/或生物DMARD(生物制品)(SaagKG等人,ArthritisRheum.2008;59(6):762-784)。对RA患者的治疗,目前使用的治疗RA患者的治疗药剂,金诺芬、硫唑嘌呤、金硫代苹果酸钠、羟氯喹、甲氨蝶呤和来氟米特。使用的生物制品是抗TNF阿达木单抗、阿那白滞素、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗,以及非TNF阿贝西普、利妥昔单抗和托喜珠单抗。
治疗RA患者的治疗性药剂,包括靶向肿瘤坏死因子α或其受体的那些,缺乏普遍效用,指示在这些患者中详细的致病过程存在显著的异质性。
疟疾
疟疾仍然是非洲、亚洲和美洲的最普遍和最致命的传染病之一。世界卫生组织(WHO)估计2010年有154–289百万疟疾病例,以及660,000例相关的死亡(WHO,WorldMalariaReport2012)。包括未诊断或未治疗的疟疾病例时,死亡率为二倍(Murray,C.J.等人,Lancet2012,379,413)。百分之八十的估计病例发生在撒哈拉以南的非洲地区,并且86%的死亡发生在5岁以下的儿童中。
几种疟原虫在人类中引起疟疾:恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和类人猿的诺氏疟原虫。最致命的物种是恶性疟原虫,主要存在于非洲(Gething,P.W.和等人,Malar.J.2011,10,378)。如果不及时治疗,恶性疟原虫导致器官衰竭(严重疟疾)并在脑毛细血管积累(脑疟疾),导致昏迷并最终死亡。
寄生虫具有复杂的生命周期,而为了消除这种疾病,应当考虑每个阶段的治疗:
a.肝阶段。一旦蚊子将寄生虫(孢子体)接种进入血流,那么寄生虫在30分钟内入侵肝脏并在那开始复制。靶向肝脏阶段的药物对于防止疾病发展(预防性治疗)来说是重要的。
b.血液阶段。大约5-10天后,肝细胞破裂并且裂殖子入侵红细胞,此处它们迅速增殖,导致作为症状的高烧和病理。在它们的红细胞内时期,裂殖子经历各种形式(环、滋养体、裂殖体)以形成平均20个子代裂殖子释放进入血流并感染新的红细胞。靶向血液阶段的药物对控制疾病的症状和相关死亡率很重要。
c.传播阶段。经过几个无性繁殖周期之后,一些寄生虫进一步分化为只包含半套染色体的雄配子体和雌配子体。
d.蚊子阶段。当被蚊子摄入时,雄配子体和雌配子体在中肠中融合以形成合子,其进一步发育成新的孢子,为下一个人类宿主做好准备。因此,在人类中,寄生虫快速复制并且无性引入复制错误和小亚群基因突变;而在蚊子中,配子体的有性融合引入大的遗传变异,并且在其入侵另一名人类之前增加了寄生虫的达尔文适合度。
靶向传播和蚊子阶段以防止其他人类感染的药物是重要的,并对根除日程有益。
基于青蒿素的组合疗法(ACT)是目前无并合症的标准治疗,是批准消除休眠子的唯一药物。对于预防性治疗,阿托伐醌、氯胍、阿托伐醌/氯胍(Malarone)(GlaxoSmithKline)因为它耐受良好而通常是优选的,但价格昂贵(Dondorp,A.M等人,Nat.Rev.Microbiol.2010,8,272)。已经记载对许多现有抗疟药的抗性,尤其令人不安的是逐渐出现的对青蒿素的抗性。
挑战在于抗药性不是唯一的特点。新的创新的药物还应当
(I)快速起作用,
(ii)对儿童和孕妇是安全的,以及
(iii)理想地是易于单一剂量施用。证明将所有这些特征进行组合是多么困难的实施是甲氟喹。它是唯一注册的药物,但是抗药性也是问题。同样,市场上唯一的单一剂量有效抗疟药物组合为磺胺多辛乙胺嘧啶,但它也受到抗药性问题困扰(Sibley,C.H.等,TrendsParasitol.2001,17,582)。
有开发新抗疟药物的迫切需要。新的药物可以靶向疾病的血液阶段以缓解症状,靶向肝阶段以防止复发以及靶向传输阶段以保护其他人类。它们需要在低剂量和高剂量都是安全的并且不发展抗性。
Viall等人(MolecularandBiochemicalParasitology,5(1982)189-198)证实了低剂量的25-羟基维生素D3,1-羟基维生素D-3和1,25-二羟基维生素D-3以及较高水平的维生素D-2和D-3抑制培养基中恶性疟原虫的生长。抑制的阈值以100的因数从1-羟基维生素D(2.5X10-6至5X10-6M)变化至维生素D-3(10-4至2.5~10-4M)并且除了D-2之外一直非常窄。
由于Metadichol是维生素D的反向激动剂,因此对其测试并且发现其具有体外抗疟活性,IC50为500nm(图2)。
MRSA(抗甲氧西林金黄色葡萄球菌)
金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性的,葡萄球菌科中凝固酶阳性。抗甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株是抗甲氧西林以及基本上所有其他β-内酰胺类抗生素的。抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是强大的细菌病原体,是造成所有年龄段患者中常见的各种感染的原因(ChambersHF等人,2001,EmergInfectDis;7:178–82;LowyF.D.等人,NEnglJMed,1998,339:520–32;FrankAL等人,ClinInfectDis,1999;29:935–6)。
MRSA已经蔓延全球,是当前在欧洲、美洲、非洲北部、中东和远东医院中最常鉴定的抗抗生素的细菌。2005年在美国约有478,000名住院患者与金黄色葡萄球菌感染相关并且其中58%(278,000)是由MRSA引起的(KleinE等人,2007,Staphylococcusaureus,UnitedStates,1999–2005,EmergInfectDis,13:1840–1846);R,EuroSurveill.,2010,15(41))。
根据一些研究,(DavidMZ等人,2010,ClinMicrobiolRev,23:616–687)一般人口中约50%的人是金黄色葡萄球菌携带者。然而,CDC估计大约只有1.5%的人群携带MRSA。虽然许多携带金黄色葡萄球菌的人是无症状的,但他们可以将这些细菌直接传给其他人或污染食物、衣服、毛巾和其他表面。携带MRSA增加了难以治疗并且治疗更昂贵的严重感染的风险。越来越多的MRSA感染是在医疗环境之外获得的,有效的MRSA控制程序需要解决对社区中发生的感染的预防,与在医院中控制感染的熟知方法一样。随着CA-MRSA菌株和动物相关MRSA菌株的进化,医疗保健机构以外,在社区中,获得的感染,是由更加多样化的MRSA菌株引起的。
这种微生物的获得通常与特定设施(医疗保健机构,诸如医院和长期护理场所)和患者组(长期住院的、使用抗菌素后的、留置导管的、褥疮溃疡的、具有外科手术后的伤口的以及使用静脉注射药物或肠道供给或透析治疗的患者)相关(GraffunderEM等人,2002,JAntimicrobChemother,49:999–1005)。
因为有限的治疗选择和次优给药促进死亡率提高和住院时间增加,因此归因于MRSA的感染是临床医生相当大的窘境(LodiseTP.等人,2003,ClinInfectDis,36:1418–23)。虽然抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的变化是造成儿童和成人中各种感染的常见细菌病原体,但这种微生物引起的感染的治疗是因为其对多种药物的抗性才成问题的。最近报道无已知风险因素的患者中,社区相关的MRSA(CA-MRSA)具有严重的公众健康影响。这些感染的治疗选择是有限的,因此,存在潜在的高致病率和死亡率。
在人类中,金黄色葡萄球菌是机会主义者。MRSA可以导致与其他金黄色葡萄球菌分离株相同类型的感染。这种微生物可以参与各种各样的皮肤和软组织感染,包括脓疱疮、毛囊炎、疖、蜂窝织炎以及脓肿和伤口感染(BoucherH等人,ClinInfectDis.,2010,51,Suppl2,S183-97)。MRSA感染也可以导致入侵性感染诸如肺炎、心内膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎、脑膜炎和败血症(UnitedStatesFoodandDrugAdministration,CenterforFoodSafetyandAppliedNutrition.Foodbornepathogenicmicroorganismsandnaturaltoxinshandbook.FDA;1992.Staphylococcusaureus)。在健康人中,社区相关菌株USA300(CMRSA10)已与流感病毒感染后的坏死性肺炎病例相关联。携带外毒素的金黄色葡萄球菌株可引起中毒性休克综合征,一种危及生命的疾病,其表征为突发高热、皮疹、脱屑、低血压和多器官功能衰竭(FitzgeraldJR等人,2001,ProcNatlAcadSciUSA,98(15):8821-6)。金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染一般被认为是沿着宿主的皮肤或鼻腔定植。MRSA感染通常发生在皮肤上的破口(例如切口或伤口),特别是毛发覆盖区域(例如胡须区、颈后、腋窝、腹股沟、腿或臀部)。MRSA可能看起来像皮肤上的凸起,会发红、肿胀、摸起来温暖、疼痛、充满脓液或引流。脓液或脓水中含有可扩散至其他人的感染性细菌。已经描述了几例脓疱疮、大疱性脓疱病和烫伤皮肤综合征,增加了新的社区获得性MRSA感染的临床表现(LiassineN等人,2004,J.ClinMicrobiol,42:825–28)。
实施例
实施例1
在各种实施方案中,本发明提供了美国专利申请12/691706中描述的普利醇的纳米制剂用于研究的液体制剂如美国专利申请12/691,706中所公开的。
组分 | 百分比 |
维生素E TPGS | 4 |
普利醇 | 1 |
糖酯 | 0.95 |
山梨酸钾 | 0.12 |
苯甲酸钠 | 0.2 |
无水柠檬酸 | 0.1 |
水 | 93.63 |
凝胶的组成
成分 | 百分比 |
水 | 93 |
蔗糖酯 | 1 |
普利醇 | 1 |
维生素E TPGS | 3.5 |
防腐剂柠檬酸 | 0.5 |
卡波普(Carbopol)聚合物 | 1 |
这一实施例中的凝胶通过在30-35℃下将之前描述的(美国专利申请第12/691,706号)0.5%-1%液体纳米颗粒与1%至3%重量计的LubrizolCorporationPharmaceuticalBulletin22Edition:May31,2011中描述的卡波普快速搅拌并混合制得,得到了含有0.1-3%活性纳米颗粒成分的随时可以局部外用的透明凝胶。
上文描述的1%普利醇制剂(液体或凝胶)用于评估疗效和耐受性并且评估关键生物标志。患者的临床研究,液体制剂以10mg每ml的剂量。
实施例1.1
用20mg对患有2型并具有升高尿酸水平的胰岛素依赖性糖尿病的61岁女性进行治疗。在第4周,尿酸已经恢复到正常水平。
尿酸(mg/dl)
基准(mg/dl) | 第4周 | 第52周 |
13 | 4.9 | 3.4 |
实施例1.2
尿酸(mg/dl)
每天用20mg对患有2型并具有轻微升高尿酸水平的胰岛素依赖性糖尿病的60岁女性进行治疗,持续24周。
基准 | 第24周 |
8.1 | 3.9 |
实施例1.3
钾(mmol/l)
用40mg对患有钾水平升高的高血压的66岁男性患者进行治疗,持续4周。
基准 | 第4周 |
5.7 | 4.1 |
实施例1.4
确诊患有肾脏受损的68岁高血压男性。处于肾脏疾病开始阶段。仅每天使用10mg的Metadichol,没有使用任何其他药物。
实施例1.5
每周肾脏透析3天、持续7年的63岁男性患者,等待肾脏捐赠并患有糖尿病和高血压,并且具有水平升高的PTH、碱性磷酸盐、铁蛋白。升高的磷酸盐水平以及CA-P产物水平,BUN比值以及肌酐和血红蛋白水平。在过去7年持续每周3天进行肾脏透析的患者,等待肾脏捐赠。
铁蛋白(ng/ml)
基准 | 第18周 | 第32周 |
532 | 492 | 325 |
钾(mmol/l)
基准 | 第10周 | 第24周 | 第30周 | 第48周 |
5.7 | 5.9 | 5.9 | 5.1 | 4.3 |
碱性磷酸酶(IU/L)
基准 | 第18周 | 第30周 | 第38周 | 第44周 |
148 | 111 | 85 | 74 | 65 |
磷水平(mg/dl)
基准 | 第6周 | 第14周 | 第24周 | 第30周 | 第32周 | 第48周 |
6.8 | 5.6 | 6.3 | 4.8 | 4.9 | 4.9 | 4.0 |
PTH水平(pg/ml)
CA*P产物水平。透析患者正常水平低于55,而一般患者正常水平为25-40。
血尿素氮(mg/dl)
基准 | 第6周 | 第10周 | 第18周 | 第32周 | 第48周 |
50 | 45 | 40 | 33 | 33 | 21 |
肌酐(mg/dl)
基准 | 第10周 | 第18周 | 第25周 | 第30周 | 第32周 | 第48周 |
10.4 | 9.98 | 8.9 | 8.7 | 8.7 | 8.7 | 1.1 |
血红蛋白水平(mg/dl)
基准 | 第14周 | 第32周 | 第38周 | 第44周 | 第48周 |
12.1 | 10.1 | 11 | 11.5 | 11.7 | 14.4 |
实施例1.6
每天用20mg的对患有胰岛素依赖性糖尿病的61岁女性进行治疗,持续52周。
Lp(a)(mg/dl)
基准 | 第4周 | 第24周 | 第52周 |
13 | 10.4 | 8.3 | 5.0 |
实施例1.7
用20mg对患有Lp(a)水平升高的胰岛素依赖性糖尿病61岁男性进行治疗,持续24周。
Lp(a)(mg/dl)
基准 | 第4周 | 第24周 |
14 | 1.9 | 1.2 |
实施例1.8
每天用40mg对患有胰岛素依赖性2型糖尿病的55岁女性进行治疗,持续24周。
Lp(a)(mg/dl)
基准 | 第24周 |
27 | 10.1 |
实施例1.9
每天用20mg对患有Lp(a)水平升高的胰岛素依赖性2型糖尿病的42岁男性进行治疗,持续4周。
Lp(a)(mg/dl)
基准 | 第4周 |
10.9 | 3.89 |
实施例2.0
两名患者都是2型糖尿病并且是胰岛素依赖性的。用20mg治疗24周。
ApoA蛋白水平(mg/dl)
患者 | 基准 | 第24周 |
60岁女性 | 72 | 141 |
55岁女性 | 102 | 155 |
实施例2.1
两名患者都是2型糖尿病并且是胰岛素依赖性的。用20mg治疗24周。
ApoB:ApoA比值
患者 | 基准比值 | 第24周 |
60岁男性 | 1.1 | 0.79 |
55岁女性 | 1.53 | 0.83 |
60岁女性 | 0.8 | 0.4 |
52岁男性 | 0.74 | 0.4 |
实施例2.2
eGFR水平(ml/min/1.73M2)
患有胰岛素依赖性2型糖尿病的55岁女性。
基准 | 第24周 |
61 | 99 |
实施例2.3
(eGFR水平(ml/min/1.73M2)
每天用40mg对患有早期肾脏疾病的67岁男性进行治疗,持续24周。非非裔美国男性的正常值是60以上。
基准 | 第24周 |
47 | 67 |
实施例2.4
(eGFR水平(ml/min/1.73M2)
用40mg对患有2型非胰岛素糖尿病的68岁男性进行治疗,持续60周。
基准 | 第60周 |
70 | 135 |
实施例2.5
eGFR水平(ml/min/1.73M2)
每天用20mg对患有2型非胰岛素依赖性糖尿病的62岁女性进行治疗,持续60周。
基准 | 第60周 |
61 | 104 |
实施例2.6
eGFR水平(ml/min/1.73M2)
用40mg对患有2型非胰岛素依赖性糖尿病的70岁女性进行治疗,持续39周。
基准 | 第39周 |
42 | 87 |
实施例2.7
在过去15年患有无法用药物控制的不受控高血压的58岁男性患者,药物只能使得情况变糟并且导致具有升高SGOT/SGPT比值的慢性肝炎,每天用20mg对其进行治疗,持续12周。
肝酶SGOT/SGPT比值
基准 | 第4周 | 第12周 |
1.35 | 1.21 | 0.72 |
实施例2.8
酗酒、患有糖尿病、高血压、肥胖并且血脂过高并且诊断为患有SGOP/SGPT比值升高的坏死后肝硬化的49岁男性患者,每天用20mg进行治疗,持续60周。
肝酶SGOT/SGPT比值
基准 | 第12周 | 第60周 |
1.89 | 0.72 | 0.64 |
实施例2.9
使用他汀类药物12年诊断患有SGOT/SGPT比值中度升高的62岁男性患者,用20mg进行治疗,持续48周。
肝酶SGOT/SGPT比值
基准 | 第24周 | 第48周 |
1.3 | 1.20 | 0.78 |
实施例3.0
84岁男性肺癌患者,在化疗后具有升高的SGOT/SGPT比值。每天用40mg进行治疗,持续24周。
肝酶SGOT/SGPT比值
实施例3.1
35岁女性,诊断患有胆红素水平升高的吉伯特综合征,每天使用20mg的
总胆红素(mg/dl)
基准 | 第3周 | 第24周 | 第84周 |
1.7 | 1.4 | 0.6 | 0.5 |
D.胆红素(mg/dl)
基准 | 第3周 | 第24周 | 第84周 |
0.4 | 0.4 | 0.2 | 0.1 |
实施例3.2
血红蛋白水平(mg/dl)
患有2型胰岛素依赖性糖尿病的59岁男性,具有低血红蛋白的持续疲劳症状,用40mg进行治疗,持续32周。
基准 | 第12周 | 第32周 |
13.3 | 14.2 | 16 |
实施例3.3
血红蛋白水平(g/dl)
用20mg对患有2型糖尿病6年以及慢性疲劳的59岁男性进行治疗,持续24周。
基准 | 第3周 | 第6周 | 第24周 |
13.2 | 13.9 | 14.3 | 15 |
实施例3.4
血红蛋白水平(mg/dl)
正在进行化疗的83岁男性肺癌患者,每天使用40mg的进行治疗。
实施例3.5
血红蛋白水平(mg/dl)
用40mg对患有2型糖尿病6年以及慢性疲劳的患者进行治疗,持续24周。
基准 | 第3周 | 第6周 | 第24周 |
13.2 | 13.9 | 14.3 | 15 |
实施例3.6
血小板计数
每天用20mg对具有低血小板计数的2型糖尿病的64岁女性进行治疗,持续36周。
基准 | 第6周 | 第26周 |
123000 | 145000 | 189000 |
实施例3.7
血细胞计数异常
诊断患有中性粒细胞减少和极低单核细胞计数的69岁男性患者被诊断为处于白血病的初始阶段。每天用40mg进行治疗,同时等待骨髓移植的匹配供体。
基准 | 第4周 | 第6周 | 第12周 | |
中性粒细胞绝对值 | 0.4 | 0.36 | 0.43 | 0.90 |
单核细胞绝对值 | 0.019 | 0.36 | 0.50 | 0.46 |
实施例3.8
MDS患者
有乳腺癌史的65岁女性,目前诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)。10年前诊断为乳腺癌并手术治疗,之后是化疗和放疗。最近的骨髓测试显示,低龄的细胞骨髓具有渐进的造血功能,三谱系发育异常的巨核细胞,以及成髓细胞的增加(~10%),这与具有过量胚细胞(blast)的骨髓增生异常综合征(MDS)相符。诊断结果是骨髓不能正常起作用,需要进行化疗和骨髓移植。每天用10mg进行治疗。患者也患有甲状腺功能减退。
TSH水平
铁蛋白水平
基准 | 第2周 | 第4周 | 第6周 | 第8周 | 第10周 | 第16周 | |
铁蛋白(ng/ml) | 2847 | 1111 | 858 | 1326 | 1054 | 848 | 40 |
实施例3.9
甲状腺功能减退
用20mg对诊断患有甲状腺功能减退的74岁女性进行治疗,持续24周。
TSH(mIU/L)
基准 | 第4周 | 第12周 | 第16周 | 第24周 | 第32周 |
21.8 | 19 | 10.66 | 9.02 | 9.03 | 7.5 |
实施例4.0
每天用40mg对患有甲状腺功能减退的正在经历化疗的83岁男性肺癌患者进行治疗。
TSH水平(mIU/L)
基准 | 第4周 | 第12周 |
7.6 | 6.1 | 2.83 |
实施例4.1
肾脏疾病患者
62岁男性,肥胖、高血压、2型糖尿病并且患有肾脏疾病,腹膜透析1年,具有持续疲劳和低血红蛋白的症状,每天用10mg进行治疗。改善如下文所示。
iPTH(全段甲状旁腺激素)
基准 | 第6周 | 第14周 | 第24周 | |
iPTH(pg/ml) | 489 | 340 | 495 | 76 |
RDW(红细胞分布宽度)
CaXP产物水平
基准 | 第2周 | 第6周 | 第24周 | |
Ca X P产物 | 40.67 | 36.96 | 33.6 | 34 |
关键生物标志的其它改善
基准 | 第4周 | 第10周 | 第24周 | |
肌酐(mg/dl) | 7.01 | 5.65 | 5.66 | 3.6 |
磷(mg/dl) | 4.9 | 4.4 | 4 | 3.8 |
钾(mmol/l) | 4.4 | 4 | 3.3 | 3.5 |
铁(UG/DL) | 38 | 63 | 114 | 116 |
血红蛋白(g/dl) | 10 | 11.9 | 12.3 | 14 |
实施例4.2
过去2年一直腹膜透析的70岁男性,具有升高的iPTH、RDW、铁蛋白、肌酐水平,每天用10mg进行治疗。改善如下文所示。
实施例4.3
桥本病
有与癫痫发作活动有关的晕厥发作的38岁男性,开始于2000年(13年前,当时他26岁)。神经功能测试正常。在过去12年里他具有平均150-155的收缩压和105-110的舒张压。服用抗癫痫药物14年。但是癫痫发作仍旧持续。此外,他还患有双重视野、中风先兆(aura)和眩晕发作。大部分发作发生在夜间睡觉时。患者一年前被诊断为患有桥本脑病。有升高的甲状腺激素(TSH)、升高的T4和不可检测的甲状腺球蛋白(TgAB)以及升高的甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOab)。每天用10mg进行治疗。4周后,患者双重视野的初始症状、中风先兆以及双重视野和眩晕消失。他的癫痫发作已减弱并且一般在癫痫发作后治疗15分钟内恢复,与之前的2天相反。本专利已经能够让他自己戒断所有的药物而仅仅每天使用10mg的Metadichol。患者报告说,他精力非常充沛并且不太感觉到与他病况有关的精神压力。主要的生物标志改善如下所示。
收缩压和舒张压(mm汞柱)
基准 | 第1周 | 第2周 | 第4周 | 第6周 | 第8周 | 第12周 | |
收缩压 | 151 | 156 | 132 | 129 | 120 | 120 | 110 |
舒张压 | 104 | 111 | 98 | 93 | 92 | 88 | 71 |
甲状腺球蛋白抗体(TgAb)(IU/ml)和甲状腺球蛋白(ug/ml)
甲状腺过氧化物酶抗体(TPOab)
TSH水平(mIU/L)
游离T4水平
基准 | 第14周 | 第18周 | 第22周 | 第28周 | |
游离T4(ng/ml) | 2.9 | 1.5 | 1.08 | 1.33 | 1.312 |
实施例4.4
每天用20mg对诊断患有轻度升高的PSA水平的56岁男性进行治疗。
PSA(ng/ml)
基准 | 第6周 | 第14周 | 第24周 |
5.0 | 4.3 | 3.5 | 3.25 |
实施例4.5
每天用20mg对具有中度升高的PSA水平的59岁男性进行治疗。
PSA(ng/ml)
基准 | 第8周 | 第24周 | 第40周 |
16.31 | 11.06 | 13.19 | 12.49 |
实施例4.6
过去18年里诊断双膝患有类风湿性关节炎的男性患者,具有升高的RA因子(类风湿因子)、CRP(C-反应蛋白)和升高的ESR(红细胞沉降率)。每天用10mg治疗并且改善如下所示。患者报告双膝活动力提高。
基准 | 第24周 | 第28周 | |
RA因子(IU/ml) | 698 | 182 | 167 |
hs-CRP(mg/dl) | 82 | 3.8 | 1.1 |
ESR(mm/hr.) | 105 | 103 | 8015 |
患者凝胶制剂和皮肤疾病的临床研究。使用了1%
实施例4.7
用凝胶应用对患有频繁爆发痤疮的24岁女性进行治疗,一天两次,持续8周。图3显示了她痤疮病况的改善。
实施例4.8
患有额头和手部湿疹的44岁男性用凝胶治疗6周(图3和图4)。结果显示在第6周时额头上的感染完全消失,而在第4周时手部上的感染完全消失。
实施例4.9
52岁男性患者在过去5年里患有腱鞘囊肿(图5)。尽管反复手术切除囊肿,但不能将其根除。囊肿总是在引流或切除后几天复发。使用凝胶4周软化了囊肿并且能够将囊肿引流。在停止使用凝胶后囊肿没有再出现。
实施例4.10
突然爆发不明原因的皮疹并且伴随与之有关的严重瘙痒的58岁女性(图6)。每天用凝胶应用治疗两次、持续2周,这使得10天后大多数斑点消失并且瘙痒减轻。
实施例4.11
11岁雄性西施犬患有脂肪瘤(图7),该脂肪瘤已经变得肿胀和暗红并且出现了裸露的伤口。用凝胶治疗,每天清洗伤口并且应用凝胶。新的皮肤形成并且它现在能够正常行走和奔跑。在治疗部位没有先前受伤的迹象。
实施例4.12
48岁男性患者经诊断手指患有CA-MRSA(社区相关的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌)感染(图8)。每天两次凝胶应用、持续3周,感染停止并且新皮肤生长,而且该斑点没有早期感染的迹象。
实施例4.13
58岁女性在眼睛下方和脸上应用凝胶,显示改善的肤色和色调,并且去除了细纹和皱纹(图9)。
实施例5.0
38岁男性患者,手部具有需要缝20针的深切口,每天两次用凝胶应用治疗,持续32周(图11)。
实施例5.1
用凝胶对患有舌部真菌感染的39岁男性患者进行治疗,每天向舌部的感染区域应用两次。舌部恢复正常健康外观(图12)。
实施例5.2
患有银屑病和瘙痒的70岁男性患者应用凝胶治疗8周。病况有显著改善并且患者不再瘙痒(图13)。
实施例5.3
39岁男性患者,患有突发的胃部皮肤皮疹,通过在感染区域上方应用凝胶来进行治疗(图14)。
实施例5.4
秃顶的55岁男性患者一天应用凝胶两次,持续16周(图15)。
实施例5.5
56岁男性患者具有双耳内部皮肤层上的持续皮肤生产过剩,所述病况持续了30年。应用可的松霜剂暂时有用,但随着时间的推移皮肤生产过剩又会再次出现。经过一周的凝胶过夜应用,皮肤恢复到正常状态而且没有脱落。
实施例5.6
之前六个月患有足底筋膜炎的56岁女性,一天应用凝胶两次、持续一周,使得疼痛完全缓解。
实施例5.7
55岁女性具有以下症状:肩膀持续疼痛(甚至休息时),不能将左手举过肩膀高度,难以将左手弯至背部。病况诊断(通过X射线和MRI)为肩袖肌腱病、上盂唇撕裂、c5-6和c6-7脊柱缩窄、双侧颈神经根型颈椎病。凝胶应用5天,一天3次。使得肩部疼痛水平突然下降并且回旋肌柔韧性增加。脖子转动的程度改善。
实施例5.8
40岁男性患者的症状:在任何体育活动和每天早上第一个1/2小时中左腿下部急性疼痛。诊断为跟腱肌腱病。
凝胶应用6周,每日两次,使得疼痛和炎症逐渐减少,在6周后日常活动完全恢复。
Claims (12)
1.一种具有实质上水屏障特性的水性凝胶组合物,所述凝胶包含:
(a)水溶性聚合物;
(b)治疗上有效的浓度的Metadichol纳米颗粒;和
(c)水,
所述凝胶不含形成膜的聚合物、封闭型脂肪或油类。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所述水溶性聚合物是卡波普。
3.一种在受试者中治疗皮肤疾病的方法,包括:
向所述受试者局部施用治疗上有效的量的权利要求1所述的凝胶,从而降低所述疾病的严重性,
其中所述皮肤疾病选自由下述疾病组成的组:炎性并过度增殖的皮肤病学疾病、免疫起源的疾病的皮肤表现如银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、褥疮、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤、嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮湿疹和MRSA、基底细胞癌。
4.一种在受试者中通过改善生理或代谢参数来治疗疾病的方法,所述方法包括:
向所述受试者施用治疗上有效的量的包含metadichol纳米颗粒的药物制剂,从而在所述受试者中调控所述参数,
其中所述参数选自以下项目:增加所述受试者中的血清APOA1蛋白水平,减少所述受试者中的脂蛋白(a)(Lp(a)),增加所述受试者中的血红蛋白水平,增加所述受试者中的血小板计数,减少所述受试者中的尿酸水平,调控所述受试者中的eGFR水平,调控所述受试者中的选自中性粒细胞绝对值、单核细胞绝对值和白细胞的项目的水平,减少所述受试者中的升高的AST:ALT比值,减少所述受试者中的铁蛋白水平,减少所述受试者中的胆红素水平,调控所述受试者中的甲状腺激素(TSH)水平和降低所述受试者中选自PTH、钙、肌酐、碱性磷酸酶Bun水平和血清磷水平的项目的水平。
5.如权利要求4所述的方法,其中所述疾病是肾脏疾病。
6.如权利要求4所述的方法,其中所述疾病是MRSA感染。
7.如权利要求4所述的方法,其中所述疾病是MDS。
8.如权利要求4所述的方法,其中所述疾病是血液疾病。
9.如权利要求4所述的方法,其中所述疾病是前列腺癌。
10.如权利要求3所述的方法,其中所述疾病是MRSA感染。
11.如权利要求3所述的方法,其中所述疾病是湿疹。
12.如权利要求3或4所述的方法,其中所述受试者是人类。
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US20030198616A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Combe Incorporated | Moisturizing skin gel and method |
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