CN105170993A - 一种聚乙二醇修饰的金纳米棒制备方法及在抑制新生血管生成中的应用 - Google Patents
一种聚乙二醇修饰的金纳米棒制备方法及在抑制新生血管生成中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明具体涉及一种聚乙二醇修饰的金纳米棒的制备方法及在制备抑制新生血管生成药物中的应用,属于医药技术领域。本发明利用种子生长法来合成纳米金棒。金含量的高低可以影响最终金纳米棒的长短及纯度,本发明经过探索合成出来长纵横比、高纯度的纳米金棒。本发明制备了毒性低的、聚乙二醇包裹的金纳米棒,并评估了其作为靶向药物治疗视网膜新生血管性疾病的可能性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种聚乙二醇修饰的金纳米棒的制备方法及在抑制新生血管生成中的应用。
背景技术
新生血管是一种在正常的、原有血管基础上生长出新血管的过程,其具有重要的生理及病理意义。在出生后,新生血管生成利于器官、组织、细胞的生长,但在成年时期,大部分血管已形成,维持在一个稳定的状态,在病理性刺激下,血管内皮内皮细胞可以恢复增殖能力,造成病理性血管生成。眼底新生血管性疾病,包括糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变等,是最常见的一类病理性新生血管性疾病。在过去的数十年间,研究人员进行了大量研究寻求抑制新生血管的治疗策略,以预防及治疗眼底新生血管性病变。目前,血管内皮生长因子单抗药物已经应用于临床治疗新生血管性疾病。然而,由于血管内皮生长因子单抗发挥作用时效较短,需要多次治疗,并且存在一定的全身性副作用。因此,寻求其它安全有效的治疗手段对治疗视网膜新生血管性疾病具有重要的意义。
近十年来,纳米技术飞速发展,并逐渐应用到医学中来,形成了一个新的学科即纳米医学。无机纳米颗粒一般比其他纳米颗粒具有更小的粒径,因而往往呈现出与众不同的特性,在活体成像、靶向载药及光热治疗方面得到了广泛的应用。在多种多样的无机纳米粒中,金纳米棒具有强光散射及吸收特性,使其在生物医学、生化标记及成像分析中应用展现出很好的潜力。目前,合成金纳米棒的最常见方法是种子生长法,该方法多用十六烷基三甲基溴化铵(HexadecyltrimethylammoniumBromide,CTAB)作为活性剂。例如中国专利CN200810119246.5,公开号为CN101343778A,发明名称为“短长径比金纳米棒的制备方法”,公开了一种短长径比金纳米棒的制备方法,包括如下步骤:1)金种子溶液的制备:采用十六烷基三甲基溴化铵表面修饰剂溶液、强还原剂和四氯金酸制备得到金种子溶液;2)生长溶液的制备:配制双十二烷基二甲基溴化铵、四氯金酸和硝酸银的混合溶液,其中双十二烷基二甲基溴化铵的摩尔浓度为0.004~0.01mol/L,然后向其中加入抗坏血酸溶液,振荡摇匀,溶液从橙黄色变为无色,即得到生长溶液;3)金纳米棒的生长:将金种子溶液注入生长溶液中进行反应,即可得到短长径比的金纳米棒。
然而,大量研究表明十六烷基三甲基溴化铵对细胞及组织有很大毒性,在较低浓度即可诱导细胞的凋亡(Lau,I.P.,Chen,H.,Wang,J.,Ong,H.C.,Leung,K.C.F.,Ho,H.P.,&Kong,S.K.(2012).InvitroeffectofCTAB-andPEG-coatedgoldnanorodsontheinductionoferyptosis/erythroptosisinhumanerythrocytes.Nanotoxicology,6(8),847-856.)。利用毒性较小的化学物质替代存在于金纳米棒表面的十六烷基三甲基溴化铵具有重要意义。
金纳米棒由于具有较好的生物活性,在生物分析、药物输送、医学成像等领域有广阔的应用前景。
在肿瘤形成过程中存在大量的新生血管为肿瘤细胞提供养料及氧气。研究表明金属无机纳米颗粒可以通过抑制新生血管的形成阻断肿瘤的发生发展(Song,Hongyuan,etal."CuprousoxidenanoparticlesinhibitangiogenesisviadownregulationofVEGFR2expression."Nanoscale6.6(2014):3206-3216.Pan,Yunlong,etal."GoldnanoparticlesinducenanostructuralreorganizationofVEGFR2torepressangiogenesis."Journalofbiomedicalnanotechnology9.10(2013):1746-1756.)。本发明设想,作为无机纳米粒的一员,金纳米棒应该能够作用于血管内皮细胞,抑制新生血管的形成,进而抑制肿瘤生长并引起肿瘤细胞代谢紊乱及诱导凋亡等。
本领域技术人员也在不断探索金纳米棒的制备方法,以提供毒性低、生物活性更好的金纳米棒,例如:中国专利申请CN201210310376.3,公布号为CN103624266A,发明名称为“一种改变金纳米棒长径比并且降低其细胞毒性的制备方法”,公开了一种改变金纳米棒长径比并且降低其细胞毒性的制备方法,该方法首先利用硼氢化钠还原氯金酸或氯金酸盐制备出金种溶液,再向含有硝酸银、氯金酸或氯金酸盐以及抗坏血酸的CTAB溶液中加入金种溶液,继续生长制备出CTAB保护的金纳米棒,再通过向其中加入非离子型含氟表面活性剂(FSN),制备得到FSN功能化的金纳米棒,实现金纳米棒长径比的改变及细胞毒性的降低。FSN功能化的金纳米棒与CTAB保护的金纳米棒相比长径比明显变小且细胞毒性有所降低。
目前尚未见毒性低、应用于抑制新生血管生成的金纳米棒的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇修饰的金纳米棒及其制备方法,本发明的另一目的在于提供该聚乙二醇修饰的金纳米棒在制备抑制新生血管生成药物中的应用。
本发明利用种子生长法来合成纳米金棒,使用十六烷基三甲基溴化铵作为活性剂。本发明人认为,聚乙二醇无毒、无刺激性、具有良好的水溶性,在制药及食品加工中有着极为广泛的应用,应该是替换金纳米棒表面十六烷基三甲基溴化铵的理想物质。
本发明进一步探讨了金含量的高低可以影响最终金纳米棒的长短及纯度,本发明经过探索合成出来长纵横比、高纯度的纳米金棒。
本发明的第一方面,提供了一种聚乙二醇修饰的金纳米棒,其特征在于,该金纳米棒为通过基团的替换作用将与金结合更紧密的巯基聚乙二醇修饰于金纳米棒。
本发明的金纳米棒,纵横比是:5.0;所述的纵横比是指纵径和横径的长度比。
较优的,纵径:77.48±6.468nm,横径:15.45±1.079nm;
本发明的金纳米棒,是用以下方法制备得到的:
A、合成金纳米棒:
合成金纳米棒生长所需种子液为5-15mMHAuCl4溶液、10mMNaBH4溶液以及100mM的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶液。
金纳米棒生成所需反应液为100mM的CTAB溶液、0.92M的硫酸溶液、10mM的硝酸银溶液、100mM的维生素C溶液以及10mM的HAuCl4溶液。
合成金纳米棒的方法可参考现有文献报道的种子生长法。
B、聚乙二醇修饰金纳米棒
将分子量为5000的巯基化聚乙二醇溶入到步骤A制得的金纳米棒中,28至30℃水浴中反应,得到聚乙二醇修饰的金纳米棒。
步骤A中,HAuCl4溶液(即金浓度)以10mM最优。
本发明的金纳米棒,吸收光谱有两个峰,在890nm处有最高吸收峰,在540nm的吸收峰很低,表明金纳米棒的纯度很高。
本发明的第二方面,提供了上述聚乙二醇修饰的金纳米棒的制备方法,按照下述步骤进行:
A.金纳米棒合成
首先,合成金纳米棒生长所需种子液:配置5-15mM(最优为10mM)HAuCl4溶液,10mMNaBH4溶液以及100mM的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶液。将0.2毫升HAuCl4溶液加入到7.5毫升的CTAB中,利用涡旋振荡器混匀,并加水补齐至9.4毫升,接着将冰冷的0.6毫升NaBH4溶液加入到上述液体中,利用涡旋振荡器混匀约30秒。合成好的种子放置于28-30℃(最优为29℃)水浴中2小时以上,3小时以内(最优为2小时30分钟)。
其次,配置金纳米棒生成所需反应液:配置100mM的CTAB溶液、0.92M的硫酸溶液、10mM的硝酸银溶液、100mM的维生素C溶液以及10mM的HAuCl4溶液。向锥形瓶中分别加入100毫升CTAB溶液、5毫升HAuCl4溶液、1毫升硝酸银溶液、2毫升硫酸溶液及0.8毫升的维生素C溶液,并混匀约2分钟。再向锥形瓶中加入0.24毫升种子溶液,利用涡旋振荡器混匀约2分钟。最后将该锥形瓶置于29度水浴锅12小时,离心终止反应,得到金纳米棒。
B.聚乙二醇修饰金纳米棒
取20mg分子量为5000的巯基化聚乙二醇溶入到100mL金纳米棒中,涡旋振荡器混匀,置于29度水浴锅中反应8小时。离心终止反应,并用双蒸水洗涤3次,最后重悬于双蒸水中,得到聚乙二醇修饰的金纳米棒。
本发明提供了依据上述方法制备得到的聚乙二醇修饰的金纳米棒。
本发明的第三方面,提供了该聚乙二醇修饰的金纳米棒在制备抑制新生血管生成药物中的应用。
所述抑制新生血管生成药物为特异性的抑制视人网膜血管内皮细胞增殖的药物。
所述抑制新生血管生成药物为可抑制人血管内皮细胞的管样形成的药物。
本发明的有益效果如下:
本发明制备了毒性低的、聚乙二醇包裹的金纳米棒,并评估了其作为靶向药物治疗视网膜新生血管性疾病的可能性。
附图说明
图1:金纳米棒特性。A刚合成的金纳米棒投射电镜照片;B聚乙二醇修饰的金纳米棒投射电镜照片;C刚合成金纳米棒与聚乙二醇修饰的金纳米棒吸收光谱;D刚合成金纳米棒与聚乙二醇修饰的金纳米棒的zeta电位。
图2:聚乙二醇修饰的金纳米棒对细胞增殖的影响。A聚乙二醇修饰的金纳米棒对人视网膜血管内皮细胞(HREC)增殖的影响;B聚乙二醇修饰的金纳米棒对人色素上皮细胞(RPEcells)增殖的影响;C聚乙二醇修饰的金纳米棒对人胚肾细胞(293Tcells)增殖的影响。
图3:聚乙二醇修饰的金纳米棒对HREC迁移的影响:A对照组细胞迁移的代表性照片;B50μg/mL的金纳米棒处理后的细胞迁移的代表性照片;C100μg/mL的金纳米棒处理后的细胞迁移的代表性照片;D细胞迁移相对量的统计图。
图4:聚乙二醇修饰的金纳米棒对细胞管样形成的影响:A对照组细胞管样形成的代表性照片;B50μg/mL的金纳米棒处理后的细胞管样形成的代表性照片;C100μg/mL的金纳米棒处理后的细胞管样形成的代表性照片;D细胞管样形成相对量的统计图。
图5:不同条件下合成金纳米棒形状及纯度。A合成种子2小时、金浓度为20mM时合成的金纳米棒;B合成种子2.5小时、金浓度为20mM时合成的金纳米棒;C合成种子2小时、金浓度为10mM时合成的金纳米棒;D合成种子2.5小时、金浓度为10mM时合成的金纳米棒。
具体实施方式
现结合实施例和附图,对本发明作详细描述,但本发明的实施不仅限于此。
实施例1
金纳米棒合成:
首先合成金纳米棒生长所需种子液。配置10mMHAuCl4溶液,10mMNaBH4溶液以及100mM的CTAB溶液。将0.2毫升HAuCl4溶液加入到7.5毫升的CTAB中,利用涡旋振荡器混匀,并加水补齐至9.4毫升,接着将冰冷的0.6毫升NaBH4溶液加入到上述液体中,利用涡旋振荡器混匀约30秒。合成好的种子放置于29度水浴锅2小时30分钟后使用。其次配置金纳米棒生成所需反应液。配置100mM的CTAB溶液、0.92M的硫酸溶液、10mM的硝酸银溶液、100mM的维生素C溶液以及10mM的HAuCl4溶液。向锥形瓶中分别加入100毫升CTAB溶液、5毫升HAuCl4溶液、1毫升硝酸银溶液、2毫升硫酸溶液及0.8毫升的维生素C溶液,并混匀约2分钟。再向锥形瓶中加入0.24毫升种子溶液,利用涡旋振荡器混匀约2分钟。最后将该锥形瓶置于29度水浴锅12小时,离心终止反应,得到金纳米棒。
聚乙二醇修饰金纳米棒:取20mg分子量为5000的巯基化聚乙二醇溶入到100mL金纳米棒中,涡旋振荡器混匀,置于29度水浴锅中反应8小时。离心终止反应,并用双蒸水洗涤3次,最后重悬于双蒸水中,得到聚乙二醇修饰的金纳米棒。
合成金纳米棒特性见图1。A刚合成的金纳米棒透射电镜照片;B聚乙二醇修饰的金纳米棒透射电镜照片;C刚合成金纳米棒与聚乙二醇修饰的金纳米棒吸收光谱;D刚合成金纳米棒与聚乙二醇修饰的金纳米棒的zeta电位。透射电镜照片结果表明我们合成的金纳米棒纯度较高(根据电镜和光谱较低的峰值估算)以及修饰聚乙二醇并未明显影响金纳米棒的形态。吸收光谱中530nm左右的峰相对较低,进一步表明我们合成的纳米金棒纯度较高,而吸收光谱的蓝移也说明修饰巯基聚乙二醇成功。修饰聚乙二醇后纳米金棒电位发生了变化,进一步表明聚乙二醇修饰成功改变了金纳米棒的性状。该实验结果证明了我们合成的金纳米棒纯度高以及修饰聚乙二醇成功。
该制备方法合成金纳米棒形状见图5D,纯度根据530nm吸收波普高低以及透射电镜照片中金纳米棒的比例计算。
实施例2长纵横比、高纯度金纳米棒的探索
我们利用种子生长法来合成金纳米棒,其中金浓度的高低及合成种子的时间可以影响最终金纳米棒的长短及纯度。我们选择了2小时和2.5小时的种子合成时间,以及10mM和20mM两个金浓度来合成金纳米棒,其他条件未做变动。不同条件下合成的金纳米棒特征如图5:A合成种子2小时、金浓度为20mM时合成的金纳米棒;该方法合成得到的金纳米棒长径较短(28.1+3.8nm,8.0+1.4nm,纵横比是3.5),球形颗粒多,金纳米棒的纯度较低。B合成种子2.5小时、金浓度为20mM时合成的金纳米棒;该制备方法合成金纳米棒形状见图5B。该制备方法合成的金纳米棒长径较短(25.4+4.4nm,8.8+1.6nm,纵横比是2.9),长短不一,有较多的球形颗粒。C合成种子2小时、金浓度为10mM时合成的金纳米棒;该制备方法合成的金纳米棒长径合适(68.8+10.0nm,17.6+1.3nm,纵横比是3.9),然而球形颗粒仍较多,金纳米棒的纯度较低。D合成种子2.5小时、金浓度为10mM时合成的金纳米棒。该方法合成的金纳米棒纯度高、纵横比长。纵径:77.48+6.468,横径:15.45+1.079,纵横比是:5.0。
实施例3CCK-8方法检测细胞增殖
实验材料:人视网膜血管内皮细胞(Humanretinalendothelialcells,HREC),内皮细胞培养基购自ScienCell公司;人色素上皮细胞(RPE),人胚肾细胞(293T)购自美国ATCC公司;CCK-8试剂购自日本同仁公司;检测吸光值利用Biotek公司的多功能酶标仪。
实验方法:
(1)收集对数生长期细胞,以每孔2000个的密度接种于96孔板。
(2)细胞过夜贴壁后,向细胞培养液中加入不同浓度(0ug/mL,50ug/mL和100ug/mL)的实施例1所得的聚乙二醇修饰的金纳米棒,72h后检测细胞增殖情况。
(3)吸弃原有培养基,每孔加入含10μLCCK-8的新鲜培养基110μL,培养2h后用多功能酶标仪在450nm波长检测各孔吸光度值。
实验结果:
结果如图2所示,聚乙二醇修饰的金纳米棒特异性的抑制视人网膜血管内皮细胞增殖,而对人胚肾细胞、人色素上皮细胞无明显影响。该结果证明经聚乙二醇修饰后的金纳米棒对正常细胞几乎没有毒性,而对人视网膜血管内皮细胞具有特异性的抑制作用。良好的特异性能够减少金纳米棒应用时的毒副作用,更好的发挥其功能。
实施例4细胞迁移实验
实验材料:transwell小室购自Corning公司;多聚甲醛以及结晶紫溶液购自谷歌生物公司。实验方法:
(1)细胞迁移实验是利用孔径为8μM的transwell小室实施的。
(2)将经聚乙二醇修饰的金纳米棒处理后的细胞消化重悬(聚乙二醇修饰的金纳米棒的浓度为0ug/mL,50ug/mL和100ug/mL),接种4×104细胞于transwell小室的上室,培养基的血清浓度为0.5%。
(3)下室加入700μL含1%血清浓度的培养基。
(4)在孵箱孵育12h后弃去培养基,将小室用多聚甲醛固定20分钟。
(5)将上室膜上层的细胞用棉签擦去,继而用结晶紫对细胞进行染色15分钟。
(6)迁移至膜下层的细胞用倒置显微镜观察并拍照分析。
实验结果:
结果如图3所示,A,B,C分别为0ug/mL组,50ug/mL组和100ug/mL组,D为该结果的统计图表,可见聚乙二醇修饰的金纳米棒处理后的细胞迁移能力呈现浓度梯度型降低。由于新生血管形成是一个复杂的过程,细胞的迁移在这个过程中起着重要作用,而细胞迁移实验可以在体外很好的模拟细胞的迁移能力。该结果表明聚乙二醇修饰的金纳米棒可以明显抑制人视网膜血管内皮细胞的迁移,阻断视网膜新生血管形成的过程。
实施例5细胞管样形成实验
实验材料:Matrigel基质胶购自美国BD公司。
实验方法:
(1)用无血清培养基将Matrigel基质胶稀释至浓度为5mg/mL并混匀,将50uL稀释好的基质胶加入96孔板孔中,在37℃孵箱中孵育40分钟使基质胶变为固态。
(2)将聚乙二醇修饰的金纳米棒处理后的细胞消化重悬(聚乙二醇修饰的金纳米棒的浓度为0ug/mL,50ug/mL和100ug/mL),将含1×104细胞的100μL培养基加入铺有基质胶的96孔板中并孵育3小时。
(3)管样形成的结构用倒置显微镜观察并拍照分析。
实验结果:
结果如图4所示,A,B,C分别为0ug/mL组,50ug/mL组和100ug/mL组,D为该结果的统计图表,可见聚乙二醇修饰的金纳米棒可以抑制人血管内皮细胞的管样结构形成并呈浓度依赖性。细胞管样形成实验是体外模拟血管形成的成熟实验,血管内皮细胞在适当浓度的Matrigel基质胶上可以形成管样的结构。该结果表明聚乙二醇修饰的金纳米棒可以抑制管样结构的形成,进而阻断视网膜新生血管的形成。
对比例1
其制备方法同实施例1,不同之处在于,合成金纳米棒生长所需种子液时,合成好的种子放置于29度水浴锅2小时后使用,合成种子及反应液使用的金(HAuCl4)浓度为20mM。该制备方法合成金纳米棒形状见图5A。该方法合成得到的金纳米棒长径较短,球形颗粒多,金纳米棒的纯度较低。
对比例2
其制备方法同实施例1,不同之处在于,合成种子及反应液使用的金(HAuCl4)浓度为20mM。该制备方法合成金纳米棒形状见图5B。该制备方法合成的金纳米棒长径较短,长短不一,有较多的球形颗粒。
对比例3
其制备方法同实施例1,不同之处在于,合成金纳米棒生长所需种子液时,合成好的种子放置于29度水浴锅2小时后使用。该制备方法合成金纳米棒形状见图5C。该制备方法合成的金纳米棒长径合适,然而球形颗粒仍较多,金纳米棒的纯度较低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式不受上述实施例的限制。其他任何不脱离本发明之精神和原理下所作的变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种聚乙二醇修饰的金纳米棒,其特征在于,所述的金纳米棒的纵横比是5.0,并用分子量为5000的巯基化聚乙二醇与金纳米棒中的金结合。
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇修饰的金纳米棒,其特征在于,所述的金纳米棒的纵径为77.48±6.468nm,横径为15.45±1.079nm。
3.根据权利要求1或2所述的一种聚乙二醇修饰的金纳米棒,其特征在于,所述的金纳米棒,是用以下方法制备得到的:
A、用种子生长法合成金纳米棒:
合成金纳米棒生长所需种子液为5-15mMHAuCl4溶液、10mMNaBH4溶液和100mM的CTAB溶液;
金纳米棒生成所需反应液为100mM的CTAB溶液、0.92M的硫酸溶液、10mM的硝酸银溶液、100mM的维生素C溶液和10mM的HAuCl4溶液;
B、聚乙二醇修饰金纳米棒
将分子量为5000的巯基化聚乙二醇溶入到步骤A制得的金纳米棒中,28至30℃水浴中反应,得到聚乙二醇修饰的金纳米棒。
4.权利要求1所述的聚乙二醇修饰的金纳米棒的制备方法,按照下述步骤进行:
A.金纳米棒合成
首先,合成金纳米棒生长所需种子液:配置5-15mMHAuCl4溶液,10mMNaBH4溶液以及100mM的十六烷基三甲基溴化铵溶液;将0.2毫升HAuCl4溶液加入到7.5毫升的CTAB中,利用涡旋振荡器混匀,并加水补齐至9.4毫升,接着将冰冷的0.6毫升NaBH4溶液加入到上述液体中,利用涡旋振荡器混匀30秒;合成好的种子放置于28-30℃水浴中2小时以上,3小时以内;
其次,配置金纳米棒生成所需反应液:配置100mM的CTAB溶液、0.92M的硫酸溶液、10mM的硝酸银溶液、100mM的维生素C溶液以及10mM的HAuCl4溶液;向锥形瓶中分别加入100毫升CTAB溶液、5毫升HAuCl4溶液、1毫升硝酸银溶液、2毫升硫酸溶液及0.8毫升的维生素C溶液,并混匀2分钟;再向锥形瓶中加入0.24毫升种子溶液,利用涡旋振荡器混匀2分钟;最后将该锥形瓶置于29度水浴锅12小时,离心终止反应,得到金纳米棒;
B.聚乙二醇修饰金纳米棒
取20mg分子量为5000的巯基化聚乙二醇溶入到100mL金纳米棒中,涡旋振荡器混匀,置于29度水浴锅中反应8小时;离心终止反应,并用双蒸水洗涤3次,最后重悬于双蒸水中,得到聚乙二醇修饰的金纳米棒。
5.根据权利要求4所述的聚乙二醇修饰的金纳米棒的制备方法,其特征在于,步骤A中配置10mMHAuCl4溶液;所述合成好的种子放置于29℃水浴中2小时30分钟。
6.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的金纳米棒在制备抑制新生血管生成药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的聚乙二醇修饰的金纳米棒在制备抑制新生血管生成药物中的应用,其特征在于,所述抑制新生血管生成药物为特异性的抑制视人网膜血管内皮细胞增殖的药物。
8.根据权利要求6所述的聚乙二醇修饰的金纳米棒在制备抑制新生血管生成药物中的应用,其特征在于,所述抑制新生血管生成药物为可抑制人血管内皮细胞的管样形成的药物。
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