CN105163729A - 用于治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状的方法、组合物和装置 - Google Patents

Abstract

公开了用于鼻内施用雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的组合物、方法和装置。所述组合物、装置和方法用于通过鼻内施用一定量足以抑制受试者的抑郁性疾病和/或足以抑制受试者脑部中的MAO-A的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，治疗抑郁、帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状。

Description

用于治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状的方法、组合物和装置

技术领域和背景技术

本发明，在其一些实施方案中，涉及疗法并且，更特别但不完全地，涉及用于治疗抑郁和/或帕金森氏病(Parkinson'sdisease)的运动和抑郁症状的组合物、方法和装置。

单胺氧化酶，也称为单胺氧氧化还原酶，缩写为MAO并且具有EC编号EC1.4.3.4。将这种酶称为氧化脂肪族和芳香族伯胺及一些仲胺和叔胺。MAO催化的反应可用以下通用方程表示：

RCH₂NR′R″+O₂+H₂O→RCHO+NR′R″+H₂O₂

在大多数哺乳动物中存在单胺氧化酶的两种同功酶。这些同功酶，在本领域中表示为MAO-A和MAO-B，最初以其对炔属抑制剂氯吉兰(clorgyline)和丙炔苯丙胺(deprenyl)的抑制的敏感性及其底物特异性来区分。

通常MAO-A催化5-羟色胺(5-HT)的氧化脱氨基作用，而MAO-B对苄胺和2-苯基乙胺(PEA)有活性，但是这些底物特异性并不绝对，并且在过去几年已经在这点上进行了几项研究。参见，例如，O’Carroll等，在BiochemicalPharmacology中，第38卷，6号，第910-905页，1989；和Green等，在Br.J.Pahrmac.中，1977,60,343-349。

在大多数物种中，酪胺和多巴胺等是脑部内两种酶的底物，并且MAO酶的作用被视为调节儿茶酚胺神经递质(例如，多巴胺和去甲肾上腺素)和血清素的代谢。例如，在Tipton等，“Monoamineoxidase:functionsinthecentralnervoussystem”，InEncyclopediaofNeuroscience，Adelman,G；B.Smith,B编：ElsevierScienceBV,Amsterdam，第3版，2004.]中呈现了MAO-A和/或MAO-B的示例性底物的列表。

外周组织如肠道、肝脏、肺部和胎盘中的MAO-A和/或MAO-B似乎通过氧化来自于血液的血管活性胺或防止其进入循环在身体中起到保护作用。在中枢和外周神经系统中，已经证实神经元内MAO-A和MAO-B保护神经元免受外源性胺和/或调节神经元内合成的神经递质胺的水平。

像这样，主要将非选择性MAO和选择性MAO-A抑制剂视为抗抑郁药。随着研究的进行，发现为了增加脑部内5-HT和去甲肾上腺素的浓度并且因此表现出抗抑郁效果需要超过80％的MAO-A抑制[参见，例如，Tipton等，2004，同上]。

然而，因为服用这些药物的个体变得对饮食中的胺类，如酪胺敏感，所以已经限制了MAO-A选择性或非选择性不可逆MAO抑制剂的使用。这些胺类通常在外周组织中由MAO降解。当MAO受抑时，摄取的酪胺可进入血液，从中其被释放储存的去甲肾上腺素的肾上腺素能神经末梢吸收并产生高血压反应(高血压危象)。基于一些乳酪中高浓度的酪胺，对饮食胺的这种高血压反应普遍称为“乳酪反应”或“乳酪效应”。还在其它食品营养素中发现高浓度的酪胺。

长期施用此类抑制剂可导致低血压，这可能是由于假递质在神经中积聚。

因此，由于MAO-A抑制性药物的副作用，例如高血压(“乳酪效应”)，常常用其它抗抑郁药代替这些药物[Youdim等，Journalofneuraltransmission,1987,25,27-33；Youdim，Journalofneuraltransmission,1980,16,157-161]。

许多研究已经表明选择性MAO-B抑制剂如(-)-丙炔苯丙胺(司来吉兰(Selegiline))在患有内源性抑郁的患者中未表现出效果，并且进一步地在经口服或静脉给药时与酪胺具有极低的相互作用。

另一方面，发现MAO抑制剂是对引起类似于特发性帕金森氏病的MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)神经毒性的高效阻抑物。因此认为MAO的抑制剂会延长多巴胺在帕金森氏病中的作用。

帕金森氏病(PD)为缓慢进行性神经退行性疾病。其特征在于运动症状，如运动徐缓、僵硬、静止性震颤和姿态不稳，这与起源于黑质内的黑质纹状体多巴胺能投射的退化相关。除这些运动症状外，即使在运动症状在PD患者中表现之前也可观察到非运动症状，如嗅觉障碍。

抑郁是PD中常见的精神共病，影响了超过60％的患者。对PD中抑郁的药物疗法需要与各种抗抑郁药的不同副作用和药物间相互作用的巨大潜力有关的特殊关注。选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)为典型处方，然而往往结果不佳。

司来吉兰(在本领域中也称为Anipryl、(-)-丙炔苯丙胺、L-丙炔苯丙胺、Eldepryl、Emsam、Zelapar)和雷沙吉兰(N-炔丙基-1-(R)-氨基茚满；作为推向市场))是MAO-B的剂量依赖性选择性不可逆抑制剂。这样他们已经发现了用于治疗帕金森氏病(PD)和在治疗重性抑郁症(MDD)中的治疗性应用。两种药物均为口服施用药物，并且经受大量的首过肝代谢，导致口服生物利用度差且高度可变(对于雷沙吉兰而言为35％并且对于司来吉兰而言为4-10％)。

虽然雷沙吉兰和司来吉兰为优先MAO-B抑制剂，但是其选择性具剂量依赖性；虽然批准司来吉兰用于治疗抑郁，但是剂量比治疗PD高3至6倍，引起MAO-B选择性丧失并且需要警惕以防由于“乳酪反应”的高血压危象。

雷沙吉兰是2006年引入的新型MAO-B抑制剂，其具有比司来吉兰高3至16倍的效力。与司来吉兰类似，除非在足以抑制MAO-A的高浓度下施用，雷沙吉兰通常无引起高血压危象“乳酪反应”的潜力[Youdim和Bakhle，2006,BrJPharmacol.,2006,147增刊1，S287-296]。

大鼠中的动物研究表明通过高达5mg/kg的单次口服剂量，或在长期治疗21天后在每天高达2mg/kg的口服剂量下雷沙吉兰并未加强对口服酪胺的升压反应。在10mg/kg雷沙吉兰口服剂量下，大鼠体内的MAO-A和MAO-B受抑制，并且MAO-A的不可逆性抑制诱导“乳酪反应”[Finberg等，Selectiveirreversiblepropargylderivativeinhibitorsofmonoamineoxidase(MAO)withoutthecheeseeffect.In:Monoamineoxidaseinhibitors–thestateoftheart.Youdim,M.B.H.；Peykel,E.S.编Chichester:Wiley；1981a,31-41；Finberg等，BrJPharmacol.,1981,73,65-74；Finberg和Youdim，JournalofNeuralTransmission,1988，增刊26,11-16；和Youdim,M.B.H.,ExpertReviewofNeurotherapeutics,2003,3,737-749]。

对人类的雷沙吉兰推荐剂量为单独使用时(单一疗法)1mg，每天一次，并且与1-DOPA组合时0.5-1mg，每天一次。有轻度肝病的患者每天不得使用超过0.5mg。

进一步地，通常告诫施用雷沙吉兰的患者避免富酪胺的食品，以及施用选择性血清素摄取抑制剂家族、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制剂家族和其它MAO抑制剂的抗抑郁药。雷沙吉兰主要由肝细胞色素P-450代谢形成其主要代谢产物，1-(R)-氨基茚满，一种非安非他明(amphetamine)、弱可逆性MAO-B抑制剂化合物。最近的研究指出1-(R)-氨基茚满的潜在神经保护作用，表明其可有助于其母体化合物雷沙吉兰的神经保护和抗凋亡作用。相反，其中一种司来吉兰主要代谢产物是可以转化为1-安非他明的1-甲基安非他明。参见，例如，BarAm等，JournalofNeurochemistry,2010，第11卷，第1131-1137页；Weinreb等，Antioxidants&RedoxSignaling，第14卷，5号，2011年，第767页。

存在关于经由除口服外的途径施用雷沙吉兰和/或司来吉兰的几个报道。这些包括，例如Kalaria等[InternationalJournalofPharmaceutics438(2012)202–208]，其描述了用于经皮递送雷沙吉兰和司来吉兰的凝胶贴片；和Ravi等，2013DrugDelivery：2013年11月29日第1-8页，其描述了据报道表现出比口服液更高的生物利用度的用于雷沙吉兰甲磺酸盐递送的鼻内热敏凝胶。

鼻内施用是靶向脑部、绕过血脑屏障(BBB)、将全身吸收减到最少并且限制潜在外周副作用的非侵入性方式[Vyas等，Currentdrugdelivery,2005,2,165-175；Illum,2004,TheJournalofpharmacyandpharmacology,2004,56,3-17]。

另外的背景技术包括deMarcaida等MovDisord,2006,21,1716-1721；Goren等，JClinPharmacol,2010,50,1420-1428；Tipton等，BiochemicalPharmacology,1982,31,1251-1255；Ravaris等，ArchGenPsychiatry，第33卷，1976年3月；公开号为2010/0189791的美国专利申请；和美国专利第5,453,446和5,668,181号。

发明内容

虽然MAO-B抑制剂如雷沙吉兰在帕金森氏病的治疗中，特别是在减轻与帕金森氏病相关的运动症状中有用，但是仍然需要治疗与这种疾病相关的抑郁症状。这种需要由于雷沙吉兰和常用抗抑郁药如SSRI之间的不利药物间相互作用，并且在考虑与大部分帕金森患者相关的抑郁症状的同时变得更加明显。

虽然由于MAO-A抑制，MAO-B抑制剂如雷沙吉兰和司来吉兰在较高剂量下也可起抗抑郁药的作用，但是在治疗MAO-A抑制有效的剂量下施用这些药物受与此类高剂量相关的“乳酪反应”(高血压危象)限制。

目前，雷沙吉兰和司来吉兰处方用于在对MAO-B抑制有选择性并因此在治疗帕金森患者的抑郁症状中无效的剂量下治疗帕金森氏病。

本发明人现已设计并成功实践了一种新方法，其中按能够影响抑郁性疾病(抑郁)的一系列剂量向脑部内施用MAO-B抑制剂如雷沙吉兰。根据这种方法，向受试者脑部施用MAO-B抑制剂如雷沙吉兰引起减轻或治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状。这种方法，例如，在按足以抑制脑部内的MAO-A的剂量利用雷沙吉兰或任何其它MAO-B抑制剂的同时实现，可能不会加强交感心血管活动(例如，“乳酪反应”)。这种方法允许使用如雷沙吉兰等药物以表现出抗抑郁活性(例如，由于MAO-A抑制)，并且特别地，表现出MAO-A和MAO-B抑制的双重效应，从而通过减轻与所述疾病相关的运动和抑郁症状提高药物在患有帕金森氏病的患者中的效果。

本发明人已经证明按一系列剂量鼻内施用雷沙吉兰，引起脑部内MAO-A和MAO-B抑制，由此经腹膜内或口服施用时，类似剂量抑制脑部中的MAO-A无效。本发明人还已证明按一系列剂量鼻内施用雷沙吉兰，引起对脑部内MAO-A和MAO-B的有效抑制，而在外周部(例如，肝脏和小肠)对MAO-A的抑制无效。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐在生产用于治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的药物组合物中的用途，其中所述组合物经配制用于鼻内施用雷沙吉兰或其药学上可接受的盐。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述施用通过鼻内施用实现。

根据本发明的一些实施方案，所述组合物经配制用于鼻内施用，以便施用一定量足以抑制脑部中的MAO-A的雷沙吉兰。

根据本发明的一些实施方案，所述组合物经配制用于鼻内施用，以致雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的量低于相当于在大鼠中10mg/kg/日的量。

根据本发明的一些实施方案，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，所述载体为固体载体或液体载体。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐在生产用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的抑郁的药物组合物中的用途，其中所述组合物经配制用于鼻内施用，以便施用一定量足以抑制脑部中的MAO-A的雷沙吉兰。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的抑郁的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述施用通过鼻内施用实现，以便施用一定量足以抑制脑部中的MAO-A的雷沙吉兰。

根据本发明的一些实施方案，雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的量低于相当于在大鼠中10mg/kg/日的量。

根据本发明的一些实施方案，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，所述载体为固体载体或液体载体。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，所述组合物经配制用于鼻内施用。

根据本发明的一些实施方案，所述组合物经鉴定用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的抑郁。

根据本发明的一些实施方案，所述组合物经鉴定用于治疗与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状。

根据本发明的一些实施方案，所述载体为固体载体或液体载体。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种配置用于向受试者鼻内施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物的装置或系统(例如，递送系统)，所述装置包括：

包括含所述雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的所述组合物的容器；和

用于从所述容器中分配预定剂量的所述组合物并经鼻内递送所述剂量的工具，所述工具如此配置以便所述剂量能够治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状。

根据本发明的一些实施方案，所述剂量足以抑制所述受试者脑部中的MAO-A。

除非另有定义，本文使用的所有技术和/或科学术语均具有本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然在本发明实施方案的实践或试验中可使用与本文所述类似或等效的方法和材料，但是下面描述了示例性方法和/或材料。如有冲突，以专利说明书，包括定义为准。另外，所述材料、方法和实例仅为说明性而非旨在为必要性限制。

附图说明

本文仅以举例的方式，参考附图描述了本发明的一些实施方案。现详细地具体参考附图，强调所示细节仅举例而言并且是为了说明性讨论本发明实施方案的目的。就这一点而言，随附图所做的描述使得对于本领域中的技术人员而言如何实践本发明的实施方案显而易见。

图中：

图1为显示脑部MAO-A受向成年雄性斯普拉-道来大鼠(SpragueDawleyrat)经腹膜内(IP)和鼻内(NAS；)施用的雷沙吉兰(0.1mg/kg和0.3mg/kg)的抑制的柱状图(与经媒介物处理的大鼠相比*p<0.05，单因素ANOVA与Dunnett事后检验，n＝4)。

图2为显示脑部MAO-B受向成年雄性斯普拉-道来大鼠IP和NAS施用的雷沙吉兰(0.1mg/kg和0.3mg/kg)的抑制的柱状图(与经媒介物处理的大鼠相比**p<0.01，单因素ANOVA与Dunnett事后检验，n＝4)。

图3为显示肝脏MAO-A受向成年雄性斯普拉-道来大鼠IP和NAS施用的雷沙吉兰(0.1mg/kg和0.3mg/kg)的抑制的柱状图(与经媒介物处理的大鼠相比*p<0.05，单因素ANOVA与Dunnett事后检验，n＝4)。

图4为显示肝脏MAO-B受向成年雄性斯普拉-道来大鼠IP和NAS施用的雷沙吉兰(0.1mg/kg和0.3mg/kg)的抑制的柱状图(与经媒介物处理的大鼠相比**p<0.01，单因素ANOVA与Dunnett事后检验，n＝4)。

图5为显示通过向经急性处理的成年雄性斯普拉-道来大鼠鼻内递送呈粉末或液体制剂给予的雷沙吉兰对纹状体MAO-A的抑制的柱状图。大鼠经鼻内施用呈葡萄糖粉末制剂(0.6和6mg/kg；5-ml一股)、液体制剂(0.6和6mg/kg)的雷沙吉兰或相应媒介物(对照)。结果表示为平均值(对照％)±SEM(n＝9-10只动物/组)。粉末与液体递送相比***p<0.001。

图6为显示在经急性处理的成年雄性斯普拉-道来大鼠中鼻内递送呈粉末制剂给予的雷沙吉兰对纹状体和海马中的MAO-A活性的剂量依赖性影响的柱状图。大鼠经鼻内施用媒介物或呈葡萄糖粉末制剂(0.24、0.6、1.5和6mg/kg；5-ml一股)的雷沙吉兰。结果表示为平均值(对照％)±SEM(n＝9-10只动物/组)。与对照相比***p<0.05。

图7为显示在经急性处理的成年雄性斯普拉-道来大鼠中鼻内施用呈液体或粉末制剂给予的雷沙吉兰对纹状体/小肠MAO-A抑制的影响的柱状图。大鼠经鼻内施用呈葡萄糖粉末制剂(0.24、0.6、1.5和6mg/kg；5-ml一股)、液体制剂(0.6和6mg/kg)的雷沙吉兰或相应媒介物(对照)。结果表示为大鼠纹状体/小肠内MAO-A抑制％之比；平均值±SEM(n＝9-10只动物/组)。粉末与液体鼻内递送相比*p<0.05。

图8A-B为显示在经急性处理的成年雄性斯普拉-道来大鼠中鼻内和口服施用雷沙吉兰对纹状体(图8A)和海马图8(B)中的MAO-A活性的影响的柱状图。大鼠经鼻内(IN，葡萄糖粉末制剂，5-ml一股)或经口(P.O)施用雷沙吉兰或相应媒介物(对照)。结果表示为各对照组的MAO-A抑制％，平均值±SEM(n＝9-10只动物/组)。I.N与P.O递送相比***p<0.001，*p<0.05。

图9为显示在经急性处理的成年雄性斯普拉-道来大鼠中鼻内和口服施用雷沙吉兰对纹状体/小肠MAO-A抑制之比的影响的柱状图。大鼠经鼻内(IN，葡萄糖粉末制剂，5-ml一股)或经口(P.O)施用雷沙吉兰或相应媒介物(对照)。结果表示为大鼠纹状体/小肠内MAO-A抑制％之比，平均值±SEM(n＝9-10只动物/组)。I.N与P.O递送相比**p<0.01，*p<0.05。

具体实施方式

本发明，在其一些实施方案中，涉及疗法并且，更特别但不完全地，涉及用于治疗抑郁和/或帕金森氏病的运动和抑郁症状的组合物、方法和装置。

在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解本发明在其应用上不一定限于以下描述中提出或由实施例所例示的细节。本发明能够有其它实施方案或以各种方式实践或实现。

帕金森氏病是第二最常见的神经退行性疾病，影响了1-3％的50岁以上的人。帕金森氏病的特征在于运动症状，如运动徐缓、僵硬、静止性震颤和姿态不稳，这与起黑质纹状体多巴胺能投射的退化相关。

抑郁是帕金森氏病的常见且可能使人衰弱的方面，影响了50-70％的帕金森患者。帕金森氏病中的抑郁在性别比例、年龄、症状表现、共病和长期性方面明显不同于普通重性抑郁。帕金森氏病中抑郁的治疗需要与副作用和药物间相互作用有关的特殊关注。

目前最常见的治疗帕金森氏病的药物为不可逆选择性MAO-B抑制剂(例如，雷沙吉兰和司来吉兰)。认为这些药物会通过导致内源和外源性多巴胺(DA)代谢减缓的MAO-B抑制在帕金森氏病(PD)中发挥其主要作用，从而提供症状益处(Finberg等1996，1998，同上)。

不可逆非选择性MAO-AB和选择性MAO-A抑制剂被称为抗抑郁药。此类药物可加强许多食物中存在的拟交感胺，酪胺的心血管效应。因为酪胺由MAO代谢，所以抑制MAO-A导致从循环系统中摄取酪胺，这样由于酪胺从外周肾上腺素能神经元中释放出去甲肾上腺素，导致称为“乳酪效应”的高血压危象。

目前在发挥MAO-B抑制的剂量下用于治疗帕金森氏病的雷沙吉兰和司来吉兰也可表现出MAO-A抑制，然而是在比表现出MAO-B抑制所需剂量高至少3倍的剂量下。

口服或IP给予时，雷沙吉兰在其选择性MAO-B抑制活性剂量下不会引起“乳酪效应”。然而，在较高剂量下其失去其选择性并因此进一步地抑制MAO-A，从而引起“乳酪效应”。雷沙吉兰还禁忌与几个家族的抗抑郁药一起使用，包括例如SSRI。因此，虽然用雷沙吉兰治疗帕金森患者引起与多巴胺能系统相关的运动症状减轻，但是此类治疗限制了减轻与帕金森氏病相关的抑郁症状的可能性。

在为了改进当前治疗帕金森氏病的方法的调查中，本发明人已经构思按会影响有需要的受试者的抑郁，并且因此会影响与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状的剂量，直接向脑部内施用MAO-B抑制剂如雷沙吉兰。本发明已经预想按会抑制脑部中的MAO-A和MAO-B，而不会抑制全身(外周)MAO-A的剂量施用MAO-B抑制剂如雷沙吉兰。大概是由于脑部中的MAO-A和MAO-B抑制，这种方法提供了抑郁的有效治疗并且特别是，与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的有效治疗，并且避免了对外周MAO-A的抑制和随之发生的不良“乳酪反应”。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种通过向受试者脑部施用治疗有效量的MAO-B抑制剂实现的治疗方法。

根据本发明的一些实施方案，所述方法通过向受试者脑部施用为能够治疗有需要的受试者的抑郁的量的MAO-B抑制剂实现。

根据本发明的一些实施方案，如本文所述的方法通过按能够治疗(或减轻)与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状的量向受试者脑部施用MAO-B抑制剂实现。

根据本发明的一些实施方案，MAO-B抑制剂的量足以抑制受试者脑部中的MAO-A。

因为，如上文所述，不可逆性MAO-B抑制剂在比其表现出MAO-B抑制的剂量高的剂量下表现出MAO-A抑制，所以向受试者脑部施用为足以抑制受试者脑部中的MAO-A的量的MAO-B抑制剂引起脑部中的MAO-A和MAO-B均受抑制。

如本文所述的方法可用于，例如通过抑制脑部中的MAO-A治疗抑郁。

如本文所述的方法可特别用于治疗帕金森氏病，并且在一些实施方案中，用于治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状。

根据一些实施方案，“有需要的受试者”是患有抑郁的受试者。

根据一些实施方案，受试者患有帕金森氏病。此类受试者在本文和本领域中也成为“帕金森”受试者或患者。

根据一些实施方案，受试者是除与帕金森氏病相关的运动症状外，还患有与帕金森氏病相关的抑郁症状的帕金森受试者。

如本文中所用，术语“抑郁”可与术语“抑郁性疾病”互换并且涵盖称为重性抑郁症、重性抑郁、临床抑郁或单相抑郁的精神病(或精神)病状。此类病状特征在于，例如在通常令人愉快的活动中包含各方面的阶段性情绪低落，伴有自卑和失去兴趣或快乐。抑郁或抑郁性疾病特征在于，例如存在以下的一些或全部症状：(i)由主观报告或由其他人所做的观察显示，一天大部分时间，几乎每天情绪抑郁；(ii)一天大部分时间，几乎每天在全部或几乎全部活动中兴趣或快乐显著减少；(iii)未节食时体重明显减轻或增重，或几乎每天食欲下降或增加；(iv)几乎每天失眠或嗜睡；(v)几乎每天精神运动性激动或迟钝；(vi)几乎每天疲劳或失去精力；(vii)几乎每天感到毫无价值或过度或不正确地感到愧疚；(viii)几乎每天思考或集中注意力的能力下降或优柔寡断；及(ix)复发性死亡想法、无具体计划的复发性自杀意念，或自杀未遂或自杀的具体计划。

在一些实施方案中，可从行为上，根据上述症状，或通过众所周知的试验，例如但不限于，根据DSM-IV诊断标准确定抑郁。

在本文全篇，术语“抑郁”或“抑郁性疾病”指如同精神病本身的抑郁和与帕金森氏病相关的抑郁症状。

如本文中所用，与帕金森氏病相关的运动症状包括，例如运动徐缓、僵硬、静止性震颤和姿态不稳。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗有需要的受试者中的帕金森氏病的方法，所述方法包括向受试者脑部施用包含MAO-B抑制剂的药物组合物。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的方法，所述方法包括向受试者脑部施用包含MAO-B抑制剂的药物组合物。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗有需要的受试者中的抑郁的方法，所述方法包括向受试者脑部施用包含MAO-B抑制剂的药物组合物。

在一些实施方案中，抑郁与帕金森氏病相关并且受试者是如本文所定义的帕金森受试者。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了MAO-B抑制剂在生产用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病的药物组合物(药剂)中的用途，所述药物组合物经配制用于向受试者脑部内施用。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了MAO-B抑制剂在生产用于治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的药物组合物(药剂)中的用途，所述药物组合物经配制用于向受试者脑部内施用。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了MAO-B抑制剂在生产用于治疗有需要的受试者中的抑郁的药物组合物(药剂)中的用途，所述药物组合物经配制用于向受试者脑部内施用。

在一些实施方案中，抑郁与帕金森氏病相关并且受试者是如本文所定义的帕金森受试者。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种包含MAO-B抑制剂，用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病的药物组合物，所述药物组合物经配制用于向受试者脑部内施用。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种包含MAO-B抑制剂，用于治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的药物组合物，所述药物组合物经配制用于向受试者脑部内施用。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了一种包含MAO-B抑制剂，用于治疗有需要的受试者中的抑郁的药物组合物，所述药物组合物经配制用于向受试者脑部内施用。

在一些实施方案中，抑郁与帕金森氏病相关并且受试者是如本文所定义的帕金森受试者。

在本文所述方法、用途和组合物的任何一些实施方案中，按能够治疗抑郁和/或与帕金森氏病相关的抑郁性疾病症状的量使用MAO-B抑制剂。

在本文所述方法、用途和组合物的任何一些实施方案中，按足以抑制受试者脑部中的MAO-A抑制的量使用MAO-B抑制剂。

因此，根据如本文所述的任一种方法的一些实施方案，按治疗有效量施用MAO-B抑制剂，并且治疗有效量与足以治疗或减轻抑郁和/或与帕金森氏病相关的抑郁性疾病症状的量相同。

因此，根据如本文所述的任一种方法的一些实施方案，按治疗有效量施用MAO-B抑制剂，并且治疗有效量与足以抑制受试者脑部中的MAO-A的量相同。

根据如本文所述的任何组合物和用途的一些实施方案，这样使用所述组合物以致按如本文所述的治疗有效量向受试者脑部施用一定量的MAO-B抑制剂。

根据如本文所述的任何组合物和用途的一些实施方案，这样使用所述组合物以致MAO-B抑制剂的量足以抑制受试者脑部中的MAO-A。

根据如本文所述的任何组合物和用途的一些实施方案，所述组合物包含如本文所述的治疗有效量的MAO-B抑制剂。

根据如本文所述的任何组合物和用途的一些实施方案，所述组合物包含一定量的足以抑制受试者脑部中的MAO-A的MAO-B抑制剂。

本文用“治疗有效量”通常意指治疗、减轻或缓解病症或症状，或延长受治受试者的存活期有效的量。在本发明实施方案涉及治疗抑郁和/或帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的症状有效的量的上下文中，短语“治疗有效量”描述了足以减轻抑郁和/或与帕金森氏病相关的抑郁症状的MAO-B抑制剂的量。

用“足以抑制受试者脑部中的MAO-A的量”意指包含如本文所述的MAO-B抑制剂的药物组合物包含一定量在施用时，抑制脑部中的MAO-A的MAO-B抑制剂。

按在受试者脑部中提供治疗有效量的MAO-B抑制剂的剂量和方案使用药物组合物，并且在一些实施方案中，如下文更详细地描述，这种治疗有效量引起对脑部中MAO-A的抑制。

在本文对本文所述方法、组合物和用途中的任一种描述的任何实施方案的一些实施方案中，MAO-B抑制剂的治疗有效量是仍抑制脑部中的MAO-A的量，并且如本文所述，施用所述组合物并不引起“乳酪反应”。在一些实施方案中，施用所述组合物并未导致对全身MAO-A(外周的MAO-A)的抑制或导致对全身MAO-A的抑制减少。

在本文对本文所述方法、组合物和用途中的任一种描述的任何实施方案的一些实施方案中，这样使用所述组合物以致仍实现对脑部中MAO-A的抑制，不引起“乳酪反应”。在一些实施方案中，施用所述组合物并未导致对全身MAO-A(外周的MAO-A)的抑制或导致对全身MAO-A的抑制减少。

优选通过鼻内施用向脑部内施用MAO-B抑制剂，从而绕过肝脏和小肠，允许使用各种剂量，其中高剂量的药物将抑制脑部中的MAO-A(和MAO-B)，不会加强交感心血管活动，即没有由MAO-A抑制引起和由所述MAO-B抑制剂在向外周高剂量施用并且与高酪胺含量食物一起消化时产生的副作用。

在本文所述任何一些实施方案中，如本文所述的药物组合物抑制脑部中的MAO-B和MAO-A。

在本文所述任何一些实施方案中，根据所选特定试剂；其功效；其通过所用特定施用模式，例如鼻内施用和通过其它施用途径，例如肠胃外注射或口服施用的生物利用度的比较；和与所需单剂量制剂组合的所需施用频率测定药物组合物中药物活性剂，即如本文所定义的MAO-B抑制剂的浓度。此类药理学数据照例可由技术人员从动物实验，例如根据指数值得到。在下面的实施例部分中提供了示例性动物实验。

例如向特定帕金森患者施用的剂量将取决于该患者的状态，并且将由医师视情况而定。

因此，根据本发明的任何一些实施方案，配制和使用(按某一方案向脑部施用)药物组合物以便按抑制脑部中的MAO-A的量向脑部递送如本文所述的MAO-B抑制剂。如本文所讨论，这种量还抑制脑部中的MAO-B。

在这些实施方案的一些中，配制和使用(按某一方案向脑部施用)药物组合物以便按大体上不抑制全身MAO-A，即外周，例如肝脏和小肠中存在的MAO-A的量向脑部递送如本文所述的MAO-B抑制剂。

在如本文所述的组合物、用途和方法的任一种中，所用MAO-B抑制剂(或包含MAO-B抑制剂的组合物)直接施用到脑部内。

不受任何特定理论约束，向脑部施用MAO-B抑制剂绕过循环并且尤其是肝脏和小肠，从而避免了通过抑制这些组织中的MAO-A酶产生的不良副作用。

在本文所述任何一些实施方案中，MAO-B抑制剂的施用(递送)通过纹状体内施用完成，即直接向受治个体的纹状体内施用。

在一个优选实施方案中，MAO-B抑制剂的施用(递送)通过鼻内(也称为鼻部)施用完成。在这些实施方案中，如本文所述的组合物经配制用于鼻内施用。

鼻内施用是靶向脑部、绕过BBB、将全身吸收减到最少并且限制潜在外周副作用的非侵入性方式。鼻内施用允许所施药物穿过鼻顶，沿着鼻粘膜内存在的嗅觉和三叉神经纤维，直接进入脑部和脊髓神经元的细胞外间隙，无需跨过BBB或进入血流，并且因此，无需将身体的其它器官暴露于所述药物，从而减少了其副作用和所需剂量。

可每天一次或每天两次或每两天一次实现如本文所述的组合物的施用。在一些实施方案中，实现施用以便维持受试者脑部中，如本文所述抑制脑部中的MAO-A的MAO-B抑制剂的量。

如本文中所用，“药物组合物”指活性化合物(例如，MAO-B抑制剂)与其它化学组分如药学上可接受且适合的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是利于向生物体，即如本文所述，向受试者的脑部施用化合物。

下文，术语“药学上可接受的载体”指不对生物体产生明显刺激且不消除所施化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。不限制，载体的实例为：丙二醇、盐水、有机溶剂与水的乳液和混合物以及固体(例如，粉末状)和气体载体。

本文中术语“赋形剂”指添加到药物组合物中以进一步利于化合物的施用的惰性物质。不限制，赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类(例如，葡萄糖)和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

在一些实施方案中，药物组合物经鉴定每天施用一次(例如，如本文所述)。

在一些实施方案中，药物组合物包含单位剂型，其包含治疗有效量的如本文所述的MAO-B抑制剂。

如本文中所用，术语“单位剂型”描述物理离散单元，每个单元含经计算产生所需治疗效果的预定量的MAO-B抑制剂，连同至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

在一些实施方案中，单位剂型中MAO-B抑制剂的量可任选地为如本文所述的MAO-B抑制剂的日剂量，以致诸如本文所述的方法或治疗可通过每天施用一个单位剂型实现。

可选地，单位剂型中MAO-B抑制剂的量可为，例如本文所述日剂量的一半，以致本文所述的方法或治疗可通过每天施用两个单位剂型实现，或本文所述日剂量的三分之一或四分之一，以致本文所述的方法或治疗可分别通过每天施用三个或四个单位剂型实现。

进一步可选地，这样配制药物组合物以致组合物的单个剂量含所需量的如本文所述的MAO-B抑制剂，或可配制到向受试者脑部分配或释放所需量的如本文所述的MAO-B抑制剂的装置或递送系统中。

根据关于如本文所述的方法、用途和组合物的任一实施方案，包含MAO-B抑制剂的药物组合物可通过传统技术制备，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，1995中所述。

本发明的药物组合物可通过本领域众所周知的工艺，例如借助于传统混合、溶解、粒化、研磨、乳化、封装、包埋或冻干工艺生产。

因此供根据本发明使用的药物组合物可按传统方式使用一种或多种药学上可接受的载体，包括利于将MAO-B抑制剂加工成可药用和向受试者脑部施用的制剂的赋形剂和助剂配制。适当的配方取决于所选施用途径。

例如，可通过均匀且紧密地使活性剂，即如以上所定义的MAO-B抑制剂，与药学上可接受的载体，如液体载体、(例如，细碎)固体载体或二者组合，然后，如有必要，使产品定形为所需制剂，制备所述组合物。

根据所选载体，所述组合物可呈液体、固体或半固体形式并且还可包括药学上可接受的填料、载体、稀释剂或佐剂及其它惰性成分和赋形剂。

在本文所述任一实施方案的一些中，本发明的药物组合物配制呈固体形式，例如呈粉末和/或呈纳米颗粒。

药物组合物可配制用于可如本文所述，将活性剂直接递送至脑部的任何适合施用途径，并且优选配制用于鼻内施用。

配制用于鼻内施用的药物组合物可为液体，例如适于作为喷雾或滴剂施用。液体制剂，例如基于水性配方的制剂，可包括辅助剂，例如pH缓冲体系(例如，缓冲液如磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐或醋酸盐缓冲液)、防腐剂和渗透压控制剂(例如，丙三醇或氯化钠)。

缓冲剂/体系的非限制性实例包括硼酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠七水合物、磷酸二氢钾及其组合如硼酸和碳酸氢钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠或柠檬酸钠和柠檬酸的组合。若采用缓冲剂，则选择呈优选不刺激鼻粘膜的量。

在这些实施方案的一些中，载体为水性载体，例如水。可通过利用常用于悬浮或乳化的任何方法，例如超声处理分散活性剂，即如本文所定义的MAO-B抑制剂和辅助剂制备此类制剂。将水相调至中性，即调至约6.5至约8范围内的pH，可在任何制备步骤中实现。

在一些实施方案中，可制备用于鼻内施用的微乳剂，其中分散的颗粒或液滴的大小为10nm级，从而利于其通过鼻粘膜。此类微乳剂可通过过滤灭菌。

在某些实施方案中，药物组合物包括增加粘度的一种或多种试剂，选择呈优选不刺激鼻粘膜和增加鼻部保留时间的量。增加粘度的试剂的实例包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、角叉菜胶、卡波姆(carbopol)及其组合。

药物组合物可含水性稀释剂，例如盐水、水、葡萄糖及其组合，和/或非水，例如醇，特别是多羟基醇如丙二醇、聚乙二醇和丙三醇，植物油和矿物油。这些水性和非水稀释剂可呈不同浓度和组合添加以形成溶液、乳液、水包油乳液或油包水乳液。

可使用任何适合的有机或无机酸或有机或无机碱将组合物的pH调至所需值。适合的有机酸包括但不限于醋酸、柠檬酸、谷氨酸和甲磺酸。适合的无机酸包括但不限于盐酸和硫酸。适合的有机碱包括但不限于葡甲胺、赖氨酸和缓血酸胺。适合的无机碱包括但不限于氢氧化钠和氢氧化钾。

可用于制备本发明的药物组合物的溶剂包括但不限于水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、苯酚、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、苯甲酸苄酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物。

在本文所述任何方面的优选实施方案中，药物组合物呈固体形式，并且包含药学上可接受的固体载体。

适合的载体和/或赋形剂包括，例如填料如糖类，包括葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。

为了通过吸入施用(例如，鼻内施用)，MAO-B抑制剂可方便地借助于适合推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷或二氧化碳，呈气雾剂喷雾呈现的形式(其通常包括粉末状、液化和/或气体载体)从加压包装或喷雾器中递送。在为加压气雾剂的情况下，可通过提供递送计定量的阀门确定剂量单位。例如供吸入器吹入器中使用的明胶的胶囊和药筒可配制成含MAO-B抑制剂和适合粉末基质例如但不限于乳糖或淀粉的粉末混合物。

药学上可接受的赋形剂如分散剂、等渗剂、稳定剂等可视情况用于药物组合物中。本发明的药物组合物可含有赋形剂如抗氧化剂、化学防腐剂、缓冲剂、增加粘度的试剂、稀释剂、pH调节剂和溶剂。

抗氧化剂是防止制剂氧化的物质。用于本发明组合物中的适合抗氧化剂包括但不限于丁羟甲苯、丁羟茴醚、焦亚硫酸钾等。

在某些实施方案中，本实施方案的药物组合物含选择呈保护组合物，但不引起鼻粘膜刺激的量的防腐剂。适合防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯、苯甲醇、苯基乙醇、苯甲乙氧铵及其组合。

本实施方案的药物组合物可含有本领域众所周知的其它药学上可接受的成分。此类赋形剂包括但不限于螯合剂(如依他酸或其盐)、调味剂、甜味剂、增稠剂、粘合剂或胶凝剂，例如纤维素(如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧基纤维素钠和微晶纤维素)、泊洛沙姆(poloxomer)、聚乙二醇、卡波姆或聚氧化乙烯。

本发明的药物组合物，当配制用于鼻内施用时，可在适于鼻内施用的任何剂量分配装置中使用。应以确定其构造元件的最佳计量精度和相容性为目的构造所述装置。

根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了配置用于向受试者鼻内施用包含如本文所述的MAO-B抑制剂的药物组合物的装置或递送系统。

在一些实施方案中，所述装置经配置用于从含所述组合物的容器分配，并且可包括用于从所述容器中分配预定剂量的所述组合物并经鼻内递送所述剂量的工具。

在一些实施方案中，预定剂量是这样的，当经鼻内施用时，在脑部中产生为本文所述治疗有效量，和/或如本文所述足以抑制脑部中的MAO-A的量的MAO-B抑制剂。

所述组合物可作为滴剂、喷雾、气雾剂或通过任何其它鼻内剂型施用。任选地，递送系统可为单位剂量递送系统。每个剂量递送的溶液、粉末或混悬液的体积可为10至10000μl的任一体积并且优选为1000-5000μl。

用于这些不同剂型的递送系统可为滴瓶、塑料挤出装置、雾化器、喷雾器、计量鼻腔喷雾器或呈单位剂量或多剂量包装的药用气雾剂。

气雾剂系统需要对制剂为惰性的推进剂。适合的推进剂可选自诸如碳氟化合物、烃、氮气和氧化二氮或其混合物等气体。

在一些实施方案中，所述装置经配置用于分散如本文所述的组合物，其中所述组合物为固体组合物。

根据本文所述任一实施方案，MAO-B抑制剂可为任何选择性不可逆MAO-B抑制剂，例如但不限于在早期帕金森氏病中用作单一疗法或在更严重的病例中用作辅助疗法的雷沙吉兰(N-炔丙基-1-(R)-氨基茚满，)；用于治疗早期帕金森氏病、抑郁和老年性痴呆的司来吉兰((R)-N-甲基-N-(1-苯基丙-2-基)丙-1-炔-3-胺；L-丙炔苯丙胺；Eldepryl)；沙芬酰胺(N2-{4-[(3-氟苄)氧基]苄基}-L-丙胺酰胺)或其药学上可接受的盐。

在特定实施方案中，在本文所述任何方法、组合物、用途和装置中，MAO-B抑制剂为雷沙吉兰或其药学上可接受的盐。

雷沙吉兰药学上可接受的盐的非限制性实例包括雷沙吉兰的甲磺酸盐；乙磺酸盐；马来酸盐；延胡索酸盐；酒石酸盐；硫酸盐；盐酸盐；氢溴酸盐；对甲苯磺酸盐；苯甲酸盐；醋酸盐；或磷酸盐。

雷沙吉兰药学上可接受的盐可根据本领域中已知，例如US5,532,415中详细描述的任何适合技术制备。

在优选实施方案中，雷沙吉兰作为雷沙吉兰的甲磺酸盐使用。

在本文所述任一实施方案中，MAO-B抑制剂(例如，雷沙吉兰)可呈任何可能的立体异构体或对映异构体，或作为两种或更多种立体异构体或对映异构体的混合物，或作为外消旋混合物。

在本文所述任何一些实施方案中，向受试者脑部施用的雷沙吉兰或其盐的量低于相当于在大鼠中10mk/kg/日的量，即，低于雷沙吉兰或其盐经口服或IP施用时抑制脑部中的MAO-A所需的量。

在本文所述任何一些实施方案中，向受试者脑部施用的雷沙吉兰或其盐的量高于相当于在人类中1mg/日的量。

在人类中1mg的量相当于在大鼠中约0.1mg/kg的量。

在一些实施方案中，向受试者脑部施用的雷沙吉兰或其盐的量高于相当于在大鼠中0.1mg/kg的量。

在本文所述组合物、方法、用途和装置的任一种中，MAO-B抑制剂可与另外的活性剂或药物使用，例如抗帕金森药如1-DOPA。

预计在专利由本申请到期期间，将开发出许多相关MAO-B抑制剂并且术语MAO-B的范围旨在包括所有此类推理的新技术。

如本文中所用术语“约”指±10％。

术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有”及其同根词意为“包括但不限于”。

术语“由……组成”意为“包括但不限于”。

术语“基本上由……组成”意指所述组合物、方法或结构可包括附加成分、步骤和/或部分，但只有在附加成分、步骤和/或部分不实质性改变要求保护的组合物、方法或结构的基本和新型特征时。

如本文中所用，除非上下文另外明确指出，则单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数指示物。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物，包括其混合物。

在本申请通篇，本发明的各个实施方案均呈范围形式呈现。应理解呈范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁而不得解释为对本发明范围的僵化限制。因此，范围的描述应视为已经具体公开了所有可能的子范围以及在该范围内的独立数值。例如，范围的描述如1至6应视为已经具体公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的独立数值，例如1、2、3、4、5和6。不管范围的宽度如何，这都适用。

只要本文指示了数值范围，就意为包括所指范围内引用的任何数字(分数或整数)。短语“范围介于”第一指示数和第二指示数之间和“范围从”第一指示数“到”第二指示数在本文中可交换使用并且意为包括第一和第二指示数及之间的所有分数和整数。

如本文中所用，术语“方法”指用于实现指定任务的方式、手段、技术和工序，包括但不限于化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的从业人员已知或易于由已知方式、手段、技术和工序开发的那些方式、手段、技术和工序。

如本文中所用，术语“治疗”包括消除、大体上抑制、减缓或逆转病状的进展，大体上改善病状的临床或美学症状或大体上防止病状的临床或美学症状的出现。

应当理解，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中呈组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独地或呈任何适合的子组合或如其所应在本发明的任何其它所述实施方案中提供。不得将各个实施方案的上下文中描述的某些特征视为那些实施方案的必需特征，除非没有那些要素该实施方案无效。

如上文所述以及如下面的权利要求部分所要求保护的本发明的各个实施方案和方面可以从以下实施例中得到实验性支持。

实施例

现参考以下实施例，与以上描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施方案。

实施例1

材料和方法：

使用雷沙吉兰(甲磺酸盐)。

重约250克的成年(3月龄)雄性斯普拉-道来大鼠来自于HarlanLaboratories,IncIsrael。

向成年雄性斯普拉-道来大鼠(每个实验组n＝4)经腹膜内(IP)和鼻内(NAS)施用雷沙吉兰(0.1和0.3mg/kg)和媒介物。处理1小时后处死动物；迅速取出脑部和肝脏并解剖；并且如前所述(Tipton等，1982)，检查脑部和肝脏中，按两种不同方案给予的雷沙吉兰对MAO-A和MAO-B活性的影响。

结果：

图1和2中分别呈现了通过IP和NAS施用雷沙吉兰对脑部中MAO-A和MAO-B的抑制。

图1证明与IP施用相比，通过使用NAS递送雷沙吉兰(0.3mg/kg)显著抑制脑部MAO-A抑制。图2证明在两种药物施用模式间未观察到脑部MAO-B抑制的显著差异。

图3和4中分别呈现了通过IP和NAS施用雷沙吉兰对肝脏中MAO-A和MAO-B的抑制。

图3证明与NAS递送相比，当IP施用时雷沙吉兰(0.3mg/kg)显著抑制肝脏MAO-A抑制。如图4所示，在两种药物施用模式间未观察到肝脏MAO-B抑制的显著差异。

实施例2

测试鼻内施用雷沙吉兰(呈甲磺酸盐)的粉末和液体制剂在脑部和外周的MAO-A抑制。

材料和方法：

所有工序均根据国立卫生研究院指导(NationalInstitutesofHealthGuide)的实验动物护理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)进行，并且经以色列海法理工学院动物伦理委员会(AnimalEthicsCommitteeoftheTechnion,Haifa,Israel)批准。

在所有实验中均使用雷沙吉兰的甲磺酸盐。使用葡萄糖填料制备雷沙吉兰的粉末制剂。在作为媒介物的水中制备雷沙吉兰的液体制剂。对照液体制剂仅包括媒介物。

成年(3月龄；约250克重)雄性斯普拉-道来大鼠(从HarlanLaboratories,IncIsrael得到)鼻内施用一股5ml的雷沙吉兰于葡萄糖中的粉末制剂(0.24、0.6、1.5和6mg/kg)或雷沙吉兰于水媒介物中的液体制剂(0.6和6mg/kg)，或相应的媒介物(对照)。动物经鼻内急性施用并且在药物/媒介物施用4小时后处死。解剖出脑部区域、海马和纹状体以及小肠。所有组织在-80℃下冷冻供进一步分析。

根据Tipton等(1982)测量在纹状体、海马和小肠中，不同剂量的雷沙吉兰(呈粉末制剂和呈液体制剂)鼻内处理对MAO-A和MAO-B活性的影响。简言之，在4℃下解剖出样品并匀化。匀浆用作为MAO-A底物的[C¹⁴]血清素培育30分钟(最终浓度100μM)，或用作为MAO-B底物的[C¹⁴]苯基乙胺培育20分钟(最终浓度100μM)。通过液体闪烁测定放射活性。

结果：

测量急性鼻内递送呈粉末或液体制剂给予的雷沙吉兰对大鼠纹状体和海马MAO-A和MAO-B及纹状体/小肠MAO-A比例的影响。

在图5-7和表1-3中呈现了获得的数据。

如图5和表1所示，在大鼠中与呈液体制剂递送的相同剂量的雷沙吉兰相比，鼻内(I.N.)递送0.6mg/kg呈粉末制剂的雷沙吉兰引起对纹状体MAO-A活性明显更高的抑制。

表1(MAO-A抑制)

进一步如表1和图6所示，呈粉末制剂的雷沙吉兰(0.24、0.6、1.5和6mg/kg)的鼻内(I.N.)处理剂量依赖性地抑制大鼠纹状体和海马中的MAO-A活性，而在6mg/kg剂量下(呈粉末制剂)观察到90％以上的MAO-A抑制。

下面的表2呈现了对MAO-B抑制获得的数据。如其中所示，与经相应媒介物处理的动物(未示出)相比，呈粉末和液体制剂的雷沙吉兰(在范围从0.24至6mg/kg的剂量下)显著抑制(约98％；p<0.05)经药物处理的大鼠的纹状体和海马中的MAO-B活性。

表2(MAO-B抑制)

下面的表3和图7呈现了在按可变剂量呈粉末制剂鼻内(I.N.)递送雷沙吉兰后CNS与外周MAO-A抑制之比，用纹状体/海马和小肠或纹状体/海马和肝脏中的MAO-A抑制之比表示。如其中所示，一剂0.6mg/kg鼻内递送的雷沙吉兰在纹状体与小肠中产生最高的MAO-A抑制％比例。

表3(CNS/外周MAO-A抑制之比)

实施例3

进行研究以测定在对纹状体中MAO-A的抑制中鼻内与口服施用雷沙吉兰的效力。

材料和方法

所有工序均根据国立卫生研究院指导的实验动物护理和使用指南进行，并且经以色列海法理工学院动物伦理委员会批准。

使用雷沙吉兰的甲磺酸盐。

在葡萄糖中制备雷沙吉兰的粉末制剂。

在作为媒介物的水中制备雷沙吉兰的液体口服制剂。

对照液体制剂仅包括媒介物。

重约250克的成年(3月龄；约250克重)雄性斯普拉-道来大鼠(从HarlanLaboratories,IncIsrael得到)鼻内(IN)施用一股5ml于葡萄糖中制备成粉末制剂的雷沙吉兰(甲磺酸盐)，经口(P.O)施用于水中制备的雷沙吉兰(0.24和0.6mg/kg)，或相应的媒介物(对照)。为动物急性施用并且在药物/媒介物施用4小时后处死。解剖出脑部区域、海马和纹状体以及小肠。所有组织在-80℃下冷冻供进一步分析。

根据Tipton等(1982，同上)测量在经急性处理的大鼠中不同剂量的雷沙吉兰(0.24和0.6mg/Kg)的鼻内或口服处理对MAO-A和MAO-B活性的影响。

结果：

图8A和8B分别呈现了急性鼻内递送与口服施用雷沙吉兰对大鼠纹状体和海马MAO-A和MAO-B的影响，并且分别呈现了对纹状体/小肠MAO-A抑制之比的影响。

如其中所示，与口服施用相比，在鼻内药物递送(粉末制剂)之后在两个试验浓度(0.24和0.6mg/Kg)下的雷沙吉兰显著增加了在大鼠纹状体和海马中的MAO-A抑制活性。两种方案下的雷沙吉兰显著抑制(约99％；p<0.05)经药物处理的大鼠的纹状体和海马中的MAO-B活性(数据未示出)。

图9呈现了纹状体/肠道中的MAO-A抑制％之比，并且显示与P.O.施用相比，在鼻内递送后雷沙吉兰在外周(小肠)发挥明显更低的MAO-A抑制。

尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是显然许多替代、修改和变型对本领域技术人员而言将显而易见。因此，其意图在于包括属于所附权利要求的精神和宽范围内的所有此类替代、修改和变型。

在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在本文中通过引用整体并入本说明书中，其程度如同特别地且单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文一样。另外，本申请中任何参考文献的引用或标识不应解释为承认此类参考文献可用作本发明的现有技术。至于所使用的章节标题，不应将其解释为必要性限制。

Claims (15)

1.雷沙吉兰或其药学上可接受的盐在生产用于治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的药物组合物的用途，其中所述组合物经配制用于鼻内施用雷沙吉兰或其药学上可接受的盐。

2.一种治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述施用通过鼻内施用实现。

3.根据权利要求1所述的用途或根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物经配制用于鼻内施用，使得足以抑制脑部中的MAO-A的量的雷沙吉兰被施用。

4.根据权利要求1或3所述的用途或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述组合物经配制用于鼻内施用，使得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的量低于相当于在大鼠上每天10mg/kg的量。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途或方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，所述载体为固体载体或液体载体。

6.雷沙吉兰或其药学上可接受的盐在生产用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的抑郁的药物组合物的用途，其中所述组合物经配制用于鼻内施用，使得足以抑制脑部中的MAO-A的量的雷沙吉兰被施用。

7.一种治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的抑郁的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述施用通过鼻内施用实现，使得足以抑制脑部中的MAO-A的量的雷沙吉兰被施用。

8.根据权利要求6所述的用途或根据权利要求7所述的方法，其中雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的所述量低于相当于在大鼠上每天10mg/kg的量。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的用途或方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体，所述载体为固体载体或液体载体。

10.一种包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，所述组合物经配制用于鼻内施用。

11.根据权利要求10所述的组合物，其用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的抑郁。

12.根据权利要求10所述的组合物，其用于治疗与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状。

13.根据权利要求10-12中任一项所述的组合物，其中所述载体为固体载体或液体载体。

14.一种配置用于向受试者鼻内施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物的装置，所述装置包括：

包括含所述雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的所述组合物的容器；和

用于从所述容器中分配预定剂量的所述组合物并经鼻内递送所述剂量的工具，所述工具被配置使得所述剂量能够治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状。

15.根据权利要求14所述的装置，其中所述剂量足以抑制所述受试者脑部中的MAO-A。