CN105147653B - 蒽贝素或蒽贝素类化合物的一种新用途 - Google Patents

蒽贝素或蒽贝素类化合物的一种新用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种蒽贝素或蒽贝素类化合物的一种新用途。所述新用途为蒽贝素或蒽贝素类化合物在制备预防和/或治疗梭菌属细菌毒素中毒的药物中的应用。所述蒽贝素或蒽贝素类化合物对梭菌属神经毒素具有更广范围的抑制和拮抗作用，避免了采用特异性抗毒素马血清而产生的明显的副作用(血清病和过敏性反应)，使治疗和/或缓解梭菌属细菌毒素中毒症状的药物在使用过程中更安全和高效。

Description

蒽贝素或蒽贝素类化合物的一种新用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种蒽贝素或蒽贝素类化合物的新用途。
背景技术
梭菌属细菌毒素包括肉毒神经毒素和破伤风毒素。破伤风毒素由梭状芽孢杆菌属破伤风梭状杆菌在厌氧环境中产生，在临床上可引起破伤风。肉毒神经毒素(ClostridiumBotulinum Neurotoxins，简称肉毒毒素)是一组已知毒力最强的蛋白质(包括A-G型)，主要是由梭状芽孢杆菌属肉毒杆菌在厌氧环境中产生，其静脉注射半数致死量约为1ng/kg，吸入半数致死剂量约为3ng/kg。常见肉毒毒素中毒主要是由于食用污染的食物、伤口感染产生毒素进入体内及婴儿肠道中的毒素前体通过消化产生活性毒素而发生。此外，A型肉毒毒素已经广泛用于胆碱能神经和肌肉功能障碍的临床治疗，以及应用于美容去皱，治疗使用中有可能因用药过量、误用滥用和(或)不良反应而出现全身肉毒中毒症状。肉毒中毒潜伏期较短，病程发展快，病情较严重，病死率高。其中引起人类中毒的主要是A、B、E、F型，而A型对人的神经毒性最强。目前用于肉毒中毒和破伤风预防和治疗的药物是(型)特异性抗毒素马血清，能对80％以上的中毒病人有效，但此类药物存在明显的副作用，临床报道约9％病例出现血清病和过敏性反应(Black RE,et al.Am J Med,1980,69:567-570)，严重限制了马血清抗毒素的应用，迫切需要寻找更加安全、有效的新型药物。
破伤风和肉毒中毒具有相似的致病过程，是由毒素的重链C端与神经细胞膜上的神经节苷脂结合，酸性环境使得其结构重排，并促使重链N端进入膜内，同时轻链去折叠，二硫键被还原后作为锌离子金属酶转入细胞，催化裂解一类胞内底物蛋白(A、E型肉毒神经毒素作用于突触小体相关蛋白SNAP-25，B、D、F、G型肉毒神经毒素及破伤风毒素作用于突触小泡相关膜蛋白VAMP)，从而影响乙酰胆碱的转移，干预神经冲动的传导，而引起运动神经麻痹或兴奋。如果对结合、转入和催化3个环节进行一个或几个环节的抑制或阻遏，可有效抑制毒素的神经毒性。而以具有酶活性的毒素轻链为靶点设计和发展催化类抑制剂成为近些年的研究热点。Harry B等体外高通量筛选植物、海洋组织、真菌天然提取物对梭菌属毒素产生抑制的物质，发现了30种非亚型抑制剂，其中5种提取物可同时抑制B型、E型肉毒毒素。Smith LA等在2009年发现了喹啉醇衍生物CB7969312是一种潜在抑制剂，通过结合到A型肉毒毒素轻链活性位点的大疏水区口袋的Zn催化区域，有效地中和A型肉毒毒素对N2a细胞的毒性(Roxas-Duncan,V,et al.Agents Chemother.2009,53:3478-3486；Pang,Y.-P.etal.PLos One 2009,4,e7730.)。Janda KD等在2010年发现lomofungin能抑制A型肉毒毒素轻链(Ki值6.7±0.7uM)，显示出典型的非竞争性动力学(Eubanks,L.M.,et al.ACSMed.Chem.Lett.2010,1:268-272.)。这些报道的天然产物或化合物对毒素轻链具有体外抑制作用，有些天然产物或化合物在整体毒素和动物模型水平也具有抑毒效应，但活性仍有提升空间。另外，目前报道的大多数化合物具有毒素型特异抑制活性，而交叉抑制作用还有待提高。因此有必要研究发展新的天然产物或活性化合物，可以对梭菌属神经毒素(多型肉毒毒素和破伤风毒素)具有更广范围的体外抑制和拮抗作用，而且可以在整体动物水平体现出较高抗毒活性，从中研发新的治疗药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种蒽贝素或蒽贝素类化合物的用途。
本发明所提供的用途是蒽贝素或蒽贝素类化合物在制备预防和/或治疗梭菌属细菌毒素中毒的药物中的应用。
上述应用中，所述蒽贝素的结构式如式4所示：
所述蒽贝素类化合物选自式1所示化合物、式1所示化合物的相应盐、式1所示化合物的溶剂合物、式2所示化合物、式2所示化合物的相应盐、式2所示化合物的溶剂合物、式3所示化合物、式3所示化合物的相应盐、式3所示化合物的溶剂合物、式5所示化合物、式5所示化合物的相应盐、式5所示化合物的溶剂合物、式4所示化合物的相应盐、式4所示化合物的溶剂合物、式4所示化合物的复合物、式4所示化合物的多聚物或式4所示化合物的高聚物。
所示式1中，R选自-H(命名为式1-1)、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3(命名为式1-2)、(命名为式1-3)、(命名为式1-4)、(命名为式1-5)、(命名为式1-6)或(命名为式1-7)中的任一种。
所示式2中，R1选自-OCOCH3或R2选自-OCH3或
所示式2中，R1和R2具体可选自如下组合：R1＝OCOCH3，R2＝OCH3(命名为式2-1)；(命名为式2-2)。
所示式3中，R3具体选自-CH2-CH2-(CH3)2(命名为式3-1)或(命名为式3-2)。
所示式5中，R选自-OCH3(命名为式5-1)、-OCH2CH3(命名为式5-2)、(命名为式5-3)、(命名为式5-4)、(命名为式5-5)、(命名为式5-6)、(命名为式5-7)、(命名为式5-8)、(命名为式5-9)、(命名为式5-10)、(命名为式5-11)或(命名为式5-12)中的任一种。
所述式4所示化合物的相应盐具体可为式4所示化合物的一价金属离子盐、二价金属离子盐、铵盐、C1-C6的烷基取代的铵盐中的至少一种。
其中，所述式4所示化合物的一价金属离子盐具体可选自如下式6所述化合物(化合物6)和/或式7所示化合物(化合物7)。
所述式4所示化合物的二价金属离子盐具体可选自如下式8所示化合物(化合物8)、式8-1所示化合物(化合物8-1，化合物8-1是化合物8的盐)、式9所示化合物(化合物9)或式10所示化合物(化合物10)。
所述式8中，M1为Co2+、Ni2+、Cu2+或Zn2+；虚线代表八面体的螯合结构；S为溶剂(具体可为水)。
所述式8-1中，M2为Co2+、Ni2+、Cu2+或Zn2+；虚线代表八面体的螯合结构；S为溶剂(具体可为水)。
所述式9中，M3为Co2+、Ni2+、Cu2+或Zn2+；虚线代表八面体的螯合结构；S为溶剂(具体可为水)。
所述式10中，M4为Co2+、Ni2+、Cu2+或Zn2+；虚线代表八面体的螯合结构；S为溶剂(具体可为水)。
其中，M1、M2、M3和M4均是通过螯合作用与溶剂结合到一块的。
所述式4所示化合物的铵盐具体可选自如下式11所示化合物(化合物11)：
所述式4所示化合物的C1-C6的烷基取代的铵盐具体可选自如下式12所示化合物(化合物12)：
所述式4所示化合物的复合物具体可选自式13所示蒽贝素-茚三酮复合物(化合物13)、蒽贝素-磷脂复合物、式14所示蒽贝素-聚乙二醇复合物(化合物14)、式15所示化合物(化合物15)和式16所示化合物(化合物16)中的至少一种。
所述式4所示化合物的多聚物为二聚物，所述二聚物为式17所示化合物(化合物17)。
所述式4所示化合物的高聚物为式18所示化合物(化合物18)。
所述式18中，n≥2，n具体可为2-8。
式1所示化合物的相应盐具体可为式1所示化合物药学上可接受的盐。式2所示化合物的相应盐具体可为式2所示化合物药学上可接受的盐。式3所示化合物的相应盐具体可为式3所示化合物药学上可接受的盐。式5所示化合物的相应盐具体可为式5所示化合物药学上可接受的盐。式4所示化合物的相应盐具体可为式4所示化合物药学上可接受的盐。
所述式1所示化合物的溶剂合物、所述式2所示化合物的溶剂合物、所述式3所示化合物的溶剂合物、所述式5所示化合物的溶剂合物或所述式4所示化合物的溶剂合物中的溶剂均具体为二甲基亚砜(DMSO)的水溶液、橄榄油或失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚(Tween80)水溶液，其中，所述二甲基亚砜的水溶液中二甲基亚砜的体积分数均为0.1-20％(优选为0.1％)；所述失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚水溶液的体积分数均为0.04-4％(优选为1％)。通过加入溶剂的方式可以促进蒽贝素或蒽贝素类化合物的用途。还可采用液固压缩(liquisolid compacts)技术促进蒽贝素或蒽贝素类化合物的用途。
上述应用中，所述梭菌属细菌毒素具体可为肉毒毒素和/或破伤风毒素，所述肉毒毒素选自A型肉毒毒素、B型肉毒毒素、C型肉毒毒素、D型肉毒毒素、E型肉毒毒素、F型肉毒毒素或G型肉毒毒素中的任一种，具体选自A型肉毒毒素、B型肉毒毒素或E型肉毒毒素中的任一种。
上述应用中，还可用采用液固压缩(liquisolid compacts)技术促进蒽贝素及蒽贝素类化合物的所述用途。
本发明的蒽贝素和/或蒽贝素类化合物对梭菌属神经毒素(多型肉毒毒素和破伤风毒素)具有更广范围的体外抑制和拮抗作用，而且可以在整体动物水平体现出较高抗毒活性，避免了采用特异性抗毒素马血清而产生的明显的副作用(血清病和过敏性反应)，使治疗和/或缓解梭菌属细菌毒素中毒症状的药物在使用过程中更安全和高效。
附图说明
图1为本发明制备式I所示化合物的流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的式4所示化合物：Embelin(2，5-二羟基-3-十一烷基-1,4-苯醌，式4)、英文名称为2,5-Dihydroxy-3-undecyl-1,4-benzoquinone或2,5-dihydroxy-3-undecylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione，购自sigma公司(纯度>98％)，CAS号为550-24-3，EINECS号为208-979-8，分子式为C17H26O4，分子量为294.3859。InChI＝1/C17H26O4/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-13-16(20)14(18)12-15(19)17(13)21/h12,18,21H,2-11H2,1H3；常见形态：橙色的板状结晶；密度：1.131g/cm3；沸点：在760mmHg下的沸点为431.9℃；闪点：229.1℃；蒸汽压：在25℃下为2.85E-09mmHg。
下述实施例中的化合物式2-1、式5-1和式5-2按文献Xu M,Deng Z,Li J,Fu H,Proksch P,et al.Chemical constituents from the mangrove plant,Aegicerascorniculatum.J Nat Prod 2004:67:762-6.制备得到。
下述实施例中的化合物式5-3、式5-4、式5-5、式5-6、式5-7、式5-8、式5-9、式5-10、式5-11、式5-12和式3-2按文献Sekar Mahendran,Shrishailappa Badami,etal.Synthesis and Evaluation of Analgesic and Anti-inflammatory Activities ofMost Active Free Radical Scavenging Derivatives of Embelin—A Structure–Activity Relationship.Chem.Pharm.Bull.59(8)913—919(2011).制备得到。
下述实施例中的化合物式1-1、式1-2、式1-3、式1-4、式1-5、式1-6和式1-7按文献Jianyong Chen,Zaneta Nikolovska-Coleska,et al.Design,synthesis,andcharacterization of new embelin derivatives as potent inhibitors of X-linkedinhibitor of apoptosis protein.2006.Elsevier Ltd.16:5805–5808.制备得到。相应的反应流程图如图1所示，图1中的条件为：(a)n-BuLi、THF、0℃和10min；(b)H2、10％Pd-C、EtOAc和RT；(c)CAN、CH3CN-H2O、0℃和1h；(d)HClO4、HCl、dioxane、RT和48h。
下述实施例中的化合物式3-1和式12按文献Gupta OP,Ali MM,Ray Ghatak BJ,etal.Some pharmacological investigations of embelin and its semisyntheticderivatives.Indian J Physiol Pharmacol.1977Jan-Mar；21(1):31-9.制备得到。
下述实施例中的化合物式6和式7按文献Zutshi U,Sharma SC,Kaul JL,AtalCK.Kinetic fate of potassium embelate,a non-narcotic centrally actinganalgesic after oral and intravenous administration.Pharmacology.40:179-184.制备得到。
下述实施例中的化合物式11按文献Yared Debebe.,Mesfin Tefera.,etal.2015.Evaluation of anthelmintic potential of the Ethiopian medicinal plantEmbelia schimperi Vatke in vivo and in vitro against some intestinalparasites.BMC Complementary and Alternative Medicine.15:187.制备得到。
下述实施例中的化合物式8、式9和式10按文献Vaddadi Usha Rani.,GhantaJyothi.,et al.2010.Chemical Speciation of Binary Complexes of Embelin WithSome Biologically Important Metal Ions.Acta Chim.Slov.57:916–921.制备得到。
下述实施例中的化合物式XIII按文献S.Mahendran,S.Badami,etal.2011Antioxidant,analgesic and anti-inflammatory properties of newninhydrin adduct of embelin.Pharmaceutical Chemistry Journal.Volume 45,Issue9,pp 547-551.制备得到。
下述实施例中的化合物蒽贝素-磷脂复合物按文献Rahila Ahmad Pathan.,UmaBhandari.2011.Preparation&characterization of embelin–phospholipid complex aseffective drug delivery tool.J Incl Phenom Macrocycl Chem.69:139-14制备得到。
下述实施例中的化合物式14按文献Yixian Huang,Jianqin Lu,et al.PEG-Derivatized Embelin as a Dual Functional Carrier for the Delivery ofPaclitaxel.Bioconjug Chem.2012July 18；23(7):1443–1451制备得到。
下述实施例中的化合物式15和式16按文献Rosalyn Pena,Sandra Jimenez-Alonso,et al.Multicomponent synthesis of antibacterial dihydropyridin anddihydropyran embelin derivatives.J.Org.Chem.2013,78,7977-7985制备得到。
下述实施例中的化合物式17按文献C.Balachandran.,V.Duraipandiyan.,etal.2013.Synthesis and medicinal properties of plant-derived vilangin.EnvironChem Lett.11:303-308制备得到。
下述实施例中的化合物式18按文献R.Renuka.,S.Rajasekaran.,etal.2001.Electrochemically Synthesized Polymer of the Plant Substance Embelin(2,5-Dihydroxy-3-Undecyl-1,4-Benzoquinone).Applied Biochemistry andBiotechnology制备得到。
实施例1、蒽贝素或蒽贝素类化合物对动物A型肉毒毒素中毒的保护效果：
1)试验材料：A型肉毒毒素(BoNT/A)，其提取和鉴定方法参见文献(C.J.Malizio,M.C.Goodnough,E.A.Johnson,Purification of Clostridium botulinum type Aneurotoxin,Methods Mol Biol.2000,145:27-39.)；Balb/c小鼠，体重14-16g，购自军事医学科学院实验动物中心；A型马血清抗毒素，购自中国食品药品检定研究院；溶媒为生理盐水。
2)肉毒毒素中毒的保护性实验：参照文献描述(C.H.Hatheway,J.D.Snyder,J.E.Seals,T.A.Edell,G.E.Lewis,Jr.Antitoxin levels in botulism patientstreated with trivalent equine botulism antitoxin to toxin types A,B,andE.Infect Dis 1984,150:145-151.)的小鼠肉毒中毒模型方法，方法如下：将测试动物Balb/C小鼠随机分组，每组10只，阳性对照组：将A型马血清抗毒素1IU与5倍半数致死剂量(5LD50)的A型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min；测试组：将300μg的所述蒽贝素或蒽贝素类化合物分别与5倍半数致死剂量(5LD50)的A型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min；安慰剂组：将溶媒生理盐水与5倍半数致死剂量(5LD50)的A型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min。
将上述各组物质采用尾静脉注射方式注射进各组Balb/c小鼠体内，每只Balb/c小鼠注射量为500μl。注射后，持续观察超过5天，观察小鼠肉毒中毒体征(如出现蜂腰，皮毛倒立，呼吸微弱，四肢麻痹直至死亡等)，记录小鼠生存时间，计算存活率或延迟死亡情况。
结果表明：阳性对照组中的小鼠，全部存活；试验组中的化合物式4、式5-1、式5-12、式6、式12、式13和式17在小鼠肉毒中毒模型中均具有显著抗毒作用，在5天观察期内小鼠存活率分别为80％、60％、60％、90％、80％、80％和40％，表明其抑制A型肉毒毒素对受试动物的致死效应；其它所述蒽贝素类化合物相比较安慰剂组不同程度延迟了死亡时间30-58h，安慰剂组中的小鼠在36h内全部死亡。
实施例2、蒽贝素或蒽贝素类化合物对动物B型肉毒毒素中毒的保护效果：
1)试验材料：B型肉毒毒素(BoNT/B)，其提取和鉴定方法参见文献(H.Arimitsu,K.Inoue,Y.Sakaguchi,J.Lee,Y.Fujinaga,T.Watanabe,T.Ohyama,R.Hirst,K.Oguma,Purification of fully activated Clostridium botulinum serotype B toxin fortreatment of patients with dystonia,Infect Immun.71(2003)1599-1603.)；Balb/c小鼠，体重14-16g，购自军事医学科学院实验动物中心；B型马血清抗毒素，购自中国食品药品检定研究院；溶媒为生理盐水。
2)肉毒毒素中毒的保护性实验：参照文献描述(C.H.Hatheway,J.D.Snyder,J.E.Seals,T.A.Edell,G.E.Lewis,Jr.Antitoxin levels in botulism patientstreated with trivalent equine botulism antitoxin to toxin types A,B,andE.Infect Dis 1984,150:145-151.)的小鼠肉毒中毒模型方法，方法如下：将测试动物Balb/C小鼠随机分组，每组10只，阳性对照组：将B型马血清抗毒素1IU与5倍半数致死剂量(5LD50)的B型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min；试验组：将300μg的所述蒽贝素或蒽贝素类化合物分别与5倍半数致死剂量(5LD50)的B型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min；安慰剂组：将溶媒生理盐水与5倍半数致死剂量(5LD50)的B型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min。
将上述各组物质采用尾静脉注射方式注射进各组Balb/c小鼠体内，每只Balb/c小鼠注射量为500μl。注射后，持续观察超过5天，观察小鼠肉毒中毒体征(如出现蜂腰，皮毛倒立，呼吸微弱，四肢麻痹直至死亡等)，记录小鼠生存时间，计算存活率或延迟死亡情况。
结果表明：阳性对照组中的小鼠，全部存活；试验组中的化合物式4、式5-1、式5-12、式6、式12、式13和式17在小鼠肉毒中毒模型中具有显著抗毒作用，在5天观察期内小鼠存活率分别为100％、80％、80％、100％、100％、80％和40％，表明其抑制B型肉毒毒素对受试动物的致死效应；其它所述蒽贝素类化合物相比较安慰剂组不同程度延迟了死亡时间47-71h，安慰剂组中的小鼠在36h内全部死亡。
实施例3、蒽贝素或蒽贝素类化合物对动物E型肉毒毒素中毒的保护效果：
1)试验材料：E型肉毒毒素(BoNT/E)，其提取和鉴定方法参见文献(S.Prabakaran.,W.Tepp.,B.R.DasGupta.,Botulinum neurotoxin types B and E:purification,limited proteolysis by endoproteinase Glu-C and pepsin,andcomparison of their identified cleaved sites relative to the three-dimensional structure of type A neurotoxin.Toxicon.2001,39:1515-1531.)；Balb/c小鼠，体重14-16g，购自军事医学科学院实验动物中心；E型马血清抗毒素，购自中国食品药品检定研究院；溶媒为生理盐水。
2)肉毒毒素中毒的保护性实验：参照文献描述(C.H.Hatheway,J.D.Snyder,J.E.Seals,T.A.Edell,G.E.Lewis,Jr.Antitoxin levels in botulism patientstreated with trivalent equine botulism antitoxin to toxin types A,B,andE.Infect Dis 1984,150:145-151.)的小鼠肉毒中毒模型方法，方法如下：将测试动物Balb/C小鼠随机分组，每组10只，阳性对照组：将E型马血清抗毒素1IU与5倍半数致死剂量(5LD50)的E型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min；试验组：将300μg的所述蒽贝素及蒽贝素类化合物分别与5倍半数致死剂量(5LD50)的E型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min；安慰剂组：将溶媒生理盐水与5倍半数致死剂量(5LD50)的E型肉毒毒素混合，25℃下孵育10min。
将上述各组物质采用尾静脉注射方式注射进各组Balb/c小鼠体内，每只Balb/c小鼠注射量为500μl。注射后，持续观察超过5天，观察小鼠肉毒中毒体征(如出现蜂腰，皮毛倒立，呼吸微弱，四肢麻痹直至死亡等)，记录小鼠生存时间，计算存活率。
结果表明：阳性对照组的小鼠，全部存活；试验组中的化合物式4、式5-1、式5-12、式6、式12、式13和式17在小鼠肉毒中毒模型中具有显著抗毒作用，在5天观察期内小鼠存活率分别为80％、60％、40％、80％、80％、60％和40％，表明其抑制E型肉毒毒素对受试动物的致死效应；安慰剂组中的小鼠在48h内全部死亡。
实施例4、蒽贝素或蒽贝素类化合物对动物破伤风毒素中毒的保护效果：
1)试验材料：破伤风毒素(TET)，其提取和鉴定方法参见文献(Ivana Stojicevic,Ljiljana Dimitrijevic.,et al,Tetanus toxoid purification:Chromatographicprocedures as an alternative to ammonium-sulphate precipitation.Journal ofChromatography B.2011,879:2213-2219)；Balb/c小鼠，体重14-16g，购自军事医学科学院实验动物中心；破伤风抗毒素，购自中国食品药品检定研究院；溶媒为生理盐水。
2)破伤风毒素中毒的保护性实验：参照文献描述(W.A.Volk.,B.Bizzini.,et al,Neutralization of Tetanus Toxin by Distinct Monoclonal Antibodies Binding toMultiple Epitopes on the Toxin Molecule.Infection and Immunity.1984,604-609)的小鼠肉毒中毒模型方法，方法如下：将测试动物Balb/C小鼠随机分为5组，每组10只，阳性对照组：将1IU破伤风抗毒素与5倍半数致死剂量(5LD50)的破伤风毒素混合，25℃下孵育10min；试验组：将300μg的所述蒽贝素或蒽贝素类化合物分别与5倍半数致死剂量(5LD50)的破伤风毒素混合，25℃下孵育10min；安慰剂组：将溶媒生理盐水与5倍半数致死剂量(5LD50)的破伤风毒素混合，25℃下孵育10min。
将上述各组物质采用尾静脉注射方式注射进各组Balb/c小鼠体内，每只Balb/c小鼠注射量为500μl。注射后，持续观察超过5天，观察小鼠肉毒中毒体征(如出现蜂腰，皮毛倒立，呼吸微弱，四肢麻痹直至死亡等)，记录小鼠生存时间，计算存活率。
结果表明：阳性对照组的小鼠，全部存活；试验组中的化合物式4、式5-1、式5-12、式6、式12、式13和式17在小鼠破伤风毒素中毒模型中具有显著抗毒作用，在5天观察期内小鼠存活率分别为60％、20％、20％、60％、60％、40％和20％，表明其抑制破伤风毒素对受试动物的致死效应；安慰剂组中的小鼠在48h内全部死亡。

Claims (6)

1.蒽贝素或蒽贝素类化合物在制备预防和/或治疗梭菌属细菌毒素中毒的药物中的应用，
其特征在于：所述蒽贝素类化合物选自式1所示化合物、式1所示化合物的相应盐、式2所示化合物、式2所示化合物的相应盐、式3所示化合物、式3所示化合物的相应盐、式5所示化合物、式5所示化合物的相应盐、式4所示化合物的相应盐、式4所示化合物的复合物、式4所示化合物的多聚物或式4所示化合物的高聚物；
所示式1中，R选自-H、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、 中的任一种；
所示式2中，R1选自-OCOCH3或R2选自-OCH3或
所示式3中，R3选自-CH2-CH2-(CH3)2或
所示式5中，R4选自-OCH3、-OCH2CH3、 中的任一种；
所述梭菌属细菌毒素为肉毒毒素和/或破伤风毒素。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所示式2中，R1和R2为如下组合(1)或(2)：
(1)R1＝OCOCH3，R2＝OCH3；
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述式4所示化合物的相应盐为式4所示化合物的一价金属离子盐、式4所示化合物的二价金属离子盐、式4所示化合物的铵盐或式4所示化合物的C1-C6的烷基取代的铵盐。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述式4所示化合物的复合物选自式13所示蒽贝素-茚三酮复合物、蒽贝素-磷脂复合物、式14所示蒽贝素-聚乙二醇复合物、式15所示化合物和式16所示化合物中的至少一种，
5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述肉毒毒素选自A型肉毒毒素、B型肉毒毒素、C型肉毒毒素、D型肉毒毒素、E型肉毒毒素、F型肉毒毒素或G型肉毒毒素中的任一种。
6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述肉毒毒素选自A型肉毒毒素、B型肉毒毒素或E型肉毒毒素中的任一种。
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