CN105142716A - 用于控制胰腺β细胞功能以改进葡萄糖稳态和胰岛素产生的方法、系统和装置 - Google Patents

Abstract

在与同胰腺的β细胞相关的离子和其他通道的打开和关闭相关的条件的神经生理学治疗中使用的电磁不对称二相治疗波形。该波形包括具有在40至60毫秒范围的脉冲宽度的正部分和正指向段。该波形还包括负部分，该负部分在正部分和负部分之间的交界面处在正部分之后急剧负下降。交界面处的电压的负下降在波形的整体的整个峰峰电压的75％至90％的范围，其中，这样的整个峰峰电压限定约10至约100伏AC的范围。负部分的负尖峰状第一示象呈现40至60毫秒范围的脉冲宽度，但是此后，以渐进方式接近波形的中性电压电平。在下一个波形开始之前，波形的负部分的第一示象跟随有第二示象，第二示象更缓慢但更加渐进地在100至200毫秒范围的周期接近中性电平。波形的电流在约0.3到至少2.5毫安培的范围。

Description

用于控制胰腺β细胞功能以改进葡萄糖稳态和胰岛素产生的方法、系统和装置

背景技术

众所周知，交感神经系统(SNS)是自主神经系统(ANS)和中枢神经系统(CNS)的分支，并且涉及副交感神经系统(PNS)。

SNS在所谓的基础水平是活动的，并且在应激的时间内变为活动的。同样地，该应激反应被称为战斗或逃跑反应。SNS通过一系列相互连接的神经而操作。交感神经经常被认为是PNS的一部分，但是很多交感神经都位于CNS内。当然，脊髓的交感神经当然是CNS的一部分，并且通过一系列交感神经节与外围交感神经连通。为了本发明的目的，CNS可以被看作(参见图1)由脊髓10及其交感神经干12构成。

PNS在图1的右侧被示出为数字14。PNS被认为是自动调节系统，即，在没有意识思维介入的情况下操作的系统。同样地，PNS的纤维神经支配几乎每一个器官系统中的组织，给诸如眼睛的直径、肠道运动、尿排出量的不同区域提供至少一些调节功能。为了本发明的目的，所示出的仅有的由SNS调节的器官通常是肺16、毛囊18、肝脏20、胆囊22、胰腺24、肾上腺26、以及高血压的管理。可以从图1中注意到，脊髓的胸椎的神经的所有神经元都经过其交感神经干12。这被已知为SNS的胸腰段流出物(thoracolumbaroutflow)。在此，这些神经的轴突经过交感神经干12的前出口/其前路离开脊髓，并且包括从胸椎发出的多组轴突的特定组轴突在分散到身体的包括胰腺24的胸部中的多种内部器官之前到达腹腔神经节28。在图1中所示的迷走神经30处，出现从这些内部器官到PNS的底部(base)的这些各神经的轴突流，以下进一步论述。

为了到达目标器官和腺体，轴突必须在身体中行进很长距离，并且为了实现此目的，很多轴突通过已知为突触传递的第二作用(process)转发它们的消息。这使得必须跨所谓的突触间隙使用神经传递素，神经传递素进一步激活已知为突触后细胞的细胞。从那里，消息被传送到目标器官中的最终目的地，在此情况下为胰腺。

已知消息以双向方式传播通过SNS。即，所谓的传出消息可以同时触发在身体的不同部位中的变化，以进一步触发SNS的以上引用的战斗或逃跑反应功能。注意，区别于CNS，PNS控制可以被概括为休息和消化的动作，这与SNS的战斗或逃跑效果相反。从而，内部器官的很多功能都由PNS控制，这是因为这样的动作不要求即时反应，像SNS的那些那样。包括在这些中的是胆囊22和胰腺24的控制，如可以在图1中注意到。

由此，可以想到，自主神经系统包括所述SNS和PNS部分，这些部分共同调节身体的内脏器官、它们的神经以及多种类型的组织。必然地，取决于每个部分必须如何响应于给定的条件有力地执行其功能，SNS和PNS必须协力操作以产生协同效应，协同效应不仅是“开”或“关”功能，而且可以被更好地描述为效应的连续体。PNS通常通过被已知为副交感神经节的神经节操作，并且包括所谓的终末神经节和壁内神经节，它们位于它们神经支配的器官附近，包括胰腺。

图1的主题在图2中更详细地示出，图2示出迷走神经30的扩展，迷走神经被已知为前和后迷走神经干32以及右交感神经干33。在图3中进一步详细地示出迷走神经30及其分枝，图3还示出CNS的传出纤维、传入纤维和副交感神经纤维的通路。更具体地，图3示出迷走神经30的脑膜支34、耳支36、迷走神经的后核38、其上神经节40、其内神经节42、咽支44、迷走神经的交通支46、迷走神经的上颈部心脏支48、内心脏支50和胸心脏支52。可以理解由迷走神经的功能使能的迷走神经的广泛角色，其人类生理学分支以及很多神经通路-传出、传入、以及副交感神经。

如图2中所示，迷走神经的很多元素都通过迷走神经干32向下延伸并且进入腹腔神经节28的其他主要部位。

在图4中示出包括胰腺的迷走神经神经支配的范围。

图5中示出完整的胰腺以及从腹腔神经节28延伸的腹腔动脉54。(参见图2)。从此，可以看出，胰腺是位于横膈膜下面、肾脏之上、肠右侧的大器官，并且具有经过胰管56的循环系统。

CNS主要通过位于脊髓、脑干以及下丘脑中的神经中枢激活。自主神经由离开CNS(较少横纹肌)的传出纤维(参见图3)的神经形成；存在发送ANS的信息的一些传出纤维。

落在自主神经节脊髓、脑干以及下丘脑78中的信号产生合适的反射性反应，该需要被返回到身体以监测它们的活动。

(SNS)的功能被划分到交感神经，其中，肾上腺素和去甲肾上腺素被用作神经传递素；由SNS神经干12和附着到大动脉的正面的其他椎前节形成。这些包括腹腔神经节28、肾脏大动脉肠系膜上部和下部。参见图1至图3。

PNS由使用乙酰胆碱作为神经传递素的隔离的神经节形成，负责存储和保存能量，并且使身体保持在正常情形。PNS总是表现为SNS的对手，控制非本意动作。PNS的神经被承载在包括迷走神经30及其分枝的颅神经中，如上所述。

脊髓包括神经传递素是乙酰胆碱的S2的骶神经根。

交感神经源于交感神经链(SNS)的脊髓段T1至T2(参见图1)，并且从神经元前节前进至组织和器官。其轴突经过对应于脊神经的脊髓的根。从此，节前交感神经纤维经过该分枝到SNS的神经节之一，使得它们然后采用两个以下路径之一：

A、到神经突触，其穿透的神经节的后神经节，以及

B、上和下SNS链，以变化的距离在其他神经节中生成突触，并且然后经过从在神经支配其的主动脉前分枝48/50之一(参见图3)中结束的链出来的交感神经之一。SNS源自脊髓的不同段，不必须引导至身体的相同部分，就像体脊髓神经纤维源自相同椎骨。从而，看起来像在脊髓段T5中，与从头部T2到包括T3至T6的颈的SNS链相关。参见图1。T7至T11通向腹部，并且然后T12至L2通向骨盆和腿。

交感神经到每个器官的分布通过当其出现时器官在胚胎中的位置来确定。

PNS及其纤维通过交感神经干33和颅神经III、VII、IX和X进入CNS，虽然像SNS那样，但是其不具有节前和节后神经元。参见图2。

在没有干扰的情况下，节前纤维一直到达其神经支配的组织。神经壁内是神经元(节后的)。节后纤维形成突触，并且遍及身体扩展(一些是1毫米到几厘米)。

肠的副交感在骨盆中贯穿迷走神经和骶神经，在腺上皮的外分泌的其他刺激中，产生了胃泌素、分泌物和胰岛素的分泌增加。参见图4。

注意，胰岛素仅通过被已知为郎格罕氏岛的胰岛(即，不同类型组织内的一种类型的组织的小孤立物质)中的β细胞释放。胰岛素是朗格罕氏岛的内分泌系统分泌物(即，通过血流分布在身体中的分泌物)之一，其帮助整合和控制身体代谢活动。该岛还包括产生胰高血糖素的α细胞、产生促生长素抑制素的Δ细胞以及产生胰多肽(“PP”)的少量PP细胞。β细胞倾向于在胰岛的中心，而α细胞倾向于占用外围。β细胞大体上构成胰岛的60-70％，α细胞大体上构成20-25％，并且Δ细胞大体上构成约10％。在邻近的岛细胞之间存在间隙接点(gapjunction)，允许分子和电流在细胞之间迅速流动。如果这些间隙接点中断，则胰岛素分泌显著减少。岛细胞群作为电合胞体比作为生化合胞体更好地起作用。

在正常情况下，胰岛素经由以下步骤，响应于升高的血糖水平，由β细胞分泌。葡萄糖跨过β细胞膜的运送由被已知为GLUT-2的特定转运分子推动。一旦在β细胞内，葡糖激酶就使得葡萄糖磷酸化(即，吸收或者与磷酸或含磷酸群结合)，防止其流出。细胞内的高水平葡萄糖和6-磷酸葡萄糖导致三磷酸腺苷(ATP)与二磷酸腺苷(ADP)的比率快速增大，其直接导致ATP敏感跨膜钾离子(K+)通道的关闭。这阻止K+从β细胞的正常流出，并且细胞去极化，即，一些离子通道的关闭。电压调节后的钙离子(Ca++)通道响应于去极化而打开，允许Ca++流入。升高的细胞内Ca++导致蛋白激酶的激活，并且最终导致含胰岛素的分泌颗粒与β细胞膜的融化，从而导致胰岛素到体循环的胞吐作用(exocytosis)。该整个序列发生在暴露至升高的葡萄糖等级一分钟内。

胰岛素是用于多种功能的激素，其主要作用是通过肌肉和脂肪组织加强从血流摄取葡萄糖。其还促进葡萄糖到肝脏中的存储形式(即，胰高血糖素)和到脂肪组织中的脂肪的转化。这些作用用于降低葡萄糖的循环水平。

胰高血糖素主要在低血糖的情况下被释放，并且其倾向于具有与胰岛素相反的作用。胰高血糖素的释放还通过α肾上腺素神经传递素推动，并且其被β肾上腺素神经传递素、胆碱能神经传递素以及胰岛素抑制。

促生长素抑制素分泌被葡萄糖、胰高血糖素、β肾上腺素神经传递素、胆碱能神经传递素以及多个其他化学因素刺激；它的释放被胰岛素和α胆碱能神经传递素抑制。促生长素抑制素倾向于抑制胰岛素和胰高血糖素二者的释放。

副交感神经刺激

胰岛素的分泌还可以通过其他神经和化学因素调节。副交感神经刺激和乙酰胆碱的随后释放倾向于增加胰岛素的分泌。交感神经刺激产生竞争效果，这是由于β肾上腺素神经传递素倾向于增加胰岛素分泌，同时α肾上腺素神经传递素倾向于减少胰岛素分泌。胰岛素分泌还通过多个其他因素增加，包括K+、Ca++、精氨酸、赖氨酸、胰高血糖素样肽1、抑胃肽(GIP)、分泌物、胆囊收缩素(CCK)以及β-3-收缩筋。胰岛素分泌还通过多个其他因素减少，包括促生长素抑制素、甘丙肽、胰抑制素(pancrestatin)以及致轻素。

如上所述，存在研究的明显重要体，其描述副交感神经活动对胰腺β细胞的胰岛素分泌的影响。对狗的副交感神经刺激产生胰岛素分泌的显著增加和胰高血糖素分泌的缓和增加。另外，副交感神经活动与脉冲频率成比例地产生增加的胰岛素和胰高血糖素分泌，同时抑制促生长素抑制素释放。发现作为由副交感神经纤维最常分泌的神经传递素的胆碱能神经传递素负责这种影响。然而，该发现还提出在胰激素分泌的副交感神经调节中还涉及非胆碱能神经传递素。

已知神经支配胰岛的特定副交感神经路径。迷走神经的三个分枝调停胰岛素和胰高血糖素释放。后胃分枝(分别从用于胰岛素和胰高血糖素的基础增加198％和117％)、前胃分枝(177％胰岛素增加和104％胰高血糖素增加)以及肝分枝(103％胰岛素增加、60％胰高血糖素增加)。相反，不可靠和不显著激素响应由从迷走神经的两个其他分枝突出的纤维的电刺激产生：后腹腔分枝(12％胰岛素增加和12％胰高血糖素增加)和副腹腔分枝(15％胰岛素增加和31％胰高血糖素增加)。

交感神经刺激

交感神经系统还通过胰岛对胰岛素和胰高血糖素分泌施加显著影响。从椎旁交感神经干产生的交感内脏神经是对胰腺的主要交感神经影响。其主要神经传递素是去甲肾上腺素，去甲肾上腺素激活α肾上腺素受体和β-1-肾上腺素受体，但是对β-2-肾上腺素受体具有相对小的影响。

胰腺主要由腺泡和郎格罕氏岛组成。腺泡包括超过80％的腺体。每个腺泡都沿着楔形腺泡细胞排列。腺泡细胞是产生和分泌消化酶类的地点。

毛细管允许来自朗格罕氏岛的激素达到腺泡细胞。朗格罕氏岛在整个胰腺不规则地分散，并且包含岛细胞，岛细胞负责分泌内分泌激素：胰岛素、胰高血糖素、促生长素抑制素以及胰多肽。分泌胰岛素的β细胞包括约60-70％的朗格罕氏岛。它们被胰高血糖素α细胞、促生长素抑制素分泌Δ细胞以及胰多肽分泌PP细胞的套膜(mantle)围绕。朗格罕氏岛的多种细胞通过丰富的毛细管网相互分离。

本发明提供对上述区域中的至少一个或更多个区域的电刺激，作为对糖尿病的治疗。如在本领域中通过研究很早就被证实的那样，已知人体的细胞通过神经传递素对电和电磁刺激非常敏感。钙已经被确定为电信号到人类细胞的细胞质的最终传递素。更具体地，细胞膜电势的改变被细胞膜的多种钙感应蛋白质感应到，细胞膜的多种钙感应蛋白质响应于电荷承载元素(在该情况下，是钙离子Ca²+)来确定是打开还是关闭。这在图6中概念性地示出，图6示出当细胞感应到由钙离子承载或创建的电压梯度时细胞的电唤起行动(call-to-action)。换句话说，钙离子通过被称为电压门控钙通道(参见Hille,“IonChannelsofExcitableMembranes”3Ed.,2001,Chap.4)的通道将电信号转换到细胞。现在认识到，人类细胞膜的电压门控通道(存在很多种类)的电信号发送由细胞内自由钙(和其他)离子浓度控制，并且电信号通过离子专用通道从外部媒介或者从细胞内存储库被钙和其他阴离子的流调节到细胞质中。

这些通道充当门，其中，“离子通道”的概念首先在1950年被提出，这些通道表示广泛多种生物学过程、以及细胞中的快速变化：

发生肌肉的收缩、营养素的传送、(T)淋巴细胞的激活、胰腺的β细胞释放胰岛素、以及细胞骨生成。

还发生其他功能中的区别、重修或过度生长。离子通道具有两个重要特征：

1.离子的传导。

2.离子的识别和选择。

当发生跨膜的电压改变时，一些通道由于电刺激被打开，或者它们可以对化学药品、药物或激素起反应。

神经传递素或者可以由图例(legend)被激活。如果存在温度的改变或由于膜的缩小、扩展而导致的变形，则它们可以被机械地打开。

不管膜电势的值如何，一些离子通道可以被随机地打开或关闭，其中，可以说该“门控”独立于电压。然而，特定离子通道控制膜电势。当这样的通道被打开时，它们可以传导电流，允许离子通过细胞的胞质膜。根据离子的电荷、它们的方向数量(向内或向外)以及胞质膜本身的结构，这些离子生成电流，并且建立正或负的电动机械梯度。涉及激活、去活(deactivation)、灭活(inactivation)以及最终再激活的不同过程。

激活是响应于细胞膜内的电压相对于外部更为正的事实而打开细胞通道的过程。这被称为去极化。

去激活是相反过程，涉及响应于膜电势的反转而关闭通道。

膜的内部的电压变得更负，这被称为复极化。

灭活涉及在去活期间关闭通道，并且当膜的内部的电压更正时发生。然而，总是存在关于通道的激活的延迟。如以上提出的，细胞膜的通道的两侧之间的电压差导致跨所述通道的电压梯度，也被称为电流门。

这些通道中的一些具有“难控制”方面，还被称为不活动通道，并且被认为由通道的子单元的打开所导致。

发明人相信，在较长时间内并且因此更大数量的电子的流动或者电压梯度的电子的存在增强激活，导致离子的更多交换和膜电势的更有效控制，通过给予细胞更多时间反应而增强来自复极化阶段的细胞内电流。参见图7，如下所述。还必须记住，在被激活时，可兴奋细胞的功能取决于Na+以+61mV的强度经由Na通道的进入。Na+的这种进入产生膜电势的去极化，便于更多通道在1-2毫秒内打开至Na+电势。当静止时，Na+离子的细胞导致很少打开，并且从而导致Na通道的灭活。

与细胞外K+通道相关的蛋白质导致去极化，即，这些通道通过细胞的约90Mv的K+离子的输出推动，其有助于膜电势的极化，并且该活动的90MV的静电势自动触发细胞并且帮助释放神经传递素、胰岛素分泌、膜电势的细胞控制。

像NA+的通道那样，电解质的兴奋性、传送以及肌肉收缩影响细胞体积的调节。存在K+通道，其影响膜电势并且导致静止的电势和细胞内液体的体积的调节。这些通道可以关于受本发明治疗影响的电子流的时间和质量被类似地修改，包括所施加刺激的频率、脉冲、波长的变量。

在静止细胞中，在静止细胞处的Ca2+的细胞内浓度比外部小20,000倍。即，Ca2+太低，但是通过激活可透过。

由K+的输出以及其通道的再激活导致的膜电势产生膜的复极化，从而获得针对在细胞之外存在的每个K+的Ca2+的输入。

细胞内Ca2+在很多生物学过程中都很重要，包括用于动作的电势、动作的持续时间、兴奋性和收缩、神经传递素的释放、激素的释放、生长因子的释放、突触发生、骨生成、细胞分化的过程、过度生长、重构以及胰岛素到胰岛的β细胞的释放的增加，包括打破存储胰岛素的细胞内囊泡。进行我们的治疗很大程度上基于该过程。

其他重要通道是钙的那些通道，钙的那些通道还通过调节细胞pH和流入的体积来调节细胞兴奋性及其横跨膜。

一种被很好地研究的钙依赖过程是神经传递素在神经末端处的分泌。参见Hille第104页。在每一个化学突触的突触前末端内，存在包含多种类型的高浓度神经传递素分子的膜结合囊泡。当这样的动作电势与神经传递素吻合时，在它们的表面膜中具有一个或更多个这些囊泡的膜将一组神经传递素释放到细胞空间中。这在图6中概念性地示出。在胰腺中，存在上述胰腺腺泡细胞，其包含帮助其细胞功能的酶原粒。

来自最易兴奋细胞的神经末端的正常刺激分泌要求细胞外钙离子Ca²⁺通过细胞的离子通道。以上在图7的示意图中以细胞级示出，图7示出细胞60的钙离子通道58以及当钙离子进入细胞时钾阴离子经过所谓的KATP通道62的出口。该过程触发了涉及胰岛素分泌的多种功能。就像被广泛理解的，缺乏充分分泌当然是糖尿病的主要原因。因此，图7示出胰岛素分泌的电流模型(Ashcroft，“IonChannelsandDisease”2000，155页)。

总之，在β细胞正常起作用时，图7表明当血糖水平升高时，胰腺β细胞的葡萄糖摄取和代谢增强，产生作为主要细胞能量源的细胞内ATP的增加。因为ATP抑制，这些改变一齐动作以关闭β细胞膜中的钙通道62，而MgADP(图3中示出)激活钙离子通道活动。在该钙通道活动中，确定β细胞静电势，其关闭导致激活电压门控钙离子通道62的膜去极化64，增加钙流入量并且刺激胰岛素释放。然而，认为细胞内钙的不充足电荷可能是抑制胰腺β细胞的上述正常代谢过程的一个原因。换句话说，如果细胞内钙或其相关神经传递素缺少足够电荷，则不充足的电能量66被提供给分泌颗粒68，足以造成胰岛素释放70，其必须代谢葡萄糖72。

胰岛素分泌的另一个观点是，通过阻断钾离子通道62，足够的电荷可以保持在细胞内，以维持分泌颗粒68的正常功能，并且从而维持胰岛素释放70。寻求通过控制钾通道来调节胰岛素分泌的治疗药物是磺脲(sulphonylureaus)和氯甲苯噻嗪(diazoxide)。

总之，当血糖72升高时，钙离子Ca2+经由通道38进入细胞60的动作增加血糖的摄取。这种代谢的方面导致钾ATP通道关闭，导致膜极化64、钙离子通道58处的电压电势的改变以及触发胰岛素分泌颗粒68的功能的细胞质阴离子钙的增加。因此，期望通过保持低水平的血糖来调节该通道活动。但是，这要求在β细胞中存在足够摩尔浓度的Ca²⁺。

分别在图8和图9中示出离子钙在细胞的膜电势上的偏移、细胞内的离子电流以及细胞内的钙的摩尔浓度的关系。图10表明作为细胞内媒体的膜电势和钙摩尔浓度的函数的钙通道打开的时间百分比。换句话说，膜电势的增加将增加细胞的电压门控离子通道被打开的时间。考虑以上，将看出，如果得到充足的膜电势支持，胰腺的β细胞内的离子钙的适当增加将致使胰岛素释放的增加。图10的图表的顶部处的交叉阴影区域74表示对β细胞的健康最有益的参数的汇合。

将理解，K+的通道取决于ATP的水平，并且因此在被关闭时取决于血液中的葡糖糖，细胞膜被去极化；这样，电压的从属Ca2+通道被打开，并且Ca2+进入细胞。该细胞内Ca2+激活的增加产生将磷脂划分为膜1,4,5三磷酸磷脂酰肌醇和甘油二酯的磷脂酶。到内质网的膜上的蛋白质受体的三磷酸肌醇(IP3)允许Ca2+(ER)经由增加Ca2+的细胞内浓度的通道释放。

所增加的这些量的Ca2+是导致突触泡融蛋白的激活的原因，其帮助释放先前存储在囊泡中的胰岛素。这是用于释放胰岛素的主要机制。

其他物质引起激素、氨基酸、乙酰胆碱的释放，乙酰胆碱从迷走神经(30)的末端的刺激被释放。我们的治疗刺激椎旁神经节(paraverterbralganglia)和肠系膜上神经节40(参见图3)，通过释放用于释放胰岛素的胆囊收缩素来刺激肠粘膜的肠内分泌(enteroendrocrine)细胞。存在三种氨基酸，赖氨酸、甘氨酸和精氨酸，它们以与葡萄糖在血液中的相同方式行事，全部都激活细胞膜电势，即，增加β细胞中的离子通道的渗透性并且产生胰岛素释放的增加。上述自主神经系统(ANS)控制无意识动作，从大脑的内脏区接收信息，并且作用于肌肉、腺体和血管的内部环境是传出系统(参见图3)，将脉冲从CNS发送至刺激很多外围元素的外围系统。

我们了解了通过电压梯度激活离子通道，但是存在膜电势的其他控制。

激活离子通道的其他手段包括例如通过神经传递素和激素的交互产生的配位体，具有通道受体的一部分，其导致一系列酶解事件和磷酸化，当需要时，全部产生必要能量以保持通道打开或关闭。使能受体被定位在膜的层的内侧和外侧，并且根据蛋白质的电荷(正或负)，取决于在给定通道处的现有梯度。

存在通过由帕奇尼小体(PC)引导的机械动作调节的通道。这样的膜通过伸展和/或收缩而打开。

作为以上的结论，我们可以看出，在很多种生物学过程中出现离子通道，离子通道要求细胞中的快速改变，例如：心脏、肌肉收缩、离子和营养素经过上皮的传送、以及膜电势的T淋巴细胞控制。

通过胰岛的β细胞激活和释放胰岛素包括在寻找新方法和/或治疗以改进和治愈多个病理过程时我们的关键目的。

发现在所有人类细胞中都存在在II型糖尿病(T2D)中为了正常代谢而穿过细胞质膜的离子，用作“生物钟”。来自加利福尼亚大学(Irvine)的研究人员报告了白天/黑夜循环和其与代谢和细胞能量的关系中的重要发现，并且还提出了对癌症、肥胖和其他疾病的新治疗。所规定的这样的24小时的生理节律规定或管理几乎所有生物体内的基本生理功能。

Sassone-Corsi发现了蛋白质与“蛋白质钟”的关系，其调节在代谢、平衡以及细胞衰老中涉及的能量水平。该过程中的不均衡可能导致疾病。并且，其他不均衡并且因此的刺激可在24小时周期内使用脉冲光和黑暗的影响来导致生物钟的提前或滞后，从而影响一小时至两小时范围的腺体的激素分泌，引起了时间的内部调节的系统。同样地，营养因素、环境和亮/暗的循环均影响细胞并且生物体的寿命。时间的组织在很多病理生理学条件下被改变，诸如，衰老和内分泌疾病。

研究人员(剑桥大学的神经系统科学家，包括AkheleshReddy博士)发现，哺乳类动物的位于下丘脑前部78的视交叉上核76中的昼夜节律振荡器提供身体的生理过程的信息，昼夜节律振荡器的操作在基因方面被预编程。参见图11，这假定了稳定的生物钟对健康生活的必要性，即，早晨的几个小时适于注意力集中的工作、下午适于体力工作、并且傍晚适于积极运动，其中更多能量被细胞释放。这就是为什么以下描述的我们的治疗必须在上午11:00之后并且在下午8:00之前应用的原因。

自大约1983年以来的时期见证了主要由破坏体内平衡并导致糖尿病状态的肥胖和免疫疾病阶段导致的相互关联代谢疾病状态的群集的病人的流行性的戏剧性增加。在存在或不存在肥胖的情况下，糖尿病的发病率都达到流行性疾病的程度，其带来由于严重的临床合并症导致的受损的生活质量和寿命，诸如，存在或不存在疼痛的外周血管和神经性疾病，溃疡性皮肤病变通常导致传染、坏疽以及切除、视力减退、心脏和肾脏衰竭以及脑失调。毫无疑问，与糖尿病相关的慢性病在达到灾难水平的直接卫生保健成本和死亡率方面代表了对社会的重大和日益增长的负担(AmericanHealthRandking，2010版)。

根据美国糖尿病协会，在2010年时，约占美国(US)人口的8％的2360万儿童和成人存在糖尿病，并且超过5700万人在临床上被认为是前期糖尿病。根据联合健康公司(UnitedHealthCare)，基于当前趋势，52％的美国成年人口到2020年可能存在前期糖尿病或糖尿病-从2010年估计的40％升高，导致在从2010年到2020年的十年内估计约3.4万亿美元的代价用于糖尿病相关保健。青少年中二型糖尿病(T2D)的事件从1982年到1994年增加了10倍(Pinhas-Hamiel1996)。超过25％的肥胖儿童被认为葡萄糖不耐受。胰岛素耐受性涉及炎症，并且肥胖导致慢性炎症阶段。在肥胖阶段，脂肪组织分泌诸如细胞活素类的致炎因子。脂肪组织巨噬细胞不利地更改动物模型中的胰岛素敏感性。肥胖可以被再构造为发炎疾病，巨噬细胞在营养过多和炎症之间的连接处起作用。

在此提供用于保留、恢复或影响被检体中的胰腺β细胞功能的方法、系统和装置。这些方法包括：电刺激C-传入感觉神经纤维，C-传入感觉神经纤维神经支配胰腺β细胞，但是源于被检体中的脊髓，其中，电刺激调节来自C-传入感觉神经纤维的降钙素基因相关肽抗体(CGRP)的分泌(参见图3)；确定被检体中的生物标记的水平，并且重复作为生物标记的水平的函数的电刺激。

关于现有技术，如申请人知晓的Houben等人的美国专利申请公开US2002/00026141(2002)，其教导一种用于胰腺刺激和葡萄糖测量的系统。Houben涉及可植入的胰岛素泵，并且同样地，其代表在近40年来提出的多种可植入的或其他胰岛素泵。在此描述的系统不可植入，并且严格通过对脊骨和相关区域的神经生理学刺激而操作。

Whitehurst等人的美国专利No.4,477,944(2009)教导用于胰腺内分泌的调节和糖尿病的治疗的方法和系统。如同Houben，其是可移植的系统，并且同样地，简单地反映Houben的改进。

Weinstock的美国专利申请公开US2011/0230939(2011)教导一种用于糖尿病的诊断和治疗的系统。Weinstock的系统是不可植入的，不使用与本发明教导相同的神经生理学波形或治疗策略。

Perryman的WIPO公开No.WO2012/083259教导用于控制胰腺细胞功能以改进胰岛素产生的方法、系统和装置。Perryman教导胰腺的神经支配的方法，其包括可植入的系统，但是还主要在于校对不可植入的系统。然而，Perryman的胰腺的神经支配的生物电方法与本发明的教导没有关系。

发明内容

本发明包括一种电磁不对称二相治疗波形，所述波形在与同胰腺的β细胞相关的离子和其他通道的打开和关闭相关的条件的神经生理学治疗中使用。所述波形包括具有范围在40至60毫秒内的脉冲宽度的正部分以及沿着所述部分的顶部的正指向段。所述波形进一步包括负尖峰状示象，其在所述正部分与负部分之间的交界面处从所述正部分急剧负下降。所述交界面处的负电压降在所述波形的整体的整个峰峰电压的75％至90％的范围，其中，这样的整个峰峰电压限定约10至约100伏AC的范围。所述负部分的负尖峰样第一示象呈现40至60毫秒范围的脉冲宽度，但是此后以渐进方式接近所述波形的中性电压电平。所述波形的所述负部分的所述第一示象之后是第二示象，所述第二示象更缓慢但是更加渐进地在100至200毫秒范围的时段内逐渐接近所述中性电平，这在下一个波形的开始之前。所述波形的电流限定约0.3到至少2.5毫安培的范围，但是在诸如外围神经病变的治疗的特定应用中，可以超过20mA。

本发明的目的在于提供一种在对神经支配胰腺的神经的神经生理学刺激中具有特定效用的波形。

另一个目的在于提供一种用于使用所述波形的糖尿病治疗方法。

本发明的进一步目标在于提供一种用于实现以上方法的包括新型电路和神经生理学刺激器的系统。

进一步的目的在于提供一种以上类型的方法和系统，通过这样的方法和系统，这种波形经过迷走神经、腹腔神经节以及相关复合体到达神经支配胰腺及其β细胞的神经。

本发明的还有的进一步目标在于提供一种以上类型的方法、系统和装置，通过所述方法、系统和装置，本发明的波形便于胰腺的β细胞的膜的离子和其他通道的打开和功能的扩展周期，由此提供营养素和膜电势。

本发明的以上和还有的其他目的和优点从此后阐述的附图说明、具体实施方式以及所附权利要求将变得明显。

附图说明

图1是交感神经系统和副交感神经系统及其相关器官的示意性解剖图。

图2是在颈和骨盆之间的人类的后背的神经系统的多个部分的解剖透视图。

图3是迷走神经及其相关的传出、传入和副交感神经纤维的生理视图。

图4是示出迷走神经对人体的多个部分的神经支配的两部分概念视图。

图5是胰腺和围绕胰腺的神经器官的解剖示意图。

图6是示出当细胞感测到膜电势变化时发生的钙的流动和其他变化的流程图。

图7是示出Ca²⁺和K⁺在胰岛素分泌中的角色的示意图。

图8是示出人类细胞中细胞电势和钙离子相关电流之间的关系的图表。

图9是示出细胞内细胞电势与自由钙离子的浓度的比率的图表。

图10是示出细胞膜电势、流入细胞中的钙离子相关电流以及细胞的钙门控通道被打开的时间百分比之间的关系的三维图表。

图11是人类大脑的解剖图。

图12是本发明电治疗波形的振荡抓屏图。

图13是在生成图12的波形时使用的电气示意图。

图14是图13的电气示意图的集成电路板布局。

图15是在图13和图14的电路中使用的微处理器的框图。

图16是在本发明的方法中使用的两个电极及其之间的连接的立体图。

图17是在沿图16的线17-17截取的与图14的电路一起使用的电极的示例性截面图。

图18是人类后背的神经生理学的示意图，示出了图17的设备的应用区域。

图19是图18的上部的放大视图。

图20是图18的后背下部的放大部分。

图21是类似于图18的示意图，但是示出了图17的设备和图12的波形在病人的后背的左侧上的使用的视图。

图22和图22A是示出人体中的神经通信的不同形式的六个示意图。

图23是与在说明书中阐述的本发明的使用的示例相关的图表和曲线图。

图24是示出与如在说明书中阐述的示例中描述的本发明的使用相关的处理的图表。

在此使用的定义

“生物标记(biomarker)”是指由被检体产生的任何生理学指示物质。生物标记的示例包括但不限于胰岛素、葡萄糖、腹部皮肤血流量、腹部皮肤温度、以及腹部肌肉电活动。

“传入感觉神经纤维(afferentsensorynervefiber)”是指自主神经系统的神经节后纤维，还指在背根处和游离神经末梢处的无髓鞘纤维，其接收从外围到中枢神经系统(参见图3)的感觉脉冲，以产生响应。

“糖尿病”是指糖尿病状态，包括DM1、DM2和妊娠糖尿病。

“背根(dorsalroot)或背根进入区(dorsalrootentryzone)”是指后根，其是脊神经的传入感觉根。

“背神经节(dorsalganglia)”是指在背根的末端处的神经结构，包含由背根传送的神经纤维的神经细胞体。

“传出感觉神经纤维(efferentsensorynervefiber)”是指从非感觉神经接收信息以产生物理响应的神经纤维。

“电刺激”是指应用神经波形以刺激与胰腺连通的神经。

“电极”是指用于与病人的皮肤接触的电导体。电极可以是阳极或阴极。电极对是指两个电极：一个阳极和一个阴极。

“糖耐量受损(IGT：ImpairedGlucoseTolerance)”是指血糖代谢障碍的前期糖尿病状态，与胰岛素耐受性和心血管病理学的增加风险相关。

“生活方式改变”是指饮食、锻炼、保健食品和药物治疗的改变。

“胰腺β细胞”是指位于胰脏的朗格罕氏岛中的胰岛素产生细胞。

“外围神经”是指大脑和脊髓之外的神经和神经节。

“前期糖尿病”是指被认为是成年型糖尿病的前兆的条件，其标志是碳水化合物不耐受或疾病的其他症状。

“脊神经束”是指脊髓内分组到一起的神经。

“1型糖尿病(DM1)”是指特征为胰腺中的朗格罕氏岛的胰岛素产生β细胞的损失导致胰岛素缺乏的情况。该类型的糖尿病可以被进一步划分为免疫介导的或者先天的。1型糖尿病可能影响儿童或成人，但是传统上被称为“少年糖尿病”，这是因为其表示儿童是大多数糖尿病病例。

“II型糖尿病(DM2)”是指特征为与胰腺的β细胞的减少胰岛素分泌结合的胰岛素耐受性的情况。

具体实施方式

β细胞是位于朗格罕氏岛中的胰腺中的一种类型的细胞，其主要功能在于合成和分泌激素胰岛素，激素胰岛素用于控制在血液中循环的葡萄糖的量。细胞通常产生激素，并且每天释放约40至约50单位的激素。朗格罕氏岛还具有几百个这样的细胞。胰岛素被存储在这些细胞的细胞质内的囊泡中并且可用，并且在需要时被分泌。如果一些β细胞受到影响，即，如果仅10％和20％之间的β细胞保持在良好情况下，则将显示糖尿病的症状。DM2比DM1更频繁地发生，并且发生在40岁以上的人中，但是肥胖的青春期前儿童可能遭遇DM2。在该类型的糖尿病中，产生胰岛素的能力不消失，但是身体的细胞提供对激素活动的耐受性。

朗格罕氏岛的β细胞在两个阶段释放胰岛素：

A、对血液中的增加的葡萄糖水平的快速响应。

B、由于承载所存储的胰岛素的囊泡的破裂，导致持续不断和缓慢地释放。该影响独立于血液中循环的葡萄糖的量。

β细胞需要执行它们的功能的基本能量。葡萄糖通常穿过膜通道，导致在呼吸循环中的细胞质内的通过氧化形成的GLUT212醣酵解产生，包括用于高能量水平的ATP的多个分子。参见图7及其说明。

关于图12，示出了在将神经生理学刺激传递至神经支配胰腺的β细胞的神经的本方法中采用的新电磁波形。如上所述，这些细胞的不正常工作被理解为由于β细胞膜的离子和其他通道响应于必要离子营养素和细胞质外部的其他条件打开和关闭的故障。虽然与在此描述的图12的波形相关的使用方法在以下被阐述，但是对波形本身的理解对于理解在此的本发明方法和系统的理解很重要。即，在图12中，可以看出，整个波形84包括正部分80和负部分82。在此，正部分相对简单，即，其由垂直向上阶段79、垂直向上阶段79之后的下坡77、和坡77之后的在负导向点81A处结束的长急剧下降81构成。从此，波形开始朝向负或零电压电平的渐近返回82。负脉冲示象在其早期阶段的持续时间与波形的正部分80的脉冲宽度相同，即，在40至60毫秒的范围，每个都优选为50毫秒。在负示象的第一部分之后，波形82是波形84的第二示象83的扩展逐渐接近。波形的负部分的第二部分或尾部比其初始部分的长，并且通常可以具有在约100至约300毫秒的范围的周期，153毫秒代表优选实施方式。因此，负部分的开始于点81A并且被相加至第二部分83的第一部分的整体长度产生用于波形的整个负部分的总计约206毫秒，并且在被相加至正部分的50毫秒脉冲宽度时，在优选实施方式中产生约256毫秒的总波长。

如以下更全面描述的，波形84的正部分80的主要生物物理功能是通过神经系统的迷走神经和腹腔复合体投射波形的电信号，由此通过至少图5中所示的腹腔动脉54、胰管56以及肠系膜上静脉57达到胰腺及其β细胞，除了传递所述波形的其他机制之外，这在以下更全面地阐述。

通常，波形的正部分80根据以下描述的方法提供用于波形移动通过神经系统的惯性或动力，而负部分82在很大程度上通过以下参考图13描述的电容器C3推动的负部分82，提供扩展波形的正部分80操作以打开、标准化或复极化胰腺的β细胞的膜的离子和其他通道的持续时间的本系统的独一无二的益处。

所采用的波形可以被称为可变的不对称的二相波，具有范围在10至100伏AC的幅度。然而，该波虽然具有高电势，但是在低安培数范围，即，在约0.3毫安培到至少2.5毫安培的范围。然而，图12中所示的波形的最显著特征是其特定的几何形状，即，二相几何形状。如上所述，该波形具有两部分，即，具有约50毫秒的正脉冲宽度的正部分80和具有约156毫秒的总脉冲宽度的负部分82。然而，其分别是本发明波形的正部分80和负部分82的唯一几何形状，其与发明方法的功能有密切关系。

如以上更全面描述的，正部分80及其尖锐区域77通过作为驱动器或尖峰操作的正台阶79使能，驱动器或尖峰贯穿神经系统，将期望脉冲宽度、幅度、电流和功率的电子给予最终期望的器官，即，胰腺及胰腺β细胞，而包括波形84的负尖峰81A和长尾部83的负或电容部分82将扩展保持打开上述离子和其他细胞通道的周期作为它们的主要功能，允许更长周期的流入或流出(该情况可以关于特定细胞营养素)，由此与关于通过电或电子物理装置治疗糖尿病的现有技术效果相比，增强了波形的效果。波形84的部分80和部分82的总持续时间优选为256毫秒，这等于3.9赫兹。发现在3和5赫兹之间的范围对于给定病人有效，并且同样地将理解，波形84的总脉冲宽度可以由此落入约200至约335毫秒的范围，在波形的电容部分82和类似正矩形部分80之间的时间比率通常约为3:1。例如，如果整个波84是333毫秒，则部分80将约为83毫秒，而负电容部分82将约为250毫秒。如果正部分是50ms，则负部分将是206ms。

注意，3.9赫兹的优选频率(对应于250毫秒的总脉冲宽度)通常对应于休息时的人类心脏的心率的三倍。因此，休息时的心脏通常每秒跳动1.666次。同样，3.9赫兹表示针对人类心脏的每次跳动的二相波84的三次重复。

上述波形可以通过多种电路实现，但是其示例在图13至图15中示出，其中，更具体地，图13是传统电路图，图14是图13的传统电路图的电路板示意图，并且图15是图13和图14中所示的微处理器86的框图。系统还包括治疗电极的新布置，如关于图16和图17更全面描述的那样。这些电极包括图13和图14的电路图中的电极A(阳极)88和电极B(阴极)90。在电学方面，三个电极与同系统相关的任何接地(图13中的GND)隔离，使得波形84的完整性可以一直保持。

图13中示出的电路可以以具有1.5至3.3VDC电压范围的三伏DCUltralife电池U1004为动力操作。所述电池关于其顶部被指示为图14中的元件92T，并且关于其底部被指示为图14中的元件92T，并且简单地为图13中的92或VCC。微控制器86呈现两组输出，如在图14和图15中可以被指示为图14和图15中的86A和86B。如图13中所示，微控制器86的最重要一组端口是端口86B，这是因为其通向波形建立电路87。在图13中示出在此最初生成的脉冲94，其离开微控制器的端口86B。与之相关的是图13和图4中所示的电阻器R2。波形94通过被预先编程的微控制器86修改为波形96(在图13中示出)，以提供本电路的部分87可使用的幅度和频率的脉冲序列。电阻器R3也离开微控制器的端口86A，R3提供关于晶体管Q2的基极的偏置功能。其与二极管D1组合作为用于系统的通断LED操作，同时在图15中被标记为SW1-B的开关被连接至端口86B作为系统通断。

通常，电路的包含晶体管Q2的部分87的功能简单而言是放大输入脉冲序列94并且修改其频率，如由脉冲序列96指示的。即，脉冲序列94和96的必要构造和修改在图13的中间和图14的左侧处示出的具有晶体管Q2的电路端口87中发生。电路的治疗部分89可以通过开关SW1被接通或断开，然而波形84内的电感和电容状态之间的能量流通过通常具有1毫亨值的电感器L1和通常具有约.05毫法值并且由晶体管Q1控制的C3控制。更具体地，脉冲序列96在路径98处馈入到电路的治疗部分89，并且由此经过电阻器R4(通常为100欧姆)、所述电容器Q3、所述晶体管Q1以及所述电感器L1。二极管D2指示电路的治疗部分是否起作用。

幅度(即，图11、图12和图13中所示的波形84的峰峰幅度)由图13和图14中的电位计R1控制。通过电位计，可以获得从基本为零至约100伏的电压，70伏峰峰表示通常使用的幅度，即，+35V正和-35V负。进一步注意，电感器L1主要负责波形84的正部分80的几何形状，电容器C3主要负责波形84的部分82的慢不对称衰减几何形状。包括它们的持续时间的这些的控制受晶体管Q1与电阻器R4的组合的影响，电阻器R4还操作以偏置电极。可以进一步注意，在图13的右侧，电位计R1和电阻器R4将它们的波形输出84提供给阳极88，如以下更全面描述的，然后经过在阴极90处的治疗地点。电位计R1允许控制从约0.3到至少2.5毫安培的治疗电流的范围，其中2.0mA构成平均电流。如上所述，在治疗DM2导致的外围神经病变时，约20mA的电流可能是必须的。

注意，电容器C1和C2简单地提供噪声过滤功能，以确保上述电路内的脉冲序列94和96的完整性。

关于图13和图14，示出相同电路的两种不同形式的图表。这些电路中的每个都主要被划分为三个区域，即，图15中更详细地示出的在图13的左侧的微控制器部分、电路的一般脉冲序列形成部分87以及电路的波形或脉冲序列成型89。关于微控制器86，其由第一端口86A和第二端口86B构成(还参见图15)。如在图13中所示的电路的部分87中所示，本发明主要从微控制器的端口86A开始操作，并且从此可以看出，具有宽度的初始脉冲94从管脚RC1-9生成，同时端口86A的管脚RC0-10和RC2-8连接至在图13的中间处示出的由电阻器R3偏置的晶体管22构成的初始脉冲序列生成电路。关于得到的频率脉冲序列的放大和稍微修改的形式在图13中的96处示出。二极管D1照明以显示系统接通，同时电阻器R5用于适当地相对于接地偏置二极管D1。

电路的部分89中的电容器C1和电路的部分86中的C2的功能是简单的噪声滤波器的功能，以保证在本系统中采用并且由本系统生成的所有脉冲序列的形状的完整性。晶体管22的输出看起来可以被馈入到图13和图14的电路的线98中。以上关于图12描述的所得到的波形84的输出被概念性地示出到图13的右侧。然而，其特定成型是在可以处于1毫亨的电感器L1和可以处于约.05毫法的电容器C3之间的能量的连续振荡的结果。该能量振荡通过晶体管Q1调节，其中，最终形成的输出波的幅度由所述电位计R1控制。换句话说，图12中所示的波的幅度可以被控制从相对小到尽可能相当大的值，例如，100伏峰值，但是优选约70伏峰峰。虽然将想到，微控制器86在其输入端处由电池92供电，但是电池92可以是三伏DC锂电池。同样地，将理解，图12中所示的输出波形的总功率(约1瓦特)在峰峰电压处不能超过给整个系统供电的三伏DC电池的功率(约4瓦特)。图13的电路的部分80的全部都可以通过图13和图14中所示的开关SW1接通或断开。

图14表示按照与图13相同的电路的布局的印刷电路。然而，因为与集成电路板相关的制造和生产考虑，其在几何上看起来不同。在图14的中心处，可以看到电位计R1，并且在其右侧和左侧是被称为电极A的治疗装置的阳极和在图13和图14中被称为电极B(阴极)的数字90。三伏DC电池本身被示出为图14中的元件92T和92B，92T指示电池的顶部从电路板的顶部可见，但是如果电路板被翻转，仅可见电池的底部。功能电子元件L1、Q1和C3由可以断开电池的开关SW1-A和可以断开计算机86的开关SW1-B控制。

图15是在本发明中使用的类型的微控制器16的一般框图。如可以想到的，假定其主要功能是简单地生成具有合适幅度、频率和安培数的脉冲序列94(参见图13)，则该类型的微控制器可被简单编程。微控制器检测电池92何时被连接，并且此后响应于被编程到程序存储器中的指令，生成合适参数的脉冲序列。

图16表示通过柔性电缆104整体连接至负敷贴器(applicator)102的正敷贴器100的透视图，柔性电缆104必须具有在约12至约15厘米范围的长度以实现本发明方法，并且在优选实施方式中，柔性电缆104将具有约13.8厘米的平均中心到中心长度。

在图17中示出沿着图16的线17-17截取的部件的物理布置。其中可以看到结构100的上壳体116的大体顶部，并且在其中心处设置通断控制装置114，通断控制装置114还旋转以用作所述电位计，以控制通过治疗垫126施加的波形的电压幅度和电流。所述壳体116包括排气孔(还参见图16)，并且采用大体上圆形的侧壁。上部壳体16通过使用塑料件112从集成电路(IC)板106偏移，塑料件112还可以相对于电池108稳定IC板，电池108是3VDC锂电池。在图17的右侧进一步示出柔性电缆104和电线110，其通过托架保持在径向端，电线110与由IC板106产生的波形的负输出电通信。所述托架跨过在上部壳体116和中间壳体120之间的界面，位于所述壳体之间的凹槽内，并且便于负敷贴器102相对于正敷贴器100的旋转。

电极治疗垫126通常包括粘接到导电碳薄膜的50×50mm正方形薄棉垫。导电水凝胶被用于优化皮肤和薄棉垫之间的接触。垫126的凸件可以由下壳体122的凹件128容纳。

图17中还示出控制装置114的扩展件，该扩展件使能到IC板的电通信。在图17中进一步示出电线124，其从IC板的正波形输出端下垂并且通过设备的中间壳体120和下壳体122之间的开口。图17还示出容纳电极垫126的所述导电凹件128。下壳体122被轴向拧紧(axiallyjournalled)在界面元件134的端口内的螺丝钉132上。导电耦合件130容纳电线124的离IC板106最远的端部。

所述螺丝钉132经过下壳体122的底座中的孔，并且可以在界面元件134的轴向凹口内旋转，使得上壳体和中间壳体分别可以在拧紧在元件134内的凹口内的螺丝钉60上协调旋转。所述元件134还用于将上壳体和中间壳体相对于下壳体的旋转范围限制到约100度或更小。电线124的松弛与其相称，以在不将电线拉出端口130或者在中间壳体120的底部处的开口中的孔处导致张力的情况下适应这样的旋转。

如以下更全面描述的，正敷贴器100构成每个治疗阶段的轴或中心，同时负敷贴器102能够通过使用合适旋转装置(未示出)围绕正敷贴器100旋转，从而使负侧能旋转到用于在神经系统内的合适点处施加神经生理学波形的合适位置，如以下更全面描述的。

更具体地，使用商标BIO(E-)LECTRICALCOMPASS的图16中所示的设备包括阳极88或正敷贴器100，并且抵靠神经生理学网络的三个大体区域施加。这些区域中的最重要区域在图18(和图19中的)的中心处示出，其中，字母A表示阳极相对于T7椎旁(para-vertebrae)的放置，从阳极A的中心到右椎旁T7的区域存在约4.2厘米的距离。其中，在点A处的阳极和点B之间的整个距离约为5.2厘米。换句话说，在第一治疗阶段中的第一步骤中，阳极被放置在点A处，同时阴极被放置在点B处。在此，阴极或负敷贴器被放在点B处，在图12中示出，在微处理器控制下，从阳极到阴极施加六秒周期，然后断开两秒周期。然后，在休息两秒之后，重复一次该序列。微控制器86控制这些周期和两个应用序列的连续性。

然后，通过将阴极放置在位于由点A-B限定的相同水平线内的点C处，重复神经刺激的接通/断开周期。然而，从阳极A到在点C处的阴极位置的距离是10.4厘米，即，到点B的位置的右侧为5.2厘米。然后，针对点B重复六秒刺激然后休息两秒的循环。所有连接都通过跨胸椎移动生物电圆规(参见图17)的延伸扩展件91被确定。对于点D的距离是在点C上方6.5厘米。六秒刺激的两个循环后是两秒休息，并且然后阴极移动到位于点C下方6.5厘米的点E。如图所示，在点E的治疗中，生物电圆规的延伸扩展件在T8和T9之间经过(参见图19)，点A和点D或点E之间的总距离为13厘米。因此，从阳极的中心跨过扩展件91到阴极的长度必须至少为13厘米。在图19的详情中，可以看到在本过程的该步骤中的治疗区域的神经生理学。而且，如图1和图2中所示的，在SNS的T6和T8之间的区域中的任何刺激都将固有地通向腹腔神经节28，并且由此，将沿着通向胰腺的神经并且依次其β细胞的腹腔动脉54(参见图5)提供神经支配。

参照图18和图19，可以注意治疗过程中的第二步骤，即，颈区域中的治疗，其主要目标在于在迷走神经及其大量分支的区域中提供刺激，这在图1、图3和图4中示出。治疗过程中的步骤2基本上开始于将阳极放置在位置A1处，如图18和图19中所示。如可以注意的，A1处的阳极被放置在斜方肌的区域中，而阴极被放置在位置F处，其基本上是主要迷走神经节30的区域(图3和图4)。位置F稍微靠向C1椎骨的右侧，并且A1和F之间的整体长度是13厘米。六秒接通之后是两秒断开，并且然后重复。然后，阳极移动到位于与C2椎骨同一水平的位置G，阳极和位于该点处的阴极之间的距离是13.8厘米，并且阳极从点G移动到点F的距离是1.3厘米。在点G处，可以两次施加刺激/休息循环。可以想到，通过颈丛(其包括C1至C4)的神经支配，图12的信号将在没有中断的情况下传播通过迷走神经复合体，尤其刺激胰腺以及小肠(参见图4和图5)。

总之，虽然在点A、B、C、D和E处的治疗过程通过包括腹腔动脉54的腹腔复合体给胰腺提供神经支配，但是在A1、F和G处的治疗过程给如图4中所示的迷走神经及其广泛神经复合体提供电生理刺激。

在治疗过程的第三步骤处，示出在图20中更详细示出的骶骨区域。在此，阳极88被示出在A2处，同时阴极被放置在位置H处，它们之间的线横穿骶骨区域的S1椎骨。A2和H之间的距离是7厘米。然后，两次使能接通-断开循环。在所述两次接通-断开循环后，阴极移动到位置I。其中，阳极和阴极之间的距离是9.1厘米。注意，H和I之间的距离约为3.9厘米。在以上参考图18至图20描述的与点A、A1和A2相关的步骤完成之后，重复治疗过程，但是在脊髓轴反转，如图21中所示。换句话说，在三步治疗过程的第二阶段中，A、A1和A2均到脊柱的右侧，而点A、B、C、D、E、F、G、H和I均到脊柱的左侧。然而，在所有其他方面，步骤4-6的治疗方法都相同。通过几个月的周期，治疗频度可以从每隔一天减少到每个月或更少。治疗过程的这个第二阶段保证在人体的左侧和右侧之间获得相等的神经刺激，并且就来自一个方向的神经支配未达到的β细胞和胰腺来说，它们将通过相反方向的神经支配达到。

图22和图22A阐述神经能够相互电连通的已知方法的总结。在多对上述六秒刺激周期期间，路径(a)至(f)中的任一个都可能受本系统的影响。然而，在两秒断开或休息周期内，仅利用图22的部分(e)中所示的反响回路。这被已知为人类神经系统的反响回路，并且达到肌肉层以及神经。通过这些电过程，在治疗的接通或断开周期内是否发生操作为帮助肠粘膜，肠粘膜(已知)释放胆囊收缩素(cholecystokinen)，胆囊收缩素又使能从β细胞释放胰岛素。反响回路在治疗完成之后继续起作用多个小时。图22和图22A中所示的神经路径还是图3中所示的传出、传入和副交感神经纤维内的增加电子活动的中心，很多神经路径都被承载在迷走神经及其扩展复合体内，几乎影响人体的每个部位。

概念性地，上述神经生理学波形和治疗方法操作为校正在图7中大体示出的β细胞的异常极化和去极化，使得导致钙通道、钾通道、钠通道和其他必要离子以及非离子通道以更正常的方式打开和关闭。而且，本发明电磁波形84的负部分82并且特别是其长的电容扩展83有助于保持β细胞的打开和活动的离子通道，通过可植入装置或者身体的外部刺激，离子通道将比在以上发明的背景技术中阐述的任何现有技术中更快地正常关闭。由此，图10中被指示为区域74的最健康的可能膜电势可以被实现充分长的持续时间以神经支配β细胞的通道，使得必要的离子可以到达它们，从而使能从其释放胰岛素，否则将被糖尿病条件DM2阻挡或阻碍。本发明的方法还被发现能够校正细胞的生物钟的异常，生物钟影响细胞膜的通道的正常操作。

注意，认为用于以上类型的系统的标准已知为IEC(国际电子编码)60606-2-10，并且其中，像TENS的机器被称为F型电疗设备。60606-2-10F型电疗设备决不能接地。在大多数F型设备中，顾虑在于，如果病人变得接地，则电疗设备的整个电功率输出将通过人体，即，心脏由此可能暴露于与施加至体外相同的电参数。类似的考虑还在于，如果在病人的心脏区域中存在任何类型的切割、打开或损伤，血液并且特别是其血色素特别导电，并且因此如果F型医疗设备的电极被施加至在心脏区域处或附近具有皮肤切口的个人时，将引起对心脏的风险。

然而，本系统不要求抗接地措施，这是因为电源是3VDC电池92，并且电池的电极不与其他治疗电极电连通。电池本身被密封，并且其被UL核准。

病人皮肤尽可能干燥以最小化被称为“病人泄漏电流”的电流也很重要。在IEC60601-1-10中，病人泄漏电流被限定为从人体的被施加部分流过人体并且到地、或者从病人经由F型施加设备到地但是源自来自诸如功率骤增的外部源的不期望电压出现的电流。在该情况下，病人泄漏电流通常为零，这是因为本系统的功率源是与设备的电极完全隔离的电池。

本系统与用于病人泄漏电流的IEC60601-2-10标准兼容，病人泄漏电流在F型设备中达到5mA。由于3V电池是系统的电源，并且电池的负输出端不与治疗电极连通，电池不能被接地。然而，即使系统因为某种原因变为接地，系统的电位计R1也具有2.5mA的限制条件。因此，超过2.5mA绝不被电传输至治疗电极，这个值是用于F型设备的5.0mA泄漏电流限制的一半。

用于系统的2.5毫安培限制条件在60HzAC下的电流的NIOSH¹效应方面也很重要，其如下：

1mA几乎不可察觉

16mA普通人可以抓住和“忽略(letgo)”的最大电流

20mA呼吸肌麻痹

100mA心室纤颤阈值

2A心脏停止和内脏器官损害

15/20A常见保险丝断路打开电路

以上基于两个假设，即，60HzAC的频率和约100,000欧姆的皮肤电阻。在本情况下，治疗波的频率在4Hz的量级，其推断每秒振荡数量的1/15，并且从而电流的容量的1/15穿过病人的皮肤。而且，由于本系统不能在阳极和阴极都未附着到皮肤的情况下起作用，它们之间的电压梯度、如在系统的电极之间的电路中呈现的阳极和阴极的接触区域的电阻。即，在系统的电路中是两倍100,000欧姆或者200,000欧姆的皮肤电阻。

根据欧姆定律，电流等于电压除以电阻。因此，针对200,000欧姆的电阻提供的100伏的电压将产生仅0.5mA的电流。然而，系统的电位计R1可以将电流尽可能增加到其限制值，即2.5mA。然而，如果治疗DM2导致的外围神经病变，则约20mA的电流可能是必须的，从而要求附加的安全措施。

而且，背部的肌肉的高密度(参见图2)给予心脏抵消通过电极提供给背部的少量电流的有效绝缘和电阻。

而且，可以从图12的波形看出，电压的最高正值和负值以及电流每个波形仅存在100mSec(0.1秒)，每个波形每秒重复约4次。从而，仅在1秒的操作中的0.4秒内存在任何有效电流。即，仅在每一秒操作的40％内，将系统的全部参数输入到病人。

电击系数

对人体内的电冲击的现象的所有研究都阐述了在确定冲击的致命性时的四个因素，每个因素都取决于多种变量。所述因素如下：

1)电流。明显地，电流越高，越可能致命。通常，电流与电压成比例。然而，如上所述，在系统中，采用电位计来控制电流，使得设备可以操作的最大正常输出在约1瓦特处为2.5mA，但是这仅用于每个0.4秒的间隔。

由本系统产生的波形在六秒周期内每秒重复约四次，并且之后是两秒休息或者恢复周期，在休息期间，能量从六秒周期扩散。在颈和脊骨中和周围(如图18至图21中所示)的每个治疗位置将发生三秒、六秒周期，其中，第一秒和第二秒周期、以及第二秒和第三秒周期都被分隔两秒的周期。

而且，在设备的心脏安全性方面的相当重要性在于，不仅不存在潜在病人泄漏电流，而且其操作频率(即，操作波形的频率(参见图12))约为4赫兹，然而与本设备中的每秒钟约4次振荡相反，所有60601-2-10电参数都被预测以60赫兹操作为基础(即，每秒钟波形的60次振荡)。

2)持续时间。电击的持续时间是确定致命性的第二个因素。同样，在4赫兹，每秒2mA的病人泄漏电流到人体的实际能量仅约电流持续时间的6.7％，就像其存在于60赫兹的设备中，并且这仅是每秒治疗的40％，如上所述。

3)路径。电击致命性的下一个因素是路径。简单地说，如果电流流到或流过心脏肌肉，很可能是致命的。研究发现，心脏本身上的小电流可能导致心室纤维颤动。然而，如上所述，这在本设备的预期使用中是不可能的。给具有起搏器的任何病人使用该系统都是不适当的，这是因为心脏起搏器对泄漏电流非常敏感。

进一步关于路径的因素(以上#3)，在颈、后背中部和骶骨区域(参见图21)中排他地应用本系统。在此，可以想到，在心脏的位置上方很好地发生上部或所谓的颈方面的治疗，同时在更下面处发生下部或胸治疗(参见图20)。关于以T7椎骨为中心的后背中部区域，整个T5至T9区域实际上位于心脏下方，并且背部的多种结缔组织(例如，其肌肉和骨头(参见图2))将在病人的心脏和电极的实际施加位置A至I之间提供相当大的生物电阻，如图18至图21中所示。而且，电极本身分离5至15cm的范围。通常，电流的路径在电路的阳极和阴极之间，这是因为在阳极和阴极之间必须存在电压梯度，并且这是本系统的情况。而且，如上所述，假定电池92的3V电压，每个电极都将遇到约100,000欧姆的电阻，从而不可能导致超过2.5mA的电流。(参见图13和图14)。

4)电压。认为不管电流多么小，600伏以上的电压都将致使皮肤的介质击穿，从而降低皮肤电阻，并且从而进一步增加具有可能致命影响的电流。在非常高频率电流下，100伏可能导致组织烧伤，然而本系统是非常低频率的设备，其中，与休息时的心脏的正常频率(1.67Hz)相比，4赫兹被认为不显著。即，本发明的系统的波形在人类心脏每次跳动时操作约三次。这是非常低的频率，并且因此即使从后背到心脏的一些神经路径暂时被神经支配，也几乎不对心脏造成风险。

方法的另一个重要思想在于，主要将治疗波形引导通过自主神经系统的迷走神经和腹腔系统，使得可以注意到，心脏(图4中的字母B)构成由迷走神经可能神经支配的多个点中的一个点。如病人的图1中可以看出，治疗的T7区域连接至腹腔中枢(hub)28，并且由此在心脏(在图1中的肺的区域中)下面很远。

最后，注意，每个人的生物电抗都不同，其取决于诸如皮肤类型、种族、性别、体重和肌肉密度等因素。因此，在每个过程的开始处采用电位计(参见图14和图16)，以确定病人可以从系统感受到刺激的等级，使得施加足够的电压和电流以最大化治疗对胰腺的β细胞的效果。因此遵循小或虚弱的个体或儿童接收1.0mA的低端电流，而具有高肌肉密度的较大个体或运动员将接收接近2.5mA的波形电流。

然而，治疗波形的峰峰电压将决不超过100伏AC，即，约1瓦特，但是这仅在3.9赫兹的频率下，并且在每0.25秒循环的约40％期间内。

示例

在我们研究的过程中，在去年研究了至少十个病人，对其采用上述方法和新波形。关于如下三个种族应用通过我们称为生物电圆规(参见图16和图17)的方法的治疗：

1、白种人组-2个病人。

2、西班牙人组-6个病人。

3、美国黑人组-2个病人。

在治疗的开始，十个病人中的每个病人都经受两片药的现有药物治疗，即，组合5mg西他列汀(sitagliptin)和500mg盐酸二甲双胍的片剂，以及每天20个单位的胰岛素的甘精胰岛素(Lantus)皮下注射。在治疗的开始，给每个病人提供特定的低葡萄糖低卡路里饮食，建议每天走路1到3公里。而且，在治疗的开始，在治疗开始之前进行血糖测量，如上所述，比较结果以确定每个人种组的变化(如果存在变化)，使得可以在一年的周期内确定每个病人的每月进展。参见图23的顶部图表中的第1列。

在以下步骤中应用治疗：

A、在治疗的第一个月内，每隔一天，在上午11:00和下午8:00之间，在五分钟的周期内，以上述方式，即，六秒接通，之后两秒断开，并且然后重复一次，在每个位置组A、A-1和A-2处，并且如上所述针对脊柱的每一侧。这样的每隔一天治疗得到在治疗的第一个月内每个病人总计75分钟的总计应用，即，在A、A1、和A2位置组处的脊柱的左侧和右侧，每月十五次应用，如以上参考图18至图21详细解释的。

B、在治疗的第二个月内，上述六个治疗位置仅每周应用两次，在第二个月内总计八次治疗应用，这八次应用在第二个月内每个病人总计40分钟电疗。

C、在治疗的第三个月内，每周仅应用一次疗程，第三个月总计四次应用，从而在第三个月内产生总计20分钟的新电磁波形的应用。

D、在治疗的第四个月内，在A、A1和A2循环的每个左侧和右侧处，每个月仅应用两次治疗，从而计算得到在第四个月内总计十分钟的电刺激。

在第五个月和一年中接下来的过程中继续，以与如以上参考图18至图21解释的相同形式重复该治疗，但是每月仅一次，即，对于A、A1和A2的几何形状，对脊柱的左侧和右侧的集中电刺激为五分钟治疗，如所述那样。

使得以上可以被更好地预期，在图23和图24的图表和曲线图中阐述了以上治疗方案得到的数据。这些表和曲线图使我们更好地理解治疗的效果，以实现更好的结论。

注意，在睡觉之前，白种人组接受二甲双胍5/500mg和甘精胰岛素皮下注射20个单位。在第一个月的治疗开始过程中，血糖水平降低，并且利用胰岛素的甘精胰岛素治疗减少百分之五十。而且，可以注意到，血糖水平从410mg/dl下降到240mg/dl，在治疗后产生40％的效果。另外，在接下来的几个月中，将甘精胰岛素和胰岛素减少到零，在第四个月或第五个月结束完全葡萄糖控制，以葡萄糖数据在115mg/dl和100mg/dl之间结束。参见图23的图表1和2。可以看出，整年结束产生了112mg/dl的血糖水平的治疗后结果，即，完全恢复β细胞功能，无需进一步使用任何药物。

最后，另外两个种族在通过本系统的治疗的第四个月和第五个月期间，体验了相同的葡萄糖控制效果。两组也减少了它们的药物和胰岛素，分别实现在100mg/dl和116mg/dl之间的血糖水平。参见图23至图24的图表1、2和3，清楚地看出，利用本方法的治疗的效果在第四个月或第五个月变得有效，并且在一年中保持稳定的血糖控制水平。如可以在图表4(图24)中看出，组合种族的关系以与上述用于特定种族相同的方式表现。

基于这些发现，考虑到出现了胰岛上的胰岛素的产生并且还减少现有药物和药物治疗的不良反应，同时控制了糖尿病复杂化，并且在允许正常的健康和舒适生活方式的水平上大体增强了代谢调节，我们得出了我们的方法在血糖水平控制和β细胞恢复(出现了胰腺的β细胞的完全再生)方面有效的结论。

还发现，当低频率、低功率波形(如在此教导的)被应用至人头部时，增强正常频率的Δ波的产生，其操作以正常化睡眠模式、减轻疼痛、改善记忆并且提供放松。Δ波的正常化还被发现降低正在发展的DM2的风险，并且降低胰岛素耐受性。在糖尿病患者中，还发现低频率、正常频率Δ波将不规则Δ波减少约三分之二。

Δ脑波(0.5至4Hz)被特别分类如下：

注意，3.9Hz是本系统的操作频率。

虽然以上示出和描述了本发明的优选实施方式，但是将想到，除了在此具体示出和描述的之外，本发明可以被另外具体实施，并且在所述实施方式内，可以在不脱离所附权利要求中阐述的本发明的潜在思想或原理的情况下，做出部件的形式和布置的特定改变。

Claims (24)

1.一种用于实现对与胰腺的细胞膜的离子和其他通道的打开或关闭相关的条件的神经生理学治疗的系统，该系统包括：

被配置成用于提供具有不对称二相波形的序列的电磁信号的电路，每个波形都包括：

(a)电压正部分，其具有约40至约60毫秒范围的脉冲宽度，并且包括沿着其顶部的尖的正指向段；

(b)所述波形的电压负部分，其在负方向上以尖峰状的方式急剧跟随所述正部分，所述正部分与所述负部分具有交界面，并且与所述正部分和所述负部分之间的所述交界面相关的电压降包括所述波形的整体的峰峰电压的约75％至约95％的范围，所述峰峰电压限定约10伏至约100伏AC的范围，其中：

(i)所述负部分的开始处的尖峰状示象呈现约40毫秒至约60毫秒范围的脉冲宽度，但是以渐进方式接近所述波形的中性电压电平；以及

(ii)在下一个波形的所述正部分开始之前，所述波形的所述负部分的第二示象在约100毫秒至约200毫秒的周期更缓慢地接近所述中性电平；以及

(iii)在下一个波形的所述正部分开始之前，所述波形的所述负部分的第二示象在约100至约200毫秒的周期更缓慢地接近所述中性电平。

2.根据权利要求1所述的系统，该系统还包括：

所述波形的电流，其限定约0.3毫安培到至少2.5毫安培范围的值。

3.根据权利要求1所述的系统，该系统还包括：

具有与所述波形的序列电气通信的输入端的组件，所述组件包括用于在限定的通断时间周期将所述波形的序列施加至交感神经系统SNS的迷走神经和腹腔复合体的电极。

4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述波形的整体的脉冲宽度包括约256毫秒或3.9赫兹的频率。

5.根据权利要求3所述的系统，其中：

(a)所述正部分的所述脉冲宽度优选地包括约50毫秒；并且

(b)所述波形的所述负部分的所述尖峰状负示象也呈现约50毫秒的脉冲宽度，同时所述波形的所述负部分的所述第二示象呈现约150毫秒的时间宽度，其中，所述波形的总脉冲宽度包括约250毫秒。

6.根据权利要求3所述的系统，其中，所述组件包括：

电极的阳极-阴极对，所述对的每个电极都在限定的通断周期位于T6至T8椎骨旁的每一侧、颈的C1至C3椎骨的每一侧、以及骶骨区域的S1至S3椎骨的每一侧中的一个或更多个处。

7.根据权利要求6所述的系统，其中，所述限定的通断周期分别包括6秒和2秒。

8.根据权利要求6所述的系统，其中，所述阳极-阴极电极对的阳极和阴极之间的距离限定约5厘米至约15厘米范围的尺寸。

9.一种用于治疗胰腺的机能障碍的方法，该方法包括以下步骤：

(I)生成具有不对称二相波形的序列的电磁信号，每个波形都包括：

(a)电压正部分，其具有约40毫秒至约60毫秒范围的脉冲宽度，并且包括沿着其顶部的尖的正指向段；

(b)所述波形的电压负部分，其在负方向上以尖峰状的方式急剧跟随所述正部分，所述正部分与所述负部分具有交界面，并且与所述正部分和所述负部分之间的所述交界面相关的电压降包括所述波形的整体的峰峰电压的约75％至约95％的范围，所述峰峰电压限定约10至约100伏AC的范围，其中：

(i)在所述负部分的开始处的尖峰状示象呈现约40毫秒至约60毫秒范围的脉冲宽度，但是以渐进方式接近所述波形的中性电压电平；以及

(ii)在下一个波形的所述正部分开始之前，所述波形的所述负部分的第二示象在约100毫秒至约200毫秒的周期内更缓慢地接近所述中性电平；以及

(II)在限定的通断时间周期，选择性地将所述波形施加至所述交感神经系统SNS的迷走神经和腹腔神经复合体，以实现通过所述神经复合体将所述波形的序列传递到所述胰腺内的细胞膜的离子通道。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述生成步骤I包括：

提供所述波形的电流，所述电流限定约0.3毫安培到至少约2.5毫安培的范围的值。

11.根据权利要求9所述的方法，其中：

(a)所述正部分的所述脉冲宽度优选地限定约50毫秒的持续时间；并且

(b)所述波形的所述负部分的所述尖峰状负示象同样限定约50毫秒的脉冲宽度，同时所述波形的所述负部分的所述第二示象呈现约150毫秒的时间宽度，其中，所述波形的总脉冲宽度包括约250毫秒。

12.根据权利要求9所述的方法，该方法包括：

在约6秒和2秒的通断周期，分别将阳极-阴极对放置在T6至T8椎骨旁的每一侧。

13.根据权利要求9所述的方法，该方法包括：

在约6秒和2秒的通断周期，分别将阳极-阴极对放置在颈的C1至C3椎骨的每一侧。

14.根据权利要求12所述的方法，该方法包括：

将所述阳极-阴极对分别放在所述骶骨区域的S1至S3椎骨的一侧。

15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述阳极和所述阴极之间的距离在约5厘米至约15厘米的范围。

16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述阳极和所述阴极之间的距离在约5厘米至约15厘米的范围。

17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述阳极和所述阴极之间的距离在约5厘米至约15厘米的范围。

18.根据权利要求13所述的方法，其中，每个放置都被重复两次。

19.根据权利要求14所述的方法，其中，每个放置都被重复两次。

20.根据权利要求17所述的方法，其中，每个放置都被重复两次。

21.根据权利要求13所述的方法，其中，所述方法的每个放置都在每隔一天的上午11:00和下午8:00之间的周期内发生。

22.根据权利要求19所述的方法，其中，所述方法的每个放置都在每隔一天的上午11:00和下午8:00之间的周期内发生。

23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述方法的每个放置都在每隔一天的上午11:00和下午8:00之间的周期内发生。

24.根据权利要求11所述的方法，其中，所述波形的整体的脉冲宽度包括约256毫秒或者约3.9赫兹的频率。