CN105125538A - 一种治疗细菌感染的药物氨曲南组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗细菌感染的药物氨曲南组合物,属于医药技术领域。所述的组合物由氨曲南、磷酸二氢钠组成;所述的氨曲南为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构,通过试验验证,惊喜地发现该新晶型化合物纯度高,流动性好,稳定性好,聚合物含量低,无引湿性,临床应用安全可靠,利用该新晶型化合物制得的粉针剂,稳定性好,与溶剂配伍后稳定性好,不溶性微粒含量极低,非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种治疗细菌感染的药物氨曲南组合物。
背景技术
氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末,具有多种晶型目前已知的晶体结构形式有4种,即α型、β型、γ型和δ型。其中,α晶型的氨曲南是含水结晶体,通常包含7%-14%水分,存储稳定性差,因此需将其转化成β晶型的氨曲南,后者是无水的,具有防潮和良好的流动性等特点,更适合于作为药用制剂的原料药。
为了进一步提高氨曲南的性能,特提出此发明,本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构,通过试验验证,惊喜地发现该新晶型化合物纯度高,流动性好,稳定性好,聚合物含量低,无引湿性,临床应用安全可靠,利用该新晶型化合物制得的粉针剂,稳定性好,与溶剂配伍后稳定性好,不溶性微粒含量极低,非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗细菌感染的药物氨曲南组合物。
为了完成本发明的目的,采用的技术方案为:
本发明涉及一种治疗细菌感染的药物氨曲南组合物,所述的组合物由氨曲南0.5-2重量份,磷酸二氢钠0.03-0.07重量份组成;所述的氨曲南为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为所述的组合物由氨曲南0.5-1.5重量份,磷酸二氢钠0.04-0.06重量份组成。
本发明的第二优选技术方案为所述的组合物由氨曲南1重量份,磷酸二氢钠0.05重量份组成。
本发明的第三优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂,所述的注射剂的制备方法包括以下步骤:
(1)按比例称取氨曲南晶体和磷酸二氢钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
本发明组合物中的氨曲南晶体的制备方法包括以下步骤:
(1)将氨曲南粗品加入到体积为氨曲南重量的5倍的二甲基甲酰胺中,升温至30℃,搅拌至完全溶解;
(2)在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下,边搅拌边加入体积为氨曲南重量10倍的异丙醇、丙酮、水的混合溶液,异丙醇、丙酮、水的体积比为4.5:2:2,搅拌速度为110转/分钟,加入速度为60毫升/分钟;
(3)异丙醇、丙酮、水的混合溶液加完后,在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下,以5℃/小时降温至0℃,养晶3小时,洗涤,真空干燥,得到氨曲南晶体化合物。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象,这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态,又称为物质的多晶型状态,物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的,但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”,在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效,直接影响药物的应用和临床效果。
氨曲南为β-内酰胺类药物,其单酰胺环易开环,形成杂质且开环后易发生自身聚合,形成高分子聚合物,从而降低药物含量,导致药物效价降低,使氨曲南的杀菌和抑菌效果降低,并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南化合物的稳定性好,不易开环分解,其聚合物含量微量。
氨曲南具有引湿性,吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化,从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道,许多抗生素在干燥状态下稳定,但受潮后就会分解。因此,吸湿性对于氨曲南的稳定性具有非常重要的影响。因此,如果可以降低氨曲南的吸湿性,对于氨曲南的稳定性有极为重要的意义。同时,吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度,不超过临界相对湿度,从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿,则更加方便制剂的生产,同时保证稳定性。
本发明的一种杀菌药物氨曲南化合物,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究,发明人惊喜的发现,本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的氨曲南晶体化合物更加稳定,并且更加适应制剂的制备。
本发明的氨曲南晶体化合物的纯度可达到99.9%,其结构经核磁共振氢谱确证。本发明氨曲南晶体化合物的制备方法简单,并且纯度高,收率高,非常合适大规模的工业化生产。
本发明的氨曲南晶体化合物制得的粉针剂,稳定性好,与溶剂配伍后稳定性好,不溶性微粒含量极低,非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1:氨曲南晶体的制备
(1)将氨曲南粗品加入到体积为氨曲南重量的5倍的二甲基甲酰胺中,升温至30℃,搅拌至完全溶解;
(2)在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下,边搅拌边加入体积为氨曲南重量10倍的异丙醇、丙酮、水的混合溶液,异丙醇、丙酮、水的体积比为4.5:2:2,搅拌速度为110转/分钟,加入速度为60毫升/分钟;
(3)异丙醇、丙酮、水的混合溶液加完后,在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下,以5℃/小时降温至0℃,养晶3小时,洗涤,真空干燥,得到氨曲南晶体化合物。
制备得到的氨曲南晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示,高效液相色谱测定其纯度为99.9%。
实施例2:氨曲南组合物的制备
组成为:本发明制备的氨曲南晶体1重量份,磷酸二氢钠0.03重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取氨曲南晶体和磷酸二氢钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3:氨曲南组合物的制备
组成为:本发明制备的氨曲南晶体1重量份,磷酸二氢钠0.04重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取氨曲南晶体和磷酸二氢钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4:氨曲南组合物的制备
组成为:本发明制备的氨曲南晶体1重量份,磷酸二氢钠0.05重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取氨曲南晶体和磷酸二氢钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例5:氨曲南组合物的制备
组成为:本发明制备的氨曲南晶体1重量份,磷酸二氢钠0.06重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取氨曲南晶体和磷酸二氢钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例6:氨曲南组合物的制备
组成为:本发明制备的氨曲南晶体1重量份,磷酸二氢钠0.07重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取氨曲南晶体和磷酸二氢钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实验例1影响因素试验
1高温试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物,模拟上市包装,置密封洁净容器中,于40±2℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,试验结果与0天比较。
2高湿度试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物,模拟上市包装,置密封洁净容器中,在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,试验结果与0天比较。
3强光照射试验
取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物,模拟上市包装,置密封洁净容器中,置于照度为4500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,结果与0天比较。结果见表1
表1影响因素试验结果
结果表明:本发明制备得到的氨曲南晶体化合物,其稳定性能良好,在高温、高湿、强光照条件下,均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的氨曲南晶体化合物进行影响因素实验,得到了相同的实验结果。
实验例2加速实验
取实施例2-4制备得到的氨曲南组合物,模拟上市包装,置密封洁净容器中,于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月,在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次,对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2。
表2加速试验结果
结果表明:本发明制备得到的氨曲南组合物,经加速试验结果可知,其稳定性好,聚合物含量低,总杂含量低。
实验例3:吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱;
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和,干燥器底部应有过量的盐存在),干燥器内置称量瓶,在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g,置称量瓶中,精密称定,将瓶盖打开,放入干燥器上部,按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存,平行操作3份,在不同时间分别称重,计算不同时间的吸湿率。
计算公式:吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100%。结果如表3:
表3吸湿性试验结果
根据上述实验可知,本发明制备的氨曲南晶体组合物的吸湿性低,稳定性好。
Claims (5)
1.一种治疗细菌感染的药物氨曲南组合物,其特征在于:所述的组合物由氨曲南0.5-2重量份,磷酸二氢钠0.03-0.07重量份组成;所述的氨曲南为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗细菌感染的药物氨曲南组合物,其特征在于:所述的组合物由氨曲南0.5-1.5重量份,磷酸二氢钠0.04-0.06重量份组成。
3.根据权利要求2所述的治疗细菌感染的药物氨曲南组合物,其特征在于:所述的组合物由氨曲南1重量份,磷酸二氢钠0.05重量份组成。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗细菌感染的药物氨曲南组合物,其特征在于:所述的组合物的剂型为注射剂,所述的注射剂的制备方法包括以下步骤:
(1)按比例称取氨曲南和磷酸二氢钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
5.根据权利要求1所述的治疗细菌感染的药物氨曲南组合物,其特征在于,所述氨曲南晶体的制备方法为:
(1)将氨曲南粗品加入到体积为氨曲南重量的5倍的二甲基甲酰胺中,升温至30℃,搅拌至完全溶解;
(2)在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下,边搅拌边加入体积为氨曲南重量10倍的异丙醇、丙酮、水的混合溶液,异丙醇、丙酮、水的体积比为4.5:2:2,搅拌速度为110转/分钟,加入速度为60毫升/分钟;
(3)异丙醇、丙酮、水的混合溶液加完后,在频率为15KHz、输出功率为10W的声场下,以5℃/小时降温至0℃,养晶3小时,洗涤,真空干燥,得到氨曲南晶体化合物。
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