CN105037710A - 新化合物的制备方法及其在医疗中的新用途 - Google Patents
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Abstract
新化合物的制备方法及其在医疗中的新用途。本申请公开了一种新的化合物，以及这种化合物的制备方法与在医疗中的新用途。本发明的新化合物为一种高聚物的新结构，本申请利用该新结构在治疗降低眼压药物筛选的动物模型中实验，该新的化合高聚物比其他形式的药物或药剂在降低眼压上具有更加显著积极的效果。
Description
技术领域
本发明公开了一种化合高聚物以及该化合高聚物的制备方法和用途。其特征在于该化合物为新合成的化合高聚物，及其在治疗眼压的疾病中的新应用。
背景技术
眼内压力因各种原因升高是一种危害全世界人类健康的眼部疾病，患者的主要表现为眼内压力(IOP)短期或是长期增高。由于眼压升高会导致不可逆性的视觉损失，因此这是一种非常严重的致盲眼病。目前科学界对于降低眼压的发病原因尚无定论，公认为由多种原因造成，目前临床上在降低眼压的药物的治疗效果并不十分理想。由于患者群体很大且危害很大，亟需一种有效的药物进行治疗。本发明人意外地发现新结构的聚合物化合物在制备降低眼压的药物上有意想不到的效果，目前此类内容尚无报道。
发明内容
如下式所示的一种新结构化合物，该结构的结构化学式如下，
；其中X为1-200的整数，优选1-100；n为1-500，优选1-300。该组化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂，植入体，所述局部为玻璃体注射给药或眼部其他方式给药，以及头部，皮肤，鼻内，耳内等局部部位给药。用途在于制备降低眼压的药物，在于与眼压相关疾病的治疗。用途在于与眼压相关疾病的治疗。该组化合物的合成制备方法的步骤为：
1)以化合物-1和化合物-2反应得到化合物A；
2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中X为1-200的整数，优选1-100；n为1-500，优选1-300
3)聚合物B与药物C反应得到最终产物；
化合物-1
化合物-2
化合物A，
化合物B，其中X为1-200之间的整数；n为1-500之间的整数。所述化学步骤1-3选用溶剂选自：二氯甲烷、二甲基亚砜、苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、甲醇、甲苯、乙醇、四氯化碳中的一种或多种组合。其中所述药物C选自以下药物：
本发明的高聚化合物的合成制备方法的步骤为：
1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基化的癸二酸(本产品来源也可购)；
2)化合物-1与化合物-2溶解在溶剂中，混合反应过夜，干燥得到化合物A；
3)将乙酰基化的癸二酸与化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间20min至2h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B；
4)将药物C(商购)与聚合物B至于溶剂中0.5-24小时，在0-零下30℃中超声反应2-20分钟后，旋转挥发得到粗产物，后处理得到终产品。
其反应方程式如下：
而后与化合物C反应得到了反应的最后应得的权利要求1所述的化合物。眼内压力因各种原因升高是一种危害全世界人类健康的眼部疾病，患者的主要表现为眼内压力(IOP)短期或是长期增高。由于眼压升高会导致不可逆性的视觉损失，因此这是一种非常严重的致盲眼病。目前科学界对于降低眼压的发病原因尚无定论，公认为由多种原因造成，目前临床上在降低眼压的药物的治疗效果并不十分理想。由于患者群体很大且危害很大，亟需一种有效的药物进行治疗。本发明人意外地发现新结构的聚合物化合物在制备降低眼压的药物上有意想不到的效果，目前此类内容尚无报道。
附图说明：
图1核磁共振图谱实施例1
图2核磁共振图谱实施例2
图3核磁共振图谱实施例3
图4核磁共振图谱实施例4
图5核磁共振图谱实施例5
图6核磁共振图谱实施例6
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。
制备实施例如下：
实施例1
1)癸二酸2g在25ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；
2)化合物-15g，化合物-260mg，二环己基碳二亚胺200mg和吡啶10mg混合加入30ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；
3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在150℃下反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；
4)将C1和步骤3)的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6ml二甲基亚砜混合的溶液中；然后置入烘箱中2小时；于零下10-20度中超声10分钟；产物放入5％的胆酸溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物。
实施例2
1.化合物-12.5g，化合物-247mg，二环己基碳二亚胺200mg和吡啶8mg混合加入20ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；
然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥；
2将乙酰基-癸二酸1g(商购)和第1步产品混合放入烧瓶中，在120℃下反应1.5小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到聚合物；
3将C2和该聚合物放入由5ml甲醇和5ml二氯甲烷混合的溶液中；然后置入烘箱中4小时；于零下10-20度中，超声20分钟；产物放入3％的聚氧乙烷溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物。
实施例3
1癸二酸1.5g在乙酸酐25ml中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；
2化合物-13g，化合物-252mg，二环己基碳二亚胺160mg混合，加入20ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；
3将第1步和第2步产品混合放入烧瓶中，在150℃下反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；
4将C3和步骤3的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6mlDMF混合的溶液中；然后置入烘箱中24小时；于0-零下10，超声10分钟；产物放入3％的胆酸溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物。
实施例4
1)癸二酸2.5g在35ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；
2)化合物-14g，化合物-255mg，二环己基碳二亚胺180mg和吡啶10mg混合加入30ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；
3)将第1)步和第2)步产品混合放入烧瓶中，在160℃下反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；
4)将C4和步骤3)的聚合物放入由10ml二氯甲烷和6ml二甲基亚砜混合的溶液中；然后置入烘箱中2小时；于零下15度中超声10分钟；产物放入5％的胆酸溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物。
实施例5
1.化合物-12.5g，化合物-247mg，二环己基碳二亚胺200mg和吡啶8mg混合加入20ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；
然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥；
2将乙酰基-癸二酸1g(商购)和第1步产品混合放入烧瓶中，在120℃下反应1.5小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥得到聚合物；
3将C5和该聚合物放入由7ml甲醇和5ml二氯甲烷混合的溶液中；然后置入烘箱中4小时；于零下12度中，超声10分钟；产物放入3％的聚氧乙烷溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物。
实施例6
1癸二酸2g在乙酸酐30ml中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；
2化合物-14g，化合物-255mg，二环己基碳二亚胺160mg混合，加入20ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜；然后用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到聚合物；
3将第1步和第2步产品混合放入烧瓶中，在155℃下反应1小时；待聚合物冷却至室温用氯仿溶解，并用石油醚洗涤并干燥；
4将C6和步骤3的聚合物放入由10ml二氯甲烷和8mlDMF混合的溶液中；然后置入烘箱中24小时；于0-零下10，超声10分钟；产物放入3％的胆酸溶液中400转搅拌2小时；离心收集后冻干，即得终产物。
效果实验如下：
将实施例1-6制备的样品以及购买的C1，C2，C3，C4，C5，C6(商购)，聚乙二醇(分子量为20000)，聚癸二酸(商购)进行效果实施实验。
具体分组为：
第1组为实施例1样品组；
第2组为实施例2样品组；
第3组为实施例3样品组；
第1-1组为实施例4样品组；
第2-2组为实施例5样品组；
第3-3组为实施例6样品组；
第4组为聚乙二醇组；
第5组为聚癸二酸组；
第6组为C1普通制剂组；
第7组为C2普通制剂组；
第8组为C3普通制剂组。
第6-6组为C4普通制剂组；
第7-7组为C5普通制剂组；
第8-8组为C6普通制剂组。
进行药物对降低眼压的药效作用试验。
效果实施例
实施例各组化合物对大鼠高眼压的治疗实验
1.1实验动物及分组
本发明的实验采用的是成年Wistar雄性大鼠，体重为220g左右。造模前，将动物随机分组：即空白对照组；模型组；如上述分组，每隔5天玻璃体内注射给药一次，给药量0.1mg针剂/kg；阳性药组选择毛果芸香碱滴眼液，每天给药一次，一次一滴。所有给药持续15天。
1.2动物模型的建立
实验前腹腔注射大鼠4％水合氯醛(200mg.kg-1)，然后用1％的利多卡因局部麻醉大鼠角膜。制备高眼内压模型期间，保持每隔半小时腹腔注射4％水合氯醛0.2毫升使动物持续麻醉的状态。采用滑轮-缝线系统使大鼠右眼眼内压升高，同时左侧眼球做对照。将外科缝线两端各系一相同重的砝码，缝线中间系住一个圆圈用于环绕大鼠眼角巩膜缘后2毫米，两端的砝码通过滑轮对大鼠眼睛持续稳定施压。砝码施压为20克，持续压力6小时，造成大鼠高眼压模型。给药后饲养15天测定鼠眼压并记录。
1.3实验结果
实验结果见表1
表1各组给药治疗下的大鼠的眼压结果(mmHg,n＝10)
| 组别 | 药前值 | 15天 |
| 正常对照组 | 14.2±1.8 | 14.3±1.6 |
| 模型组 | 28.2±1.6 | 29.0±1.6 |
| 1组 | 28.1±1.5 | 15.2±1.4** |
| 2组 | 28.3±1.8 | 15.0±1.3** |
| 3组 | 28.3±1.7 | 15.1±1.2** |
| 1-1组 | 28.2±1.5 | 15.4±1.4** |
| 2-2组 | 28.1±1.6 | 15.5±1.3** |
| 3-3组 | 28.1±1.7 | 15.4±1.4** |
| 4组 | 28.0±1.8 | 27.9±1.4 |
| 5组 | 28.2±1.6 | 27.8±1.5 |
| 6组 | 28.0±1.7 | 28.1±1.4 |
| 7组 | 28.1±1.8 | 28.9±1.3 |
| 8组 | 28.4±1.7 | 27.8±1.2 |
| 6-6组 | 28.2±1.7 | 28.2±1.6 |
| 7-7组 | 28.1±1.6 | 28.3±1.7 |
| 8-8组 | 28.3±1.7 | 28.7±1.7 |
| 阳性药滴眼液组 | 28.2±1.4 | 23.7±1.4* |
与模型组比较*P<0.05**P<0.01。
Claims (7)
1.如下式所示的一种新结构化合物，该结构的结构化学式如下，
；其中X为1-200的整数，优选1-100；n为1-500，优选1-300。
2.权利要求1的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂，植入体，所述局部为玻璃体注射给药或眼部其他方式给药，以及头部，皮肤，鼻内，耳内等局部部位给药。
3.权利要求1的化合物，其用途在于制备降低眼压的药物，在于与眼压相关疾病的治疗。
4.权利要求1的化合物，其用途在于与眼压相关疾病的治疗。
5.权利要求1的高聚化合物的合成制备方法的步骤为：
1)以化合物-1和化合物-2反应得到化合物A；
2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中X为1-200的整数，优选1-100；n为1-500，优选1-300
3)聚合物B与药物C反应得到最终产物；
化合物-1
化合物-2
化合物A，
化合物B，其中X为1-200之间的整数；n为1-500之间的整数。
6.权利要求5的方法，其中所述化学步骤1-3选用溶剂选自：二氯甲烷、二甲基亚砜、苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟乙酸、氯仿、甲醇、甲苯、乙醇、四氯化碳中的一种或多种组合。
7.权利要求5，其中所述药物C选自以下药物：
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