CN105025946B - 包含大环三烯内酯药物和最少抗氧化稳定剂的可植入医疗装置及制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氧敏感的大环三烯内酯，其在制造包含大环三烯内酯的可植入医疗装置期间通过添加合适量的抗氧化稳定剂来进行保护，其中已经将所述抗氧化稳定剂的量降低至最少，优选地，降低至在最终包装产品中检测不到的水平。

Description

包含大环三烯内酯药物和最少抗氧化稳定剂的可植入医疗装 置及制造方法

技术领域

本发明涉及包含氧敏感的大环三烯内酯药物的可植入医疗装置(implantablemedical device，IMD)，所述氧敏感大环三烯内酯药物通过添加抗氧化稳定剂(antioxidant stablizer)而免受氧化降解，所述抗氧化稳定剂的量随着在避光容器中在惰性气氛下对IMD进行制造、灭菌和包装的时间而从最初的有效浓度降低至最少的量或检测不到的量。还提出了获得最少化抗氧化剂最终产品的方法。

背景技术

直到20世纪80年代中期，冠状动脉粥样硬化(即冠状动脉变窄)的公认治疗是冠状动脉旁路手术。虽然旁路手术对于侵入性过程相当有效并已经发展到相对高的安全度，但是其仍然涉及潜在的严重并发症并且通常导致延长的恢复期。

随着经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronaryangioplasty，PTCA)于1977年问世，该情形发生了巨大改变。使用最初开发用于心脏研究的导管技术，将可扩张球囊展开以重新打开在动脉中的堵塞区域。所述过程是相对非侵入性的，与旁路手术相比花费的时间较短并且恢复时间是最短的。然而，PTCA带来了其自身的问题包括血管痉挛、拉伸动脉壁和再狭窄的弹性回缩、由于在过程附近的新生内膜增生而引起经治疗的动脉的再堵塞，其任意一个就可以破坏已经完成的大多数治疗。

在80年代中期先进的再一次改进是使用支架以维持已经用PTCA重新建立的管腔直径。这些所有的意图和目的是杜绝血管痉挛和弹性回缩，但是没有解决再狭窄的问题。也就是说，在支架引入之前，约30％至50％经历PTCA的患者出现了再狭窄。支架术将再狭窄降低至约15％至30％，其为实质性改善，但是仍然大于所期望的。

在2003年，引入了药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)。DES最初使用的药物是细胞抑制化合物，也就是说，降低促进再狭窄之细胞的增殖的化合物。使用DES，将再狭窄的发生降低至约5％至7％，其为相对可接受的数值。然而，使用DES产生了又一并发症，晚期支架血栓，即在支架位于合适位置之后的某个时间形成血凝块。据推测血凝块的形成很可能是由于延期愈合，即，使用细胞抑制药物的副作用。因此，试图用其他类型的药物来降低晚期支架血栓形成以及与细胞抑制剂的使用相关的其他并发症的发病率。在抗增殖家族化合物特别是大环三烯内酯(例如雷帕霉素)(其表现出惊人地有效)中发现了有希望的解决方案。对包含雷帕霉素家族成员化合物的DES进行了广泛研究并且若干已成为商业产品。然而，已经发现至少部分地由于在大环三烯内酯家族化合物中存在三个共轭双键的事实，所以整个种类对氧化和自由基诱导的降解是敏感的。也就是说，在含有大环三烯内酯的DES中或其周围的氧促进了自由基物质的形成，其继而引发三烯部分的自氧化。对化合物这种负面性质的应对对于本领域技术人员来说是显然的：通过在药物中包含可药用抗氧化剂来保护大环三烯内酯，所述药物为作为合成和纯化的分离固体的药物和在DES上的包含大环三烯内酯的药物储库层中的药物两者。

问题是，包含适用于DES上的那些的许多抗氧化剂对患者不是特别有益的。这个与一旦在避光的基本上无氧的气氛中制造和包装，大环三烯内酯实际上就相当稳定的事实一起表明，有益的是，在制造含有大环三烯内酯的DES期间存在抗氧化剂，但是一旦将DES安装在运送载体(carrier vehicle)上、灭菌和包装在避光、惰性气氛容器中或者一旦将DES植入患者中时，就具有尽可能少的残留。本发明提供了在包装时具有最少抗氧化剂的经抗氧化剂稳定的大环三烯内酯DES及其实现方法。

发明概述

因此，本发明的一个方面是包含药物储库层的可植入医疗装置，所述药物储库层包含大环三烯内酯药物和基于所存在的大环三烯内酯药物的重量按重量计约0.001％至约0.01％的可药用抗氧化稳定剂。

在本发明的一个方面中，所述大环三烯内酯药物选自：雷帕霉素、40-O-取代的雷帕霉素、16-O-取代的雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、32-脱氧雷帕霉素、佐他莫司(zotarolimus)、依维莫司(everolimus)、坦西莫司(temsirolimus)、地磷莫司(deforolimus)、雷磷莫司(ridaforolimus)、麦瑞莫司(merilimus)、比欧莫司(biolimus)、乌米莫司(umirolimus)、诺沃莫司(novolimus)和麦奥莫司(myolimus)。

在本发明的一个方面中，所述大环三烯内酯药物是无定形固体。

在本发明的一个方面中，所述大环三烯内酯药物是依维莫司。

在本发明的一个方面中，所述可药用抗氧化稳定剂选自：丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟基乙基芸香苷、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、D，L-α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素和胡萝卜素。

在本发明的一个方面中，所述可药用抗氧化稳定剂是BHT。

在本发明的一个方面中，所述可植入医疗装置是支架。

本发明的一个方面是制造包含药物储库层的可植入医疗装置的方法，所述药物储库层包含大环三烯内酯药物和基于所存在的大环三烯内酯的重量按重量计小于0.01％的可药用抗氧化稳定剂，所述方法包括：

提供可植入医疗装置，其中：

所述可植入医疗装置可以是装置主体(device body)或者其可以是已涂覆有一个或更多个材料层的装置主体；

提供基本上纯的大环三烯内酯药物；

以基于待配置于所述支架体上的大环三烯内酯药物的重量按重量计0.02％至0.1％的量提供可药用抗氧化稳定剂；

将所述大环三烯内酯药物与所述可药用抗氧化稳定剂合并；

将经合并的大环三烯内酯药物与可药用抗氧化稳定剂溶解或分散于涂覆溶剂(coating solvent)中；

将包含药物/稳定剂的溶剂喷涂在可植入医疗装置上；

在已经确定不会对所述大环三烯内酯药物产生不利影响的高温下干燥所述经喷涂的可植入医疗装置；

将经干燥的经喷涂的可植入医疗装置安装在运送载体上；以及

对所安装的可植入医疗装置/运送载体进行灭菌。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，在溶解或分散步骤中将基质聚合物添加到大环三烯内酯和抗氧化稳定剂中。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，在安装之后和灭菌之前，将所安装的可植入医疗装置/运送载体包装在可透气容器中。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，灭菌包括环氧乙烷。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，在惰性气氛下将经灭菌的可植入医疗装置/运送载体/可透气的容器进一步包装在避光容器中。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，将大环三烯内酯与可药用抗氧化稳定剂进行合并包括分别机械地减小在固态中的各物质的颗粒大小以形成微米级或纳米级粉末，其后，将所述粉末混合在一起以形成基本上均匀混合的粉末，或者在机械地减小颗粒大小之前将固体物质混合在一起。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，将大环三烯内酯与可药用抗氧化稳定剂合并包括将两者均溶解于水混溶性溶剂中，然后将所述溶液添加到一定量的水中以使大环三烯内酯和抗氧化稳定剂共沉淀，然后将共沉淀物用于溶解/分散步骤中。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，所述可植入医疗装置是支架。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，所述大环三烯内酯药物选自：雷帕霉素、40-O-取代的雷帕霉素、16-O-取代的雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、32-脱氧雷帕霉素、佐他莫司、依维莫司、坦西莫司、地磷莫司、雷磷莫司、麦瑞莫司、比欧莫司、乌米莫司、诺沃莫司和麦奥莫司。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，可药用抗氧化稳定剂选自：丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟基乙基芸香苷、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、D，L-α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素和胡萝卜素。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，可药用抗氧化稳定剂是BHT。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，将大环三烯内酯药物与BHT进行合并包括在减压下在容器中将研磨成微米级或纳米级粉末的大环三烯内酯固体与BHT混合并将所述混合物加热至高于BHT在该减压下的升华温度的温度。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，所述大环三烯内酯选自依维莫司和佐他莫司。

在本发明的一个方面中，对经干燥的可植入医疗装置的灭菌包括环氧乙烷灭菌、电子束灭菌(e-beam sterilization)或γ灭菌(gamma sterilization)。

发明详述

附图简述

图1是示出因其中存在大环三烯内酯和BHT的制造过程中的每个步骤而产生的在支架上的BHT含量降低的图。

讨论

除非另有明确规定，否则本文中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。也就是说，没有数量词修饰的名词是指一种或更多种。例如，“可药用抗氧化剂”包括一种这样的抗氧化剂、两种这样的抗氧化剂或者，在正常情况下，甚至更多种的抗氧化剂。出于同样的原因，除非再次明确规定或者从上下文中明显看出不旨在于此，否则词语例如但不限于“涂层”和“层”是指一个涂层或层以及多个涂层或层。

如本文中使用的近似词语，例如但不限于“约”、“基本”、“基本上”和“近似地”意指如此修饰的特征不必精确地为明确描述的内容，而是可在一定程度上不同于该书面描述。描述的程度可根据可进行改变的大小而不同并且本领域普通技术人员已认识到经修饰的特征仍具有所需的特征和未经修饰特征的能力。一般而言，但是考虑到先前的讨论，本文中由近似的词语(例如“约”)修饰的数值可由所述值变化±15％。

“大环三烯内酯”在本文中将通常被缩写为“MTL(macrocyclic trienelactone)”。

如本文中使用的，“可植入医疗装置”是指以手术或医学方式完全地或部分地引入患者身体或通过医学介入进入自然孔口并且其目的是在所述过程之后留在那里的任何类型的器具。植入的持续时间可以是基本上永久的，即旨在保持在合适位置以维持患者寿命；直到所述装置被身体上移除；或者直到所述装置通常生物降解为为了制造所述装置而有意使用的可生物降解物质，以使得所述装置根据预定时间间隔来降解。可植入医疗装置的实例包括但不限于：可植入的心脏起搏器和除颤器；用于前述装置的导线和电极；可植入器官刺激物例如神经、膀胱、括约肌和膈刺激物、耳蜗植入器；假体、血管移植物、可自扩张支架、球囊扩张式支架、支架移植物、移植物、人工心脏瓣膜和脑脊液分流器。

本发明目前优选的可植入医疗装置是支架。

支架通常是指用于将组织保持在患者身体的合适位置的装置。然而，特别有用的支架是当血管由于疾病或病症而变窄或关闭时，用于维持患者身体内血管开放的那些，所述疾病或病症包括但不限于：肿瘤(例如，在胆管、食管、气管/支气管等中)、良性胰腺疾病、冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄和易损斑块。易损斑块(vulnerable plaque，VP)是指被认为是由炎症和动脉粥样硬化所引起的动脉壁中的脂肪堆积。VP由可破裂的薄纤维帽来覆盖，其导致血凝块形成。支架可用于加强VP附近的血管壁并且充当抵抗这种破裂的防护罩。支架可用于但不限于神经动脉、颈动脉、冠状动脉、肺动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉、腘动脉和胫动脉以及在胆管应用和其他外围脉管系统中。支架可以用于治疗或预防例如但不限于以下病症：血栓形成、再狭窄、出血、血管剥离或穿孔、血管动脉瘤、慢性完全闭塞、跛行、吻合增殖、胆管梗阻和输尿管梗阻。

除了上述用途之外，支架还可用于将治疗剂局部递送至患者身体的特定治疗部位。事实上，治疗剂递送可以是支架的唯一目的或者所述支架可主要旨在用于具有提供辅助益处的药物递送的其他用途，例如上述讨论的那些。本发明的DES或“药物洗脱支架”是可植入医疗装置的非限制性实例。DES的主要目的是维持血管腔的开放，而支架上的药物用于减轻附随于支架植入的医学病症。

通常将用于开放维持的支架以压缩状态递送至目标部位，然后扩张以适应其插入的血管。一旦在目标位置处，支架可以是自身扩张的或球囊扩张式的。在任何情况下，由于支架的扩张，其上的任何涂层必须是柔性的并且能够延伸。

如本文中使用的，“装置主体”是指具有未在其上应用材料涂层或层的外表面之完全成形的可植入医疗装置，所述材料不同于制造装置本身的那些。装置主体的常见实例是裸金属支架(bare metal stent，BMS)，顾名思义，其是尚未涂覆有任何材料层的完全成形的可用支架，所述材料不同于在与制成身体组织或流体接触的任何表面上的金属。当然，装置主体不但是指BMS而且是指任何未经涂覆的装置而不管其制成的什么。包含可生物吸收聚合物和可腐蚀金属的装置主体也是已知的。

可将实际上由任何材料制成的可植入医疗装置用于本发明的方法中，所述材料即目前已知用于制造可植入医疗装置的材料和发现可能在将来这样使用的材料。例如，在不受限制的情况下，可用于本发明的可植入医疗装置可由一种或更多种生物相容性金属或其合金制成，所述合金包括但不限于：钴-铬合金(ELGILOY，L-605)、钴-镍合金(MP-35N)、316L不锈钢、高氮不锈钢(例如，BIODUR108)、镍-钛合金(NITINOL)、铁-铂-铬合金、钽、铂、铂-铱合金、铁-铂-铬合金、金及其组合。

可植入医疗装置还可由生物相容性和生物稳定的或生物可降解的聚合物制成，生物可降解包括生物可吸收、生物可再吸收和/或生物可蚀。

如本文中所使用的，“生物相容性”聚合物是指以其完整合成状态以及以其分解状态两者的聚合物，即其降解产物对活组织没有毒性或者至少为最低程度的毒性；没有损伤活组织或至少最低程度地和可修复地损伤活组织；和/或没有引起活组织中的免疫反应或者至少最低程度地和/或可控地引起活组织中的免疫反应。本发明的生物相容性聚合物可以是生物稳定的或生物可降解的，其中“生物可降解的”简单地意指当暴露于生理环境即暴露于患者身体中存在的条件(例如pH、酶的存在、体温等)下时聚合物将随着时间分解。另一方面，“生物稳定的”是指基本上在聚合物留在患者身体中的整个持续时间的生理条件下，聚合物不会显著分解。

可用于本发明的可植入医疗装置的生物相容性、相对生物稳定的聚合物的实例包括但不限于：聚丙烯酸酯、聚丙烯酸甲酯、聚脲、聚氨酯、聚烯烃、聚卤代乙烯、聚偏二卤代乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯芳烃、聚乙烯酯、聚丙烯腈、聚硅氧烷、醇酸树脂(alkyd resin)和环氧树脂。

生物相容性、生物可降解的聚合物包括天然聚合物，例如但不限于：胶原蛋白、壳聚糖、藻酸类、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维质、淀粉、葡聚糖、糊精、透明质酸、肝素、糖胺聚糖、多糖和弹性蛋白。

一种或更多种合成的或半合成的生物相容性、生物可降解的聚合物还可用于制造本发明的可植入医疗装置主体。如本文中所使用的，合成聚合物是指完全在实验室中产生的聚合物，而半合成聚合物是指在实验室中经化学修饰的天然聚合物。合成聚合物的实例包括但不限于：聚膦嗪(polyphosphazine)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯(polyphosphoesterurethane)、聚羟基酸、聚羟基烷酸酯、聚酸酐、聚酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚甲醛(polyoxymethylene)、聚(酯-酰胺)和聚酰亚胺。

可用于制造用本发明的大环三烯内酯药物/抗氧化稳定剂药物储库层涂覆的装置的其他生物相容性聚合物包括但不限于：聚酯；聚羟基烷酸酯(PHA)；可任选地包含烷基、氨基酸、PEG和/或醇基团的聚(酯酰胺)；聚己内酯；聚(L-丙交酯)；聚(D，L-丙交酯)；聚(D，L-丙交酯-共-PEG)嵌段共聚物；聚(D，L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)；聚乙交酯；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚二烷酮(PDS)；聚原酸酯；聚酸酐；聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)；聚磷酸酯；聚磷酸酯聚氨酯；聚(氨基酸)；聚氰基丙烯酸酯；聚(三亚甲基碳酸酯)；聚(亚胺基碳酸酯)；聚碳酸酯；聚氨酯；共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)；聚草酸亚烷基酯；聚磷腈；PHA-PEG及其组合。PHA可包括：聚(α-羟基酸)；聚(β-羟基酸)，例如聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)、聚(3-羟基丁酸酯-共-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)或者聚(4-羟基酸)，例如聚聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)；聚(羟基戊酸酯)；聚(酪氨酸碳酸酯)、聚(酪氨酸芳基化物)；聚(酯酰胺)；聚羟基烷酸酯(PHA)；聚(3-羟基烷酸酯)，例如聚(3-羟基丙酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基庚酸酯)和聚(3-羟基辛酸酯)；聚(4-羟基烷酸酯)，例如聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(4-羟基庚酸酯)、聚(4-羟基辛酸酯)以及包含本文中所述的任意一种3-羟基烷酸酯单体或4-羟基烷酸酯单体或其共混物的共聚物；聚(D，L-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚乙交酯、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚己内酯、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(聚二烷酮)、聚(原酸酯)、聚(酸酐)、聚(酪氨酸碳酸酯)及其衍生物、聚(酪氨酸酯)及其衍生物、聚(亚胺基碳酸酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚胺基碳酸酯)、聚磷腈、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、丙烯酸聚合物和共聚物、卤代乙烯聚合物和共聚物(例如聚氯乙烯)、聚乙烯基醚(例如聚乙烯基甲醚)、聚偏二卤代乙烯(例如聚偏二氯乙烯)、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚乙烯芳烃(例如聚苯乙烯)、聚乙烯酯(例如聚乙酸乙烯酯)、乙烯基单体彼此之间和烯烃的共聚物(例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂以及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)、聚酰胺(例如尼龙66和聚己内酰胺)、醇酸树脂、聚碳酸酯、聚甲醛、聚酰亚胺、聚醚、聚(甘油基癸二酸酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸仲丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸叔丁酯)、聚(甲基丙烯酸正丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、环氧树脂、聚氨酯、人造丝、人造丝-三乙酸酯、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、赛璐玢、硝酸纤维、丙酸纤维、纤维素醚、羧甲基纤维素、聚醚例如聚(乙二醇)(PEG)、共聚(醚-酯)(例如，聚(环氧乙烷-共-乳酸)(PEO/PLA))、聚环氧烷(例如聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷))、聚(醚酯)、聚草酸亚烷基酯、含磷酸胆碱的聚合物、胆碱、聚(阿司匹林)、含羟基单体(例如2-甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、羟丙基甲基丙烯酰胺、PEG丙烯酸酯(PEGA)、PEG甲基丙烯酸酯)的聚合物和共聚物、包含2-甲基丙烯酰氧乙基-磷酸胆碱(MPC)和n-乙烯基吡咯烷酮(VP)的甲基丙烯酸酯聚合物、含羧酸单体(例如甲基丙烯酸(MA)、丙烯酸(AA)、烷氧基甲基丙烯酸酯、烷氧基丙烯酸酯和甲基丙烯酸3-三甲硅烷基丙基酯(TMSPMA))、聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)-PEG(SIS-PEG)、聚苯乙烯-PEG、聚异丁烯-PEG、聚己内酯-PEG(PCL-PEG)、PLA-PEG、聚(甲基丙烯酸甲酯)-PEG(PMMA-PEG)、聚二甲基硅氧烷-共-PEG(PDMS-PEG)、聚(偏二氟乙烯)-PEG(PVDF-PEG)、PLURONIC^TM表面活性剂(聚环氧丙烷-共-聚乙二醇)、聚(四亚甲基二醇)、羟基官能化聚(乙烯基吡咯烷酮)、生物分子(例如胶原蛋白、壳聚糖、藻酸类、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、葡聚糖、糊精、透明质酸、透明质酸的片段和衍生物、肝素、肝素的片段和衍生物、糖胺聚糖(GAG)、GAG衍生物、多糖、弹性蛋白、弹性蛋白模拟物或其组合)。弹性蛋白的模拟物的一些实例包括(LGGVG)_n、(VPGVG)_n、Val-Pro-Gly-Val-Gly或合成的生物模拟聚(L-谷氨酸)-b-聚(2-丙烯酰氧乙基乳糖苷)-b-聚(l-谷氨酸)三嵌段共聚物。

在本发明的一些实施方案中，用于本发明装置和方法中的聚合物可以是聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二羟基丙基酯)、聚甲基丙烯酰胺、脂肪族聚氨酯、芳香族聚氨酯、硝化纤维、聚(酯酰胺苄基)、共聚-{[N，N’-癸二酰-双-(L-亮氨酸)-1，6-己烯二酯]_0.75-[N，N’-癸二酰-L-赖氨酸苄基酯]_0.25}(PEA-Bz)、共聚-{[N，N’-癸二酰-双-(L-亮氨酸)-1，6-己烯二酯]_0.75-[N，N’-癸二酰-L-赖氨酸-4-氨基-TEMPO酰胺]_0.25}(PEA-TEMPO)、脂肪族聚酯、芳香族聚酯、氟聚合物(例如聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)、聚(偏二氟乙烯)(PVDF)、聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯-共-四氟乙烯)和Teflon^TM(聚四氟乙烯))、生物聚合物(例如弹性蛋白模拟蛋白质聚合物、星型或超支化SIBS(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)或其组合。在一些实施方案中，当所述聚合物是共聚物时，其可以是嵌段共聚物，可以是例如二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、四嵌段共聚物或低聚嵌段共聚物或无规共聚物。在一些实施方案中，所述聚合物还可以是支链聚合物，例如星型聚合物。

用于本发明的目前优选的聚合物包括聚酯，例如但不限于：聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(内消旋-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(内消旋-丙交酯-共-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(D，L-丙交酯-共-己内酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(乙二醇-共-对苯二甲酸丁二醇酯)。

本发明另一些目前优选的聚合物是氟聚合物，例如聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)。当使用时，目前优选的聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)的结构单元重量与重量(wt/wt)之比为约85∶15。“结构单元”是指在聚合物中出现时的单体组成。例如但不限于，单体丙烯酸CH₂＝CHC(O)OH的结构单元是-CH₂-CH(C(O)O)-。目前优选的聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)聚合物的平均分子量为约50,000道尔顿至约500,000道尔顿。此外，目前优选的是：用于形成本文中的药物储库层的聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)聚合物为半晶体的。聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)药物储库层的目前优选的涂层厚度为约1um至约20um。

还可使用上述聚合物的共混物和共聚物并且其在本发明的范围内。基于本文中的公开内容，本领域的技术人员将认识那些可植入医疗装置以及可用于本发明的涂层的制造所述可植入医疗装置的那些材料。

如本文中使用的“底漆层(primer layer)”是指由聚合物或聚合物的共混物组成的涂层，所述聚合物表现出对于制造装置主体的材料的良好粘合特性以及对于待涂覆于所述装置主体上的任何材料的良好粘合特性。因此，底漆层作为装置主体与待粘附于装置主体的材料之间的中间层并且因此直接应用于装置主体。底漆的非限制性实例包括丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物，其中聚(甲基丙烯酸正丁基酯)是目前优选的底漆。底漆的一些另外的实例包括但不限于：聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚乙烯胺、聚丙烯胺、壳聚糖、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)和聚对二甲苯-C。

如本文中使用的，“药物储库层”是指以纯的方式应用于可能已经具有底漆层的装置主体上或者溶解或分散于聚合物基质中，然后将其应用于IMD的治疗剂层。这样设计：通过一种机理或者另外的机理例如但不限于通过洗脱或者作为聚合物的生物降解的结果来设计聚合物药物储库基质，以使得治疗物质从所述层中释放出来进入周围环境中。药物储库层还可充当释放速率控制层。

除了任选的底漆层和药物储库层之外，本发明的可植入医疗装置可包含面漆层(topcoat layer)。如本文中使用的，“面漆层”是指配置在本发明的可植入医疗装置上以使得其包含所述装置上的最外面的聚合物层的聚合物层，即，其是与所述装置植入的环境直接接触的层。面漆层可以是生物稳定或生物可降解的。如果所述层也用作大环三烯内酯药物从装置中释放出来的速率控制层，则生物降解可发生得相对较慢，或者如果所述面漆层仅仅用作下面层的保护层，则生物降解可迅速发生。面漆层还可作为使得所述装置对于身体与外来体的反应-消除机制更加惰性的相容性引发层。

如本文中使用的，描述为“配置在特定基底(其为装置主体或另外的层)上”的层的材料是指直接应用到所述基底的暴露表面的材料涂层。“暴露表面”意指任何表面，无论其对于在使用中与身体组织或流体接触的装置之结构的物理位置如何。然而，“配置在...上”还可指将所述层应用到已经应用于支架主体的中间层上，其中以不存在中间层的方式应用所述层以便将所述层应用到基底的暴露表面。中间层的实例是底漆层。

如本文中使用的，术语“药物”、“治疗剂”、“活性剂”等是可互换的并且是指由食品与药物管理局(FDA)、海外监管机构、通告组织或USDA批准用于治疗任何动物物种但特别是人类的疾病和病症的物质。一般而言，药物、治疗剂或活性剂是指当以治疗有效量施用于患有疾病的患者时对患者的健康和幸福具有治疗性有益作用的任何物质。对患者的健康和幸福的治疗性有益作用包括但不限于：(1)治愈疾病；(2)减缓疾病的进程；(3)导致疾病消退；或(4)减轻疾病的一种或更多种症状。如本文中使用的，治疗剂还包括当以预防有效量施用于已知或怀疑对疾病特别易感的患者时对患者的健康和幸福具有预防性有益作用的任何物质。对患者的健康和幸福的预防性有益作用包括但不限于：(1)首先预防或延迟疾病的发作；(2)一旦已经通过治疗有效量的物质实现消退水平，就使疾病维持在这样的水平上，所述治疗有效量的物质可以与以预防有效量使用的物质相同或不同；或(3)在使用治疗有效量的物质的治疗过程之后，预防或延迟疾病的复发，所述治疗有效量的物质可以与以预防有效量使用的物质相同或不同。

“治疗有效量”是指治疗剂的量，所述量可对患者已知或疑似患有的疾病或病症进行治愈或缓解从而对患者的健康和幸福具有有益作用。治疗有效量可以作为单次快速推注、作为间歇性推注补给、作为短期、中期或长期持续释放制剂或作为这些的任意组合来施用。如本文中使用的，短期持续释放是指在约几个小时至约3天的时间段中施用治疗有效量的治疗剂。中期持续释放是指在约3天至约14天的时间段中施用治疗有效量的治疗剂并且长期持续释放是指在超过约14天的任何时间段中递送治疗有效量。关于治疗剂在可植入医疗装置上的存在或其在本发明方法中的使用的任何提及将理解为是指治疗有效量的治疗剂。

如本文中使用的，“可药用”是指由适当机构批准用于动物物种而且特别是人类的物质。当然，这包括不仅包括药物而且包括本身不是药物而出于其他目的在动物物种中使用的其他材料。这包括那些没有经受广泛的药理学测试但已经测试了安全性并且在动物物种中发现的“通常认为是安全的”(generally regarded as safe，GRAS)的物质。

如本文中所使用的，“可药用抗氧化稳定剂”是指这样的化学物质：其不会(至少以十分低的剂量)不利地影响已经施用化学物质的患者的生理健康并且能够预防由于所述试剂与氧或由氧和其他实体反应释放的自由基的反应而引起的对治疗剂的损害。出于本发明的目的，可药用抗氧化剂包括但不限于：丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟基乙基芸香苷、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、D，L-α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素和胡萝卜素。用于本文中装置和方法中的目前优选的可药用抗氧化稳定剂是丁基化羟基甲苯(BHT)。

如前所述，用于稳定本文中的药物的这种类型的抗氧化剂对患者不是特别有益的。显著地，理论上，这不是大问题。一旦可植入医疗装置已经被制造并置于保护性包装中或一旦被植入患者身体内，就不再需要抗氧化稳定剂。例如，Xience(XV)支架(AbbottVascular)(其中药物储库层包含依维莫司作为大环三烯内酯药物和BHT作为抗氧化稳定剂)并且在氩气氛下将其包装在避光包装中，货架期研究表明在长期(25℃，60％相对湿度)或中间(30℃，65％相对湿度)储存条件下BHT对于产品稳定性并非必需的。已经发现在装置上不存在BHT并不影响经涂覆的装置的关键属性例如总含量、药物释放和降解产物。前述表明使在完成的(即，完全制造的)可植入医疗装置上的抗氧化稳定剂的量最小化将有益于患者而对大环三烯内酯药物无害。

因此，在本发明的一个实施方案中，可药用抗氧化稳定剂可以以按重量计这样的量包含在可植入医疗装置上：按存在于装置上的大环三烯内酯的重量计之总量的共计约0.0001％至约0.01％。

为了获得在可植入医疗装置上的上述量的残留抗氧化稳定剂，必须考虑与将药物储库层涂覆在装置上的过程相关的特定大环三烯内酯药物的相对自由基敏感性和所选择的抗氧化稳定剂的效力。所述方法是经验性的。也就是说，一旦选择了涂覆技术、大环三烯内酯药物和抗氧化稳定剂，就进行研究以确定制造步骤对抗氧化稳定剂的影响，目标是以在涂层溶液中的足够的抗氧化稳定剂开始以在制造过程的最后的期望量结束。

例如，关于上面提到的Xience支架，用于涂覆支架的方法步骤包括：将包含依维莫司和BHT的药物储库层溶液喷涂到支架(其包含底漆层)上，然后在高温下干燥经涂覆的支架，将所述支架安装在递送导管上并且最后对所安装的支架/导管进行灭菌。参见图1，发现存在于药物储库层中的BHT的量在喷涂步骤期间降低了约61％，在干燥步骤期间降低了约9％，在导管安装步骤期间降低了约1％并且在环氧乙烷灭菌步骤期间降低了约64％。图1涉及包含依维莫司作为大环三烯内酯和BHT作为抗氧化稳定剂的支架，但是应该理解，如果将不同的大环三烯内酯与BHT一起使用，则观察到相似而不是相同结果。同样地，预期在每个步骤使用不同抗氧化稳定剂，在影响的大小方面将获得相似的结果。为了证实灭菌对BHT的巨大影响，在已经灭菌的导管/支架上进行后续的环氧乙烷灭菌并且发现BHT降低了额外的30％。

为了获得具有期望量的残留BHT即基于支架上的依维莫司的重量的约0.001％w/w至约0.01％w/w，可以以两种方式完成与依维莫司一起包含在支架上的合适量的BHT的计算。一个极端是支架上BHT的量随着制造步骤进展而化学计量地降低。在这种方法中，每个制造步骤中BHT的量以恒定量下降而不依赖所存在的BHT的起始量。另一个极端是百分比下降，其中每个制造步骤中BHT量以相同的百分比降低，同样地不依赖BHT的起始量。表1列举出了与使用目前的Xience支架和依维莫司的BHT的已知损失相比的这些极端，其包含基于依维莫司的重量的0.20％(w/w)的BHT。

表1

因此，图1中所示的制造过程提供了BHT从起始材料中0.2％降至最终产品中大约0.044％的量下降。为了获得在目前优选的0.0001％至0.01％的BHT最终量，假设BHT的量以相同比例降低，则涂覆溶剂中的起始量将为约0.0455％(w/w)或更少。另一方面，假设最终产品中存在的BHT量以相同绝对量降低(化学计量损失)，则在涂覆溶剂中将需要稍微小于约0.166％(w/w)的BHT。当然，既不是化学计量的又不是比例的BHT降低过程也是可能的，其中支架上BHT的起始量将在所述的两个极端之间。然而，很显然以基于依维莫司的约0.0166％(w/w)BHT开始在所有情况下均导致最终产品的BHT小于0.01％(w/w)，将是所有导致患者轻微地暴露于抗氧化剂的意图和目的的量。

大环三烯内酯药物可以是基本上结晶、基本上无定形或者介于两者之间的任何形式。“基本上结晶”或“基本上无定形”意指当大多数大环三烯内酯药物样品表现出结晶或无定形态的特征时，在所述样品中仍然可以检测到少量其他颗粒形式。具体关于依维莫司，目前优选的是其为基本上无定形的，甚至更优选的是其在检测结晶形式的适当方法(例如通过差示扫描量热法)的检测限内是无定形的。

如本文中使用的，“大环三烯内酯”或“MTL”通常是指在环系统中具有包含12个或更多个原子、至少三个共轭双键和内酯部分的环结构的化合物。特别地，“大环三烯内酯”是指雷帕霉素及其衍生物(目前包括雷帕霉素本身)，通常已知为西罗莫司(sirolimus)、40-O-取代的雷帕霉素、16-O-取代的雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、32-脱氧雷帕霉素、佐他莫司、依维莫司、坦西莫司、地磷莫司、雷磷莫司、麦瑞莫司、比欧莫司、乌米莫司、诺沃莫司和麦奥莫司。这些化合物是本文中所述的“活性剂”并且是用于治疗具有受损内皮例如其通常伴随血管疾病的治疗(如PTCA)的所有mTOR抑制剂。

所述大环三烯内酯中目前优选的是依维莫司。

雷帕霉素大环三烯内酯是氧敏感的，这是由于存在共轭三烯，即，通过第一个双键与第二个双键之间的单键和第二个双键与第三个双键之间的单键连接在一起的三个双键。如果不是必需的话，由于期望精确地获知被施用给患者的活性剂的组成和量，而不论施用方式如何，则高度期望尽可能地控制在施用之前可能对活性剂产生不利影响的任何机制。化合物的氧化通常对活性剂具有这样的不利影响并且是可以控制的。关于使用可植入医疗装置(例如支架)递送本发明的大环三烯内酯活性剂，对于该问题的解决方案在于在装置上包含可药用抗氧化化合物。如前所述，如本文中使用的“可药用”意指用于本发明的抗氧化剂已经发现可被食品和药物管理局(FDA，在美国；在其各自国家掌管这样的批准的等同国外政府机构)接受用于人。当然，在将来可由FDA发现可接受用于人使用的抗氧化剂明确地在本发明的范围内的。通过若干公知机制(例如自由基清除和与促氧化金属物质的络合)，抗氧化剂降低了大环三烯内酯的氧化。BHT，用于本发明的可植入医疗装置的目前优选的抗氧化剂，是前者类型，即，作为自由基清除剂起作用。

如果期望的话，在本文中的可植入医疗装置上包含与大环三烯一起的另一种治疗剂或多种治疗剂是完全可能的并且实际上是本发明的一个方面。如果已知其他试剂对氧不敏感的，则不需要对本文中公开内容所使用的抗氧化剂的量进行改变。另一方面，如果已知任何另外的治疗剂是对氧敏感的，则如上所述来确定所使用的抗氧化剂的总量将除了大环三烯内酯的总量之外再加上任何其他的氧敏感的治疗剂的量用于所进行的实验中以确定制造步骤对制造的每个阶段期间所消耗的抗氧化稳定剂的量的影响。

在可适用于本发明的其他治疗剂之中，目前特别优选的是抗炎化合物。可以与本文中的大环三烯内酯组合使用的合适抗炎剂包括但不限于：地塞米松、醋酸地塞米松、氯倍他索、阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、丙缩阿尔孕酮、阿法淀粉酶、安西法尔、安西非特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、巴柳氮二钠、苄达酸、苯洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可美萨松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羟米松，二丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、二醋酸二氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲基亚砜、羟西缩松、恩甲羟松、恩莫单抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、苯布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、奋匹帕隆、芬替酸、夫拉扎酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟鲁咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟考丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、丙酸卤倍他索、醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬铝、皮考布洛芬、伊洛达普、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼龙、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、依碳酸氯替泼诺、甲氯芬那酸钠、甲氯芬那酸、甲氯松二丁酯、甲芬那酸、美沙拉嗪、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、momiflumate、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉嗪钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟布宗、盐酸瑞尼托林、木聚硫酸钠、甘油保泰松钠、吡非尼酮、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、柠檬酸普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酯、血根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢甲吲胺、硫平酸、特戊酸替可的松、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟氨酯、齐多美辛、佐美酸钠、阿司匹林(乙酰水杨酸)、水杨酸、皮质类固醇、糖皮质激素、他克莫司、匹美克莫司及前药、共药及其组合。

可适用于本文中方法的其他治疗剂包括抗肿瘤剂、抗有丝分裂剂、抗血小板剂、退热冰(antifebrin)、抗凝血酶剂、细胞抑制剂和抗增殖剂。

抗肿瘤剂或抗有丝分裂剂包括但不限于紫杉醇、多西他赛、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、盐酸多柔比星和丝裂霉素。

抗血小板剂、抗凝血剂、抗纤维蛋白剂和抗凝血酶剂包括但不限于：肝素钠、低分子量肝素、肝素类似物、水蛭素、阿加曲班、福司柯林、伐哌前列素、前列环素、前列环素葡聚糖、D-phe-pro-arg-氯甲酮、双嘧达莫、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素和凝血酶、凝血酶抑制剂(例如比伐卢定 )、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)、秋水仙碱、鱼油(ω3-脂肪酸)、组胺拮抗剂、洛伐他汀、单克隆抗体(例如特别用于血小板衍生生长因子(PDGF)受体的那些)、硝普钠、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、舒拉明、血清素阻断剂、类固醇、硫蛋白酶抑制剂、三唑并嘧啶(PDGF拮抗剂)、一氧化氮或一氧化氮供体、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模拟物、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(4-氨基-TEMPO)和雌二醇。

细胞抑制剂或抗增殖剂包括但不限于：血管肽素、血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、西拉普利或赖诺普利)、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)；秋水仙碱、成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂；鱼油(ω-3-脂肪酸)；组胺拮抗剂；洛伐他汀、单克隆抗体例如但不限于特异于血小板衍生生长因子(PDGF)受体的那些；硝普钠、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、舒拉明、血清素阻断剂、类固醇、硫蛋白酶抑制剂、三唑并嘧啶(PDGF拮抗剂)和一氧化氮。

其他潜在可用的治疗剂包括但不限于：α-干扰素、基因工程上皮细胞、DNA和RNA核酸序列、反义分子和核酶、抗体、受体配体、酶、粘附肽、凝血因子、抑制剂或血块溶解剂(例如链激酶和组织纤溶酶原激活剂)、用于免疫的抗原、激素和生长因子、寡核苷酸、逆转录病毒载体；抗病毒剂；镇痛剂；减食欲剂；抗蠕虫剂；抗关节炎剂；抗哮喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗利尿剂；止泻剂；抗组胺剂；抗偏头疼制剂；止吐剂；抗帕金森病药；止痒剂；抗精神病药；解热剂；镇痉剂；抗胆碱能剂；拟交感神经剂；黄嘌呤衍生物；包含钙通道阻断剂、β-阻断剂的心血管制剂，例如吲哚洛尔、抗心律失常剂；抗高血压剂；利尿剂；包括一般冠状动脉的血管扩张剂；外围和脑、中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；催眠剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；抗副交感神经抑制剂；精神兴奋剂；镇静剂；安定剂；天然或基因工程脂蛋白；以及再狭窄降低剂。

可制备本发明的药物储库层并以以下方式应用到可植入医疗装置：首先提供可植入医疗装置。“提供”意指将所述装置提供给将要讨论的方法，而不是提供给进行所述方法的人。也就是说，操作者“提供”进行所述方法所需的所有要素、装置、药物、抗氧化剂等。该术语不旨在也不应该被解释为包括在所要求保护的方法的实际进行中没有包括的任何第三方。

其次，在上述相同前提条件下提供大环三烯内酯和可药用抗氧化稳定剂；即“提供”给由人进行的方法并将两者组合。大环三烯内酯药物和抗氧化稳定剂可以以干燥状态进行组合。对所述药物和抗氧化剂的“组合”可通过将物质简单地混合在一起来完成。或者，可将大环三烯内酯和抗氧化剂溶解于水混溶性溶剂中，然后可通过将溶液添加到过量水中来共沉淀这两个化合物，这导致大环三烯内酯和抗氧化剂在分子水平下充分地混合。然后可对共沉淀物进行干燥然后溶解或分散于涂覆溶剂中或者，如果所选择的涂覆溶剂是水溶性的，则共沉淀剂可仍然用水来润湿。或者，如果分别提供，则可以将药物和抗氧化剂连续添加至涂覆溶剂中。可将用于控制药物释放并提供确保药物到支架上的方式的聚合物添加和溶解或分散在涂覆溶剂中。涂覆溶剂简单地是指能够溶解一种或这两种化合物或者简单地充当在分散状态中的化合物之载体的液体并且可充分地挥发以允许在相对温和的条件和不会对大环三烯内酯药物或抗氧化剂稳定产生不利影响的温度下干燥经涂覆的层。许多合适的涂覆溶剂是本领域技术人员公知的。任何已知的溶剂和任何在将来变成已知的溶剂均将适用于本发明的方法中并且均在本发明的范围内。在另一方面，将所述物质进行组合可包括，即，在将化合物机械地混合在一起之后，通过但不限于物理研磨来单独地或共同地将两种物质的颗粒大小减小至微米级或纳米级颗粒。“微米级”意指平均颗粒大小为约0.1微米至约100微米。“纳米级”意指平均颗粒大小为约1纳米至约100纳米。如果分开研磨，则将所得粉末混合在一起，然后溶解或分散于涂覆溶剂中。如果抗氧化稳定剂为BHT，则将所述药物和BHT进行组合还可包括将大环三烯内酯药物的颗粒大小减小至微米级或纳米级颗粒，将所得粉末与BHT混合，将所述混合物放置在能够容纳减压的容器中，将容器中的压力降低至其中BHT将在确定不会对药物产生不利影响的温度下升华的压力并且将容器加热至适当的温度同时连续搅拌混合物。一旦确定所有的BHT已经升华和沉积在药物上，就将温度降至环境温度，释放真空并将所得粉末溶解或分散于涂覆溶剂中。

无论如何组合大环三烯内酯和抗氧化稳定剂，抗氧化稳定剂的量为基于大环三烯内酯的量的约0.02％(w/w)至约0.1％(w/w)。

然后，将溶解或分散的粉末喷涂在可植入医疗装置上，从而以本领域技术人员公知的若干方式的任意一种来形成药物储库层。喷涂可包括一遍涂覆或多次涂覆以在可植入装置上获得期望的涂层厚度和药物量。

然后，在高温下干燥经喷涂的可植入装置，如上选择所述温度以使得对大环三烯内酯药物没有不利影响，温度通过药物实验凭经验来确定。

然后将至少包含药物储库层的可植入医疗装置安装在递送工具上，包装并对所安装的可植入装置进行灭菌。在DES的情况下，通常将支架安装在作为递送装置的导管上。

所安装的装置的灭菌可通过环氧乙烷灭菌、电子束灭菌或γ灭菌来完成，所有的这些均是本领域技术人员公知的而且不需要详细的描述。如果选择环氧乙烷灭菌，则可以将所安装的可植入医疗装置包装在可透气的容器中并且然后使其经历灭菌过程。在环氧乙烷灭菌之后，在惰性气氛(例如但不限于氩气)下将可透气的容器进一步包装在避光容器中。

然后经灭菌的装置/运送载体准备好用于使用或储存。

本发明目前优选的实施方案是，可植入医疗装置为支架，大环三烯内酯药物为依维莫司，抗氧化稳定剂为BHT并且递送工具为导管。

Claims (26)

1.包含药物储库层的可植入医疗装置，所述药物储库层包含大环三烯内酯药物和基于所存在的大环三烯内酯药物的重量按重量计0.001％至0.01％的可药用抗氧化稳定剂。

2.权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述大环三烯内酯药物选自：雷帕霉素和雷帕霉素衍生物。

3.权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述大环三烯内酯药物选自：40-O-取代的雷帕霉素和16-O-取代的雷帕霉素。

4.权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述大环三烯内酯药物选自：32-脱氧雷帕霉素、佐他莫司、依维莫司、坦西莫司、地磷莫司、雷磷莫司、麦瑞莫司、比欧莫司、乌米莫司、诺沃莫司和麦奥莫司。

5.权利要求2所述的可植入医疗装置，其中所述大环三烯内酯药物是无定形固体。

6.权利要求3或4所述的可植入医疗装置，其中所述大环三烯内酯药物是无定形固体。

7.权利要求5所述的可植入医疗装置，其中所述大环三烯内酯药物是依维莫司。

8.权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述可药用抗氧化稳定剂选自：丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟基乙基芸香苷、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、D，L-α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素和胡萝卜素。

9.权利要求8所述的可植入医疗装置，其中所述可药用抗氧化稳定剂是BHT。

10.权利要求1所述的可植入医疗装置，其中所述装置是支架。

11.制造包含药物储库层的可植入医疗装置的方法，所述药物储库层包含大环三烯内酯药物和基于所存在的大环三烯内酯的重量按重量计小于0.01％的可药用抗氧化稳定剂，所述方法包括：

提供可植入医疗装置，其中：

所述可植入医疗装置可以是装置主体或者可以是已涂覆有一个或更多个材料层的装置主体；

提供基本上纯的大环三烯内酯药物；

以基于待配置于所述可植入医疗装置上的所述大环三烯内酯药物的重量按重量计0.02％至0.1％的量提供可药用抗氧化稳定剂；

将所述大环三烯内酯药物与可药用抗氧化稳定剂合并；

将经合并的大环三烯内酯药物与可药用抗氧化稳定剂溶解或分散于涂覆溶剂中；

将含所述药物/稳定剂的溶剂喷涂到所述可植入医疗装置上；

在已确定不对所述大环三烯内酯药物产生不利影响的高温下干燥经喷涂的可植入医疗装置；

将经干燥的经喷涂的可植入医疗装置安装在运送载体上；以及

对所安装的可植入医疗装置/运送载体进行灭菌。

12.权利要求11所述的方法，其中在溶解或分散步骤中，将基质聚合物添加到所述大环三烯内酯药物与所述抗氧化稳定剂中。

13.权利要求11所述的方法，其中在安装之后和灭菌之前，将所安装的可植入医疗装置/运送载体包装在可透气容器中。

14.权利要求13所述的方法，其中灭菌包括环氧乙烷。

15.权利要求14所述的方法，其中在惰性气氛下将经灭菌的可植入医疗装置/运送载体/可透气容器进一步包装在避光容器中。

16.权利要求11所述的方法，其中将所述大环三烯内酯与所述可药用抗氧化稳定剂合并包括分别机械地减小固态各物质的颗粒大小以形成微米级或纳米级粉末，其后，将所述粉末混合在一起以形成基本上均匀混合的粉末，或者在机械地减小颗粒大小之前将固体物质混合在一起。

17.权利要求11所述的方法，其中将所述大环三烯内酯与所述可药用抗氧化稳定剂合并包括将两者均溶解于水混溶性溶剂中，然后将所述溶液添加到一定量的水中以使所述大环三烯内酯和所述抗氧化稳定剂共沉淀，然后将共沉淀物用于溶解份散步骤中。

18.权利要求11所述的方法，其中所述可植入医疗装置是支架。

19.权利要求11所述的方法，其中所述大环三烯内酯药物选自：雷帕霉素和雷帕霉素衍生物。

20.权利要求11所述的方法，所述大环三烯内酯药物选自：40-O-取代的雷帕霉素和16-O-取代的雷帕霉素。

21.权利要求11所述的方法，所述大环三烯内酯药物选自：32-脱氧雷帕霉素、佐他莫司、依维莫司、坦西莫司、地磷莫司、雷磷莫司、麦瑞莫司、比欧莫司、乌米莫司、诺沃莫司和麦奥莫司。

22.权利要求11所述的方法，其中所述可药用抗氧化稳定剂选自：丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羟基乙基芸香苷、卡维地洛、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、α-生育酚、D，L-α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄红素、类黄酮、类胡萝卜素和胡萝卜素。

23.权利要求22所述的方法，其中所述可药用抗氧化稳定剂是BHT。

24.权利要求23所述的方法，其中将所述大环三烯内酯药物与所述BHT合并包括在减压下在容器中将研磨成微米级或纳米级粉末的所述大环三烯内酯固体与所述BHT混合并将混合物加热至高于所述BHT在该减压下的升华温度的温度。

25.权利要求24所述的方法，其中所述大环三烯内酯选自：雷帕霉素、诺沃莫司、依维莫司和佐他莫司。

26.权利要求11所述的方法，其中对所述经干燥的可植入医疗装置的灭菌包括环氧乙烷灭菌、电子束灭菌或γ灭菌。