CN104974359B - 一种羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于改性天然高分子制备聚两性微孔凝胶的技术领域，本发明以季铵化壳聚糖的醋酸水溶液与羧甲基化聚阿拉伯半乳糖的水溶液共混制备聚两性电解质；并加入偶联剂交联多糖衍生物的醇羟基，然后用去离子水漂洗至中性后干燥。本发明解决了聚阿拉伯半乳糖合成药物占用C1位的羟基干扰聚阿拉伯半乳糖与肝实质细胞表面半乳糖受体结合的问题；赋予羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶肝靶向性载体的潜在用途；聚两性电解质微孔凝胶的制备采用二官能度的偶联剂，提高了聚两性电解质微孔凝胶对强酸强碱环境的耐受能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性电解质微孔凝胶的制备方法，属于改性天然有机高分子聚合物胶体粒子的技术领域。
背景技术
聚电解质是一类亲水性高分子，20世纪50年代，Katchalsky等对高分子电解质进行了系统研究，建立了伸缩而产生动力驱动的“化学-机械”体系智能高分子凝胶。响应温度、离子、压力、溶剂组成、磁场变化智能高分子凝胶导致电解质吸收溶剂而溶胀，排除溶剂而收缩。目前高分子凝胶在药物控制释放体系、酶的固定化、传感器、物料分离、人造肌肉、化学阀等高新技术领域有着广泛的研究和应用。
近年来聚两性电解质微凝胶受到研究者的关注。聚两性电解质微凝胶是聚合物网络上同时存在带正电荷和负电荷基团的微凝胶。通过大分子阴离子和阳离子库仑力作用产生一定的物理交联的聚电解质络合物不易发生小分子反离子流失现象，因此性能稳定。聚两性电解质微凝胶内部存在多重平行或相互竞争的作用。与阴离子型和阳离子型聚电解质微凝胶相比，聚两性电解质微凝胶具有与生物大分子蛋白质核酸结构相似和良好的生物相容性。在等电点时处于收缩状态，在偏离等电点时处于溶胀状态。
天然高分子制备聚两性电解质微凝胶的方法有溶液聚合法、无皂乳液聚合法、分散聚合法等，这些制备聚两性电解质微凝胶的方法存在天然高分子空间位阻大反应几率低、单体水溶液浓度低、固含量低、产物粒径大、比表面积小、溶胀速率慢的问题，目前常采用偶联剂加固阴阳离子库仑力的分子设计策略，避免聚两性电解质微凝胶发生溶解流失。
研究者发现多糖及糖缀合物(如糖蛋白、糖脂、阿拉伯半乳聚糖壳聚糖等)参与了细胞的各种生命现象的调节，如免疫细胞间信息的传递和感受，这与细胞表面的多糖体的介导有密切关系。近年国外学者Chun H等发现了AG的免疫活性并应用AG刺激NK细胞毒性使病毒性肝炎患者得益；Tanaka等发现AG能与肝细胞脱唾液酸糖蛋白的蛋白载体相连，AG通过这个载体可用作传递药物的运输器，注射后有52.5wt％可达肝脏。上述成果使得聚阿拉伯半乳糖受到医药领域研究者的普遍关注。
我国兴安落叶松是我国东北林区的主要造林树种，木材蓄积量丰富。但落叶松加工时的加工剩余物在林区加工厂的残留量很大，造成生物质能源的极大浪费。兴安落叶松内含树脂而聚阿拉伯半乳糖的含量却很高，故使它的利用受到了严重限制。我国在本世纪初开始进行聚阿拉伯半乳糖制备、改性和病理毒理的研究。药用级阿拉伯半乳聚糖衍生物是一类高科技含量、高价值的天然生物制品，产品成本低，直接进入国际市场，具有很强的市场竞争能力。但是聚阿拉伯半乳糖与功能性药物的合成时经常占用聚糖主链和侧链C1位的羟基，而该羟基恰好是聚阿拉伯半乳糖与肝实质细胞表面半乳糖受体结合的有效活性点。在新药物新产品层出不穷的背景下，亟待研制出一种具有效、安全的聚阿拉伯半乳糖药物载体。
发明内容
本发明提供了一种羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶的制备方法，本发明的目的是解决聚阿拉伯半乳糖合成药物占用C1位的羟基干扰聚阿拉伯半乳糖与肝实质细胞表面半乳糖受体结合的问题。本发明的技术方案是采用季铵化壳聚糖的醋酸水溶液与羧甲基化聚阿拉伯半乳糖的水溶液共混制备聚两性电解质，然后加入偶联剂交联多糖的醇羟基，用去离子水漂洗至中性，干燥得到羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶。
上述方法中，季铵化壳聚糖和羧甲基化聚阿拉伯半乳糖水溶液的质量浓度在0.5～10.0wt％的范围内，羧甲基聚阿拉伯半乳糖占总固形物质量百分比为5～50wt％；交联剂为戊二醛、甲醛和环氧氯丙烷中的一种或两种，其加入量为季铵化壳聚糖和羧甲基聚阿拉伯半乳糖总固形物质量的0～0.05倍。
上述方法中，两种溶液进行共混的温度为20～60℃，共混时间为10min～240min。
本发明提出的聚两性电解质制备的具体操作步骤如下：
(1)精选原料：
聚阿拉伯半乳糖：阿拉伯半乳聚糖的分子式为[(C6H10O5)6·C5H8O4]n。这种聚糖在落叶松木材中的含量比较高，大约在5％-30％，主要是由半乳糖和阿拉伯糖两种基本的糖单元构成，糖单元数量比是4：1～8：1之间。本发明所用聚阿拉伯半乳糖为兴安落叶松、伊春落叶松、西伯利亚落叶松的一种或者两种及两种以上组成的混合原料提取；壳聚糖采用脱乙酰化处理的壳聚糖为原料。
阿拉伯糖半乳聚糖的结构示意式
糖单元：1.(β-D-Galp)是β-D-吡喃半乳糖2.(α-L-Araf)是α-L-呋喃阿拉伯糖3.(β-L-Araf)是β-L-呋喃阿拉伯糖.4.R是β-D-吡喃半乳糖基(较少情况下是α-L-呋喃阿拉伯糖基或β-D-吡喃葡萄糖醛酸基)
(2)羧甲基化聚阿拉伯半乳糖的制备路线
(3)季铵化壳聚糖
季铵化壳聚糖的水溶性比甲壳素和壳聚糖好，能使其更易与带有阴离子电荷的多糖形成聚电解质。此外，季铵化改性壳聚糖还具抗菌抑菌性和吸湿保湿性，而且保持了壳聚糖原有良好的成膜性、絮凝性、生物相容性和生物降解等性能，使其可作为载体用于药物、助剂、生物材料的负载等。其合成路径如下：
(4)聚两性电解质的制备
配制0.5～10.0wt％的季铵化壳聚糖醋酸水溶液；将羧甲基聚阿拉伯半乳糖溶解于去离子水中，配制成0.5～10.0wt％的水溶液；在20～80℃搅拌下，将羧甲基聚阿拉伯半乳糖滴加到季铵盐壳聚糖的醋酸水溶液中，使羧甲基聚阿拉伯半乳糖所占质量比为5wt％～50wt％；体系中出现沉淀时可少量滴加醋酸溶液保持体系透明；然后按需加入季铵化壳聚糖和羧甲基聚阿拉伯半乳糖总固形物质量的0～0.05倍的戊二醛、甲醛和环氧氯丙烷中一种或两种及以上的混合物作为交联剂，恒温搅拌20min～240min，将产品中的醋酸加温挥发，再用去离子水漂洗至中性，经干燥得羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶。
与现有技术相比，本发明具有如下特点：首先，制备羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶的天然高分子原料来源广泛、无毒、价格低廉，具有良好的生物降解性、安全性和环境友好性。其次，偶联剂交联聚两性电解质，提高了羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性电解质对强酸强碱环境的耐受能力，其力学性能和响应速度有明显提高。再次，羧甲基化聚阿拉伯半乳糖中因半乳糖结构具有肝的靶向性，赋予聚两性电解质特殊药用价值，扩大了聚阿拉伯半乳糖的在生物医药等领域的应用范围。
附图说明
图1羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性电解质吸水饱和微孔凝胶冰冻干燥样品的SEM照片
具体实施方式
以下利用实施例进一步详细说明本发明，但不是限定发明的范围。
实施例1
在40℃低速搅拌条件下，将15mL 5wt％的羧甲基聚阿拉伯半乳糖溶液滴加到35mL2wt％的季铵化壳聚糖醋酸水溶液中(季铵化壳聚糖用1wt％的醋酸水溶液溶解)；使羧甲基聚阿拉伯半乳糖所占质量比为50wt％；滴加醋酸保持溶液体系透明；然后加入1g戊二醛为交联剂，限温60℃微波合成25min，然后再用截留分子量为8000Da的透析袋去离子水漂洗至中性，经室温干燥得到羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性电解质微孔凝胶。产物形貌为乳白色疏松微粒、直径为2.67um；微粒多为网孔形，网孔直径为181.4nm；微孔凝胶吸水平衡后膨胀倍率为2.98倍。在pH值为5.0的缓冲溶液使微球达到溶胀平衡。样品冰冻干燥后测其直径为6um，微孔凝胶的网孔平均直径为540nm。
实施例2
在30℃低速搅拌条件下，将15mL 5wt％的羧甲基聚阿拉伯半乳糖溶液滴加到35mL2wt％的季铵化壳聚糖醋酸水溶液中(季铵化壳聚糖用1wt％的醋酸水溶液溶解)；使羧甲基聚阿拉伯半乳糖所占质量比为50wt％；滴加醋酸保持溶液体系透明；然后加入0.5g戊二醛为交联剂，限温60℃微波合成25min，然后再用截留分子量为8000Da的透析袋去离子水漂洗至中性，经室温干燥得到羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性电解质微孔凝胶。产物形貌为乳白色疏松微粒、直径为15.75um；微粒多为网孔形，网孔直径为258.1；微孔凝胶吸水平衡后膨胀倍率为3.78倍。在pH值为5.0的缓冲溶液使微球达到溶胀平衡。样品冰冻干燥后测其直径为12um，微孔凝胶的网孔平均直径为976nm。
实施例3
在室温条件低速搅拌条件下，将15mL 15wt％的羧甲基聚阿拉伯半乳糖溶液滴加到56mL 4wt％的季铵化壳聚糖醋酸水溶液中(季铵化壳聚糖用1wt％的醋酸水溶液溶解)；使羧甲基聚阿拉伯半乳糖所占质量比为50wt％；滴加醋酸保持溶液体系透明；然后加入1.25g戊二醛为交联剂，限温60℃微波合成25min，然后再用截留分子量为8000Da的透析袋去离子水漂洗至中性，经室温干燥得到羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性电解质微孔凝胶。产物形貌为乳白色疏松微粒、直径为6.08um；微粒多为网孔形，网孔直径为108.1；微孔凝胶吸水平衡后膨胀倍率为1.78倍。在pH值为5.0的缓冲溶液使微球达到溶胀平衡。样品冰冻干燥后测其直径为3.58um，微孔凝胶的网孔平均直径为163nm。
实施例4
在室温条件低速搅拌条件下，将15mL 6.7wt％的羧甲基聚阿拉伯半乳糖溶液滴加到20mL 1wt％的季铵化壳聚糖醋酸水溶液中(季铵化壳聚糖用1wt％的醋酸水溶液溶解)；使羧甲基聚阿拉伯半乳糖所占质量比为84wt％；滴加醋酸保持溶液体系透明；然后加入0.75g戊二醛为交联剂，限温60℃微波合成25min，然后再用截留分子量为8000Da的透析袋去离子水漂洗至中性，经室温干燥得到羧甲基聚阿拉伯半乳糖聚两性电解质微孔凝胶。产物形貌为乳白色疏松微粒、直径为8.57um；微粒多为网孔形，网孔直径为131.1；微孔凝胶吸水平衡后膨胀倍率为2.31倍。在pH值为5.0的缓冲溶液使微球达到溶胀平衡。样品冰冻干燥后测其直径为4.58u m，微孔凝胶的网孔平均直径为302nm。
Claims (2)
1.一种羧甲基化聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶的制备方法，其特征在于：将聚阳离子电解质季铵化改性壳聚糖的醋酸水溶液与聚阴离子电解质羧甲基化聚阿拉伯半乳糖水溶液共混，用醋酸调节混合物为透明溶液，加入偶联剂反应后用去离子水漂洗至中性并干燥，产物多为网孔形微粒，微孔凝胶的平衡吸水倍率在1～10倍之间；改变溶液pH值和温度可调控羧甲基化聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶的粒径；其中：季铵化改性壳聚糖电解质和羧甲基化聚阿拉伯半乳糖溶液的质量浓度为0.5～10.0wt％；羧甲基聚阿拉伯半乳糖占总固形物质量百分比为5～50wt％；偶联剂为戊二醛、甲醛和环氧氯丙烷中的一种或两种及以上混合物，其加入量为季铵化壳聚糖和羧甲基聚阿拉伯半乳糖总固形物质量的0～0.05倍，不包括0；季铵化改性壳聚糖电解质和羧甲基化聚阿拉伯半乳糖溶液进行共混的温度为20～60℃，共混时间为10～240min。
2.根据权利要求1所述的羧甲基化聚阿拉伯半乳糖聚两性微孔凝胶的制备方法，其特征在于，聚阿拉伯半乳糖为兴安落叶松、伊春落叶松、西伯利亚落叶松中的一种或者两种及两种以上组成的混合物作为原料的提取物。
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| 壳聚糖改性技术的新进展Ⅱ 交联化、季铵盐化、羧基化改性及其低聚糖衍生物;唐文琼等;《高分子通报》;20081231;第52卷(第12期);全文 * |
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