CN104971368A - 内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用 - Google Patents
内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104971368A CN104971368A CN201410140345.7A CN201410140345A CN104971368A CN 104971368 A CN104971368 A CN 104971368A CN 201410140345 A CN201410140345 A CN 201410140345A CN 104971368 A CN104971368 A CN 104971368A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- radioactive metal
- embedded
- fullerene
- metal fullerene
- embedded radioactive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开了一种内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用。该方法包括如下步骤:(1)内嵌放射性金属富勒烯依次经加成反应和水解反应得到表面带有羧基、羟基或氨基的内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子;(2)内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基、羟基或羧基的聚乙二醇进行反应,即得。本发明提供了一种新型的集肿瘤诊断与治疗于一体的内嵌放射性金属富勒烯衍生物试剂,通过具有靶向性的生物分子对内嵌放射性金属富勒烯进行水溶性共价修饰,改善了内嵌放射性金属富勒烯的生物相容性,并且保持了富勒烯碳笼结构的稳定性。该试剂具有集肿瘤诊断与治疗于一身,制备方法简单快速,生物相容性好,在肿瘤组织高度富集的特性。
Description
技术领域
本发明涉及一种内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用,属于放射性诊疗一体化试剂的制备及应用领域。
背景技术
近年来癌症的发病率和死亡率均呈上升趋势,已成为仅次于心血管类疾病的人类健康第二大杀手,严重地威胁着人类生命和经济社会的发展。到目前为止,尚没有有效地肿瘤诊断与治疗试剂,寻找新型有效的癌症的诊治疗方法尤为迫切。在肿瘤的诊断方面,放射性成像技术(PET,SPECT)以其高度的灵敏性以及较强的组织穿透能力(γ射线)受到人们的广泛重视,同时,应用放射性同位素衰变所产生的α射线、β射线对肿瘤进行杀伤的放疗方法也得到了广泛的探索。衰变过程中同时放射α射线(β射线)和γ射线的放射性同位素是一种集肿瘤的诊断与治疗于一体的理想材料。放射性同位素Lu-177、Ho-166、Gd-157、Sm-153既可以产生γ射线又可以产生β射线,其γ射线能量较低,对生物体的损伤比较小,可以用作γ射线示踪与成像试剂,而且β射线能量适中,可以用作肿瘤的放射性治疗试剂。并且,他们的半衰期合理,既能满足材料制备纯化所需的时间,又属于较短半衰期的范畴,便于放射性废料的处理,因此在医学应用和研究领域具有广阔的前景。到目前为止,已经开发出一系列能够络合177Lu3+、166Ho3+、157Gd3+、153Sm3+的有机配合物药物,在肿瘤的诊疗方面取得了良好的效果。然而,由于有机配合物在生理条件下存在一定的不稳定性,尤其是在放射性核素衰变时更容易解离,使177Lu3+、166Ho3+、157Gd3+、153Sm3+裸离子游离到体内,可能造成严重的后果,因此设计更加安全可靠的放射性同位素载体有着非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用,本发明利用靶向性生物分子(PEG)对内嵌放射性金属富勒烯进行水溶性修饰,得到了具有高肿瘤靶向性的集肿瘤诊断与放射性治疗于一体的试剂。
本发明首先提供了内嵌放射性金属富勒烯衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)内嵌放射性金属富勒烯依次经加成反应和水解反应得到表面带有羧基、羟基或氨基的内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子;
(2)所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基、羟基或羧基的聚乙二醇进行反应,即得所述内嵌放射性金属富勒烯衍生物;
所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与所述聚乙二醇之间发生如下1)-4)中任一种反应:
1)表面带有氨基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羧基的所述聚乙二醇发生酰胺化反应;
2)表面带有羟基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羧基的所述聚乙二醇发生酯化反应;
3)表面带有羧基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基的所述聚乙二醇发生酰胺化反应;
4)表面带有羧基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羟基的所述聚乙二醇发生酯化反应。
上述的制备方法中,所述内嵌放射性金属富勒烯的内核具体可为放射性金属原子团簇或金属原子;
所述放射性金属原子团簇具体可为177LuxLu(3-x)N、166HoxHo(3-x)N、157GdxGd(3-x)N或153SmxSm(3-x)N,1≤x≤3;
所述金属原子具体可为177Lu、166Ho、157Gd或153Sm;
壳层可为C80或C82。
上述的制备方法中,步骤(1)中,所述加成反应具体可为富勒烯Proto反应([2+3]环加成反应)或bingel反应;
所述富勒烯proto反应指的是:氨基酸与醛反应经脱羧和失水而制得亚胺叶立德,通过1,3-偶极环加成而与富勒烯碳笼形成五元环稳定结构。
所述Bingel反应指的是:富勒烯与溴代丙二酸酯在碱(如氢化钠、DBU)存在下加成为单一的6-6闭环产物的反应。
上述的制备方法中,步骤(1)中,所述加成反应需要在无水无氧的条件下进行;
所述水解反应具体可在浓盐酸和冰醋酸存在的条件下进行,所述浓盐酸的加入量可为:每mL反应体系中加入0.1~0.2mL所述浓盐酸,如加入0.15mL浓盐酸;
所述冰醋酸的加入量可为:每mL反应体系中加入0.3~0.6mL所述冰醋酸,如加入0.4mL冰醋酸;
所述反应体系为所述内嵌放射性金属富勒烯的加成产物与所述水解反应的溶剂的总和;
所述水解反应的温度可为110~120℃,时间可为30~40小时,具体可在120℃的条件下反应36小时。
上述的制备方法中,步骤(1)中,所述内嵌放射性金属富勒烯与式Ⅰ所示甲基腙进行bingel反应;
式Ⅰ中,Ts表示对甲苯磺酰基。
上述的制备方法中,步骤(2)中,所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基的聚乙二醇进行酰胺化反应,如单氨基PEG5000。
上述的制备方法中,步骤(2)中,所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与所述端基为氨基、羟基或羧基的聚乙二醇的摩尔比可为1:10~30,如1:20;
所述反应的时间可为24~48小时,反应温度可为100~120℃,具体可在120℃下反应24小时。
本发明方法还包括对所述内嵌放射性金属富勒烯衍生物进行纯化的步骤,如萃取、透析除盐或寸排阻色谱法。
本发明进一步提供了由上述方法制备得到的内嵌放射性金属富勒烯衍生物。
本发明提供的内嵌放射性金属富勒烯衍生物可用于制备肿瘤靶向造影剂或肿瘤放射性治疗药物。
更进一步地,本发明提供了一种肿瘤靶向造影剂或肿瘤放射性治疗药物,其活性成分为本发明提供的上述内嵌放射性金属富勒烯衍生物。
本发明所使用的原料内嵌放射性金属富勒烯,是利用富勒烯的碳笼能够包覆金属原子或原子团簇的特性,将放射性Lu-177、Ho-166、Gd-157或Sm-153内嵌于富勒烯碳笼中,这种结构一方面可以保证放射性同位素的诊断治疗一体化的特性,另一方面,由于碳笼的屏蔽作用,使放射性金属同位素原子或原子团簇不能够释放到碳笼意外,最大限度地保证了生物体的安全性。再者,本发明通过聚乙二醇(PEG)分子对富勒烯碳笼的修饰,增加了材料的生物相容性和在生物体血液中代谢的时间,改善了材料在生物活体内的代谢分布。本发明提供的制备方法简单快速,材料稳定且生物相容性好,对肿瘤组织具有高度的靶向性,作为一种靶向于肿瘤的诊疗一体化试剂具有良好的实用前景。
本发明提供了一种新型的集肿瘤诊断与治疗于一体的内嵌放射性金属富勒烯衍生物试剂,通过具有靶向性的生物分子对内嵌放射性金属富勒烯进行水溶性共价修饰,改善了内嵌放射性金属富勒烯的生物相容性,并且保持了富勒烯碳笼结构的稳定性。更为重要的是,该试剂可以高效富集在肿瘤组织中。荷肉瘤小鼠模型代谢实验结果表明,该试剂在生物体内具有较长的血液循环时间,合理的组织器官分布特性,以及优异的肿瘤靶向性能。该试剂具有集肿瘤诊断与治疗于一身,制备方法简单快速,生物相容性好,在肿瘤组织高度富集的特性。同时,内嵌的放射性金属可以用于肿瘤的β射线治疗和中子治疗,其作为一种新型的肿瘤诊断与放射性治疗药物具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG的流程图。
图2为中间反应产物177LuxLu(3-x)NC80-PCBM的高效液相色谱分离图。
图3为中间产物177LuxLu(3-x)NC80-PCBM的基质辅助激光电离飞行时间质谱(正离子),峰值为1690.25。
图4为中间产物177LuxLu(3-x)NC80-PCBA的基质辅助激光电离飞行时间质谱(正离子),峰值为1675.85。
图5为177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG水溶液与177LuxLu(3-x)NC80-PCBM甲苯溶液及177LuxLu(3-x)NC80甲苯溶液的光学照片。
图6为177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG水溶液与177LuxLu(3-x)NC80-PCBM甲苯溶液及177LuxLu(3-x)NC80甲苯溶液的紫外-可见光谱图。
图7为177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG在水中的粒径分布图与(7(a))与ZETA电势图(7(a))。
图8为实施例2中单位质量肿瘤组织与肌肉组织的放射性活度之比随时间的变化曲线。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
本发明实施例1中内嵌放射性金属富勒烯为177LuxLu(3-x)NC80,1≤x≤3,其按照如下方法制备:
将内嵌金属富勒烯富勒烯Lu3NC80的甲苯溶液真空蒸干,得到粉末状的Lu3NC80,用铝箔包裹压实后置于核反应堆中子反应腔室中辐照(中子密度6×1013/(cm2·s),辐照时间1h),得到含有有放射177LuxLu(3-x)NC80的粉体,粉体经甲苯溶解-高速离心后,取上层液体浓缩,经高效液相色谱分离后得纯净的177LuxLu(3-x)NC80,其中,x为1或2或3。
本发明实施例1中所使用的“单氨基PEG5000”的结构如式Ⅱ所示,
式Ⅱ中,n约等于113。
实施例1、内嵌放射性金属富勒烯衍生物177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG制备
177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG的制备流程图如图1所示。
(1)称取120mg的式Ⅰ所示的甲基腙,式Ⅰ中,Ts表示对甲基苯磺酰基,20mg甲醇钠,置于100mL三口烧瓶中,滴加8mL吡啶,在Ar气保护下搅拌溶解,继续通气1小时以排出其中的空气。
(2)向步骤(1)的反应液中滴加含4mg放射性177LuxLu(3-x)NC80的甲苯溶液30mL,在120℃条件下回流搅拌50分钟,停止反应。
(3)反应后溶液加入100mL水洗涤,分液;上层有机相重复水洗5次,通过MgSO4干燥后真空旋转蒸干,加入20mL色谱纯甲苯超声溶解,利用高效液相色谱进行分离纯化,色谱柱为Buckyprep柱,流动相为甲苯,流速为12mL/min,紫外检测波长为190nm。相应的177LuxLu(3-x)NC80-PCBM在进样后19分钟左右有检测逢出现,收集产物,浓缩。
中间产物177LuxLu(3-x)NC80-PCBM的高效液相色谱分离图如图2所示,可以看到,177LuxLu(3-x)NC80-PCBM产率在70%以上。
图3为中间产物77LuxLu(3-x)NC80-PCBM的基质辅助激光电离飞行时间质谱(MALDL-TOF),峰值为1690.25,证实了177LuxLu(3-x)NC80-PCBM的结构。
(4)将上述制备的177LuxLu(3-x)NC80-PCBM的甲苯溶液浓缩至20mL,置于100mL三口烧瓶中,向其中加入浓盐酸0.15mL/mL反应体系,冰醋酸0.4mL/mL反应体系,在120℃条件下回流36小时,则PCBM完全水解为PCBA。
图4为产物177LuxLu(3-x)NC80-PCBA的MALDL-TOF质谱图,峰值为1675.85,该图证实了水解的完全。
(5)向177LuxLu(3-x)NC80-PCBM的甲苯溶液(30mL)中加入100mg单氨基PEG5000(177LuxLu(3-x)NC80-PCBM与单氨基PEG5000的摩尔比为1:20)和20mg的甲醇钠,超声溶解后,在120℃下回流24小时。反应后溶液以50mL去离子水萃取,得到黄色澄清水溶液。浓缩后,利用葡聚糖凝胶柱除去其中的无机盐离子,得到纯净的177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG水溶液。
图5为177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG水溶液与177LuxLu(3-x)NC80-PCBM的甲苯溶液及177LuxLu(3-x)NC80的甲苯溶液光学照片,图6为上述三种材料的紫外可见光谱图,可以看出本实施例成功合成了177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG。
实施例2、177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG在荷瘤小鼠体内的代谢分布
动物模型:选用4周大雌性Balb/c小鼠,随机平均分为六组,4只/组,在腋下接种106个肉瘤细胞(S180)(北大医学部动物实验中心),接种7天后,肿瘤直径达到7mm左右时,进行实验。
静脉注射100μL放射性活度为3.0×104Bq,分别腋下接种肉瘤细胞(S-180),一周后进行177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG水溶液的尾静脉注射,注射剂量为0.1mL/只,放射性活度为3.0×104Bq。分别在注射后0.5h、1h、5h、12h、24h和48h分组对小鼠进行解剖,利用自动γ计数器检测各组织的放射性活度。
检测数据如表1中所示。
表1177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG试剂静脉注射于荷瘤小鼠体内后,0-48h各组织器官单位质量放射性活度比(%ID/g)
从表1中可以看出,本发明实施例1制备的177LuxLu(3-x)NC80-PCBPEG在小鼠血液中具有较长的循环时间,在24小时内,随着时间的延长,产物逐渐向肿瘤区域富集,最终单位质量肿瘤组织的放射性活度百分比能够达到(11.96±2.55)ID%/g,远远高于在肌肉、心脏、肺等组织中的含量,而且,随着时间的延长,最终放射性活度的瘤肉比(如图8所示)能够达到20~30,由此可以证明本发明制备的内嵌放射性金属富勒烯衍生物是一种优异的集肿瘤造影与放射性治疗于一体的诊疗一体化试剂。
Claims (10)
1.一种内嵌放射性金属富勒烯衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)内嵌放射性金属富勒烯依次经加成反应和水解反应得到表面带有羧基、羟基或氨基的内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子;
(2)所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基、羟基或羧基的聚乙二醇进行反应,即得所述内嵌放射性金属富勒烯衍生物;
所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与所述聚乙二醇之间发生如下1)-4)中任一种反应:
1)表面带有氨基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羧基的所述聚乙二醇发生酰胺化反应;
2)表面带有羟基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羧基的所述聚乙二醇发生酯化反应;
3)表面带有羧基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基的所述聚乙二醇发生酰胺化反应;
4)表面带有羧基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羟基的所述聚乙二醇发生酯化反应。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述内嵌放射性金属富勒烯的内核为放射性金属原子团簇或金属原子;
所述放射性金属原子团簇为177LuxLu(3-x)N、166HoxHo(3-x)N、157GdxGd(3-x)N或153SmxSm(3-x)N,1≤x≤3;
所述金属原子为177Lu、166Ho、157Gd或153Sm;
壳层为C80或C82。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述加成反应为富勒烯Proto反应或bingel反应。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述加成反应在无水无氧的条件下进行;
所述水解反应在浓盐酸和冰醋酸存在的条件下进行,所述浓盐酸的加入量为:每mL反应体系中加入0.1~0.2mL所述浓盐酸;
所述冰醋酸的加入量为:每mL反应体系中加入0.3~0.6mL所述冰醋酸;
所述反应体系为所述内嵌放射性金属富勒烯的加成产物与所述水解反应的溶剂的总和;
所述水解反应的温度为110~120℃,时间为30~40小时。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述内嵌放射性金属富勒烯与式Ⅰ所示甲基腙进行bingel反应;
式Ⅰ中,Ts表示对甲苯磺酰基。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基的聚乙二醇进行酰胺化反应。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与所述端基为氨基、羟基或羧基的聚乙二醇的摩尔比为1:10~30;
所述反应的时间为24~48小时,反应温度为100~120℃。
8.权利要求1-7中任一项所述方法制备的内嵌放射性金属富勒烯衍生物。
9.内嵌放射性金属富勒烯衍生物在制备肿瘤靶向造影剂或肿瘤放射性治疗药物中的应用。
10.一种肿瘤靶向造影剂或肿瘤放射性治疗药物,其活性成分为权利要求1-7中任一项所述方法制备的内嵌放射性金属富勒烯衍生物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410140345.7A CN104971368A (zh) | 2014-04-09 | 2014-04-09 | 内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410140345.7A CN104971368A (zh) | 2014-04-09 | 2014-04-09 | 内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104971368A true CN104971368A (zh) | 2015-10-14 |
Family
ID=54268687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410140345.7A Pending CN104971368A (zh) | 2014-04-09 | 2014-04-09 | 内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104971368A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108853142A (zh) * | 2017-05-09 | 2018-11-23 | 北京福纳康生物技术有限公司 | 水溶性富勒烯纳米颗粒在制备抑制肿瘤生长药物中的应用 |
-
2014
- 2014-04-09 CN CN201410140345.7A patent/CN104971368A/zh active Pending
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CHANG-ZHI LI等: ""Functional fullerens for organic photovoltaics"", 《J. MATER. CHEM.》 * |
JAE WOONG JUNG等: ""Enhanced performance and air stability of polymer solar cells by formation of a self-assembled buffer layer from fullerene-end- capped poly(ethelene glycol)"", 《ADVANCED MATERIALS》 * |
JIAN LIU等: ""Photodynamic antitumor activity of fullerene modified with poly(ethelene glycol) with different molecular weights and terminal structures"", 《JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE》 * |
MICHAEL D SHULTZ等: ""Encapsulation of a radiolabeled cluster inside a fullerene cage,177LuxLu(3-x)N@C80:An interleukin-13 conjugated radiolabeled metallofullerene platform"", 《J AM CHEM SOC.》 * |
QIDONG TAI等: ""Enhanced photovoltaic performance of polymer solar cells by adding fullerene end-capped polythelene glycol"", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108853142A (zh) * | 2017-05-09 | 2018-11-23 | 北京福纳康生物技术有限公司 | 水溶性富勒烯纳米颗粒在制备抑制肿瘤生长药物中的应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1194764C (zh) | 镭-223在制备用于治疗影响骨的疾病的药物中的用途 | |
CN109384806B (zh) | 一种[18f]fbpa新型制备方法 | |
EP3424561A1 (en) | Boron neutron capture treatingsystem and application of a-amino acid-like boron trifluoride inmanufacturing medicament for treating tumors | |
CA2589894A1 (en) | Radionuclide-chitosan complex having an improved stabilized gelatin in administering them to the body and their preparation method | |
CN107715122A (zh) | 医用磷酸钇[90y32po4]碳微球及其制备方法 | |
WO2018028643A1 (zh) | 医用磷-32碳微球及其制备方法 | |
CN104971368A (zh) | 内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用 | |
CN108570081B (zh) | 一种葡萄糖类影像诊断及治疗的配体化合物及制备和应用 | |
CN108721618B (zh) | Fe3O4@CuO@OxyHb@ZnPc@m-HA五元复合体系及其制备方法和应用 | |
Koryakin et al. | The study of hyaluronic acid compounds for neutron capture and photon activation therapies | |
CN106279231A (zh) | 用于bnct的含硼化合物及其制备方法和用途 | |
CN101985483A (zh) | 一种碘标prth、其制备方法及其应用 | |
CN108904804B (zh) | 一种装载全氟碳的氟化共价有机聚合物及其制备方法和应用 | |
CN107715124A (zh) | 医用钇‑90碳微球及其制备方法 | |
JP6376979B2 (ja) | 放射線感受性共重合体を構成成分とするナノキャリアの合成方法 | |
CN103585647B (zh) | 同位素标记的二蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
Valdovinos et al. | Auger electron-based targeted radioimmunotherapy with 58mCo, a feasibility study | |
CN1268629C (zh) | 放射性锝-99m标记的异腈类配合物及其制备方法和应用 | |
CN115282297B (zh) | 放射性金属核素标记的金属有机纳米材料、制备及应用 | |
CN116715805B (zh) | 一种富含双膦酸基团多功能凝胶微球及其制备方法和应用 | |
CN115093573B (zh) | 钽锆双金属有机框架材料及制备方法和应用 | |
CN1075389C (zh) | 铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用 | |
CN114106060B (zh) | 一种基于铱配合物的双金属中心化合物在制备放射动力学药物中的应用及其制备方法 | |
EP3747874B1 (en) | Sodium saccharin having conjugated ligand, derivatives thereof and process for the preparation thereof | |
CN116036317A (zh) | 氮-15标记化合物在制备质子放射治疗的氮-15药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151014 |