CN104888218A

CN104888218A - 一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物及其应用

Info

Publication number: CN104888218A
Application number: CN201510311498.8A
Authority: CN
Inventors: 林帆; 刘观峰
Original assignee: QINGDAO YANGGUANG POWER BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: QINGDAO YANGGUANG POWER BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-06-09
Filing date: 2015-06-09
Publication date: 2015-09-09

Abstract

本发明涉及一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物及其应用。本发明的光敏分子的祛痘组合物以组合物的重量百分比计包含如下组分：0.000001-0.0025wt%的光敏分子，0.005- 0.15wt%修复因子及余量的去离子水。所述光敏分子带有聚赖氨酸基团，对目标致病菌具有靶向攻击性。特定能量的光子激发光敏剂靶分子，光敏剂靶分子将能量传递给肌体中氧分子，形成高能态的氧，其后高能量的氧分子杀灭相邻的目标病菌痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌，所述的修复因子能有效保湿、促进细胞生长，加快痤疮的伤口愈合。本发明含光敏分子的组合物在祛痘应用上，有效结合光敏分子杀菌作用与壳多糖的修复功能，在效果上优于单一组分。

Description

一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物及其在痤疮治疗上的应用。

背景技术

现有的痤疮治疗方法，主要包括化学药物疗法、中草药植物祛痘疗法和光动力学疗法。

其中化学药物疗法包括以下几种：

一、糖皮质激素法：糖皮质激素本身可以诱发痤疮，长期使用将使机体免疫力降低，引起其他副作用。

二、抗生素法：抗生素可抗菌祛痘，但重复使用抗生素可导致耐药性和皮肤损伤。而致病菌的耐药性将使得相关抗生素失去疗效。

三、水杨酸（果酸）法：水杨酸( 果酸) 的浓度过高、pH 值小、使用时间过长，均可造成皮肤的损伤以及其他副作用。高浓度的水杨酸（果酸）产品需要医生指导使用。

四、中草药植物祛痘疗法的理疗的周期长，见效慢。

抗菌是祛痘的关键，急需一种非抗生素的高效安全的抗菌祛痘方法。

近10 年来，光动力学疗法（Photodynamic Therapy,PDT）是新兴的一种抗菌治疗痤疮的方法，能高效抗菌祛痘，且不产生耐药性。采用的光敏分子是5- 氨基酮戊酸（aminolevulinic acid,ALA）及其衍生物。但这一类光敏分子对皮肤有很强的副作用，患者经常出现皮肤红肿，起泡，治疗后还需要避光数小时。为此，该方法只能在皮肤科专业医生指导下控制使用。

目前，急需开发一种可应用于光动力学抗菌祛痘的新型的光敏分子，实现高效抗菌祛痘，不产生耐药性，且对皮肤副作用小、无需避光。

有效祛痘治疗还要促进受痘痘损伤的皮肤愈合。专利CN201410189544中提出壳多糖纤维能有效愈合伤口，有利于伤口的治愈，能有效用于术后的皮肤修复，但是壳多糖不易溶于水，寻求一种可溶性壳多糖可以为祛痘后的皮肤修复提供了一种有效手段。

本发明将一种新型光敏分子与壳多糖衍生物结合起来，形成特殊组合物，应用于祛痘治疗。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物。

本发明的另一个目的提供一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物在痤疮治疗的应用。

本发明优选的技术方案：

本发明的一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物，其以组合物的重量百分比计包含如下组分：0.000001-0.0025 wt%的光敏分子，0.005-0.15wt% 修复因子及余量的去离子水；所述的光敏剂为氨基酸酞菁锌及其衍生物;所述的修复因子为壳多糖及其衍生物。

本发明的一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物，光敏剂与修复因子的比例为1:5000-1:60，在该比例范围内，祛痘组合物能有效杀灭痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌，同时能修复有伤口的皮肤，快速修复抗菌后的伤口。

本发明一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物，修复因子为脱乙酰壳多糖或其衍生物，优选水溶性的壳多糖或其衍生物；

所述的壳多糖及其衍生物选自壳多糖、脱乙酰壳多糖、羧甲基壳多糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、羧甲基脱乙酰壳多糖琥珀酰胺、壳多糖甘醇酸盐、脱乙酰壳多糖甘醇酸盐、脱乙酰壳多糖乳酸盐、脱乙酰壳多糖 PCA 盐、脱乙酰壳多糖水杨酸盐、水解脱乙酰壳多糖中的一种；

所属的壳多糖及其衍生物的脱乙酰度大于70%-100%；

所述的壳多糖及其衍生物的分子量为10000-300000；

所述的壳多糖及其衍生物的加量为0.005-0.15wt%。

本发明的一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物，祛痘组合物的pH条件为4.0-8.0，优选pH条件为4.0-6.9，在该条件下祛痘组合物能发挥最大的祛痘效能。

本发明的一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物，光敏剂为氨基酸酞菁锌或其衍生物，将其在痤疮治疗的光动力学疗法中用做光敏剂。所述的光敏剂的结构通式为化学结构式Ⅰ；

化学结构Ⅰ

其中，所述的化学结构Ⅰ中R为亲水基团，优选羟基(-OOH)、羧基(-COOH)、酯基(-C00R₁)等亲水基团;

所述的化学结构Ⅰ中氨基酸结构单元聚合度n值为4-35，优选4-8和20-30；

所属的化学结构Ⅰ中的聚赖氨酸基团，提供了一种靶向选择性，有效灭杀细菌；

所述用于激发结构式1包括光敏分子的祛痘组合物的光是自然光、红光、以及激光光源;

所述的光激发包括光敏分子的祛痘组合物时，对光波长没有限制，考虑到杀菌效果，优选400nm-700nm，最佳波长范围是640nm-690nm。本发明优选波长在640nm-690nm 的红光；

所述的光激发光敏分子的祛痘组合物光强度范围优选1-1000J/CM²，最佳范围是1-100J/CM²。

除照射强度外，对照射时间没有严格限制。要达到效果好和使用方便，有最佳照射时间，最佳照射时间为5min-10min。

本发明对施加包括光敏分子的祛痘组合物后与光照射之间的时间间隔没有限制，但要想达到最佳效果，最佳的间隔时间为10min-30min。

本发明一种含光敏分子的祛痘组合物及其应用，所述含光敏剂的祛痘组合物以液体、半固体、固体或者气雾剂形态使用。例如水溶性或者非溶性浑悬液、溶液、啫喱、乳剂（包括膏霜）、软膏、凝胶、浆液、栓剂、片剂、胶囊或者细微喷雾剂等形态被使用。

本发明所述的一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物主要用于丙酸杆菌的治疗，特别是痤疮丙酸杆菌的治疗，包括已发生的和潜在的。根据性质、严重程度和/ 或部位，痤疮可分类成不同形式，例如黑头粉刺、白头粉刺、丘疹、脓疱和/ 或囊肿。根据本发明可治疗的代表性痤疮类型包括寻常型痤疮、红斑痤疮、球状痤疮、丘疹性痤疮和经期前的痤疮，本发明优先用于寻常性痤疮，痤疮可出现在背部、胸部、上臂和/ 或脸部；本发明提供的治疗方法可用于治疗任何上述躯体部位，特别是脸部。

所述包括一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物在光照射时被激化，杀灭痤疮丙酸杆菌达99.9%，大肠杆菌达99.3%，金黄色葡萄球菌达99.9%和绿脓杆菌达99.99%，杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌达99.6%。

所述包括一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物和光联合使用时，对痤疮丙酸杆菌，和金黄色葡萄球菌有很好的杀菌效果，同时能有效愈合痤疮引起的皮肤伤口。

本发明优选的制备方法：在反应釜中加入一定量的水份，加入水溶性的脱乙酰壳多糖，搅拌至充分溶解，加入一定量的氨基酸酞菁锌，搅拌至充分溶解，补足余量水分，搅拌5min。

本发明的有益效果在于：

1、本发明将氨基酸酞菁锌或其衍生物和光结合用于痤疮治疗，其治疗效果好，且不含抗生素、不含激素、不产生耐药性、副作用小、安全无毒且经济实用。

2、本发明能高效快速杀死诱导痤疮发生的丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌，包括耐药菌MRSA，治疗痤疮，但不损坏正常细胞。

3、本发明有效药物用量小，灭杀痤疮致病菌的效果强（0.000001% 重量即可灭杀99%以上痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌）。

4.本发明采取光敏分子氨基酸酞菁锌及其衍生物与修复因子脱乙酰壳多糖的复配体系，能有效增强体系杀菌效果，减少祛痘疗程，加快治疗后皮肤愈合。

5.本发明的脱乙酰壳多糖能修复治疗痤疮后的皮肤，复原皮肤，减少对痤疮对于人体皮肤的损伤。

具体实施方式

以下结合实施例具体说明本发明。

表1 实施例1-8的具体数据

实施例1

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至6，在670nm波长下强度为100mw光照1min抑菌效果能达到99%。

实施例2

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至6，在670nm波长下强度为100mw光照5min抑菌效果能达到99%。

实施例3

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至6，在670nm波长下强度为100mw光照10min抑菌效果能达到99%。

实施例4

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至6，在670nm波长下强度为1mw光照10min抑菌效果能达到99%。

实施例5

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至6，在670nm波长下强度为50mw光照10min抑菌效果能达到99%。

实施例6

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至4，在670nm波长下强度为100mw光照10min抑菌效果能达到99%。

实施例7

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5，在670nm波长下强度为100mw光照10min抑菌效果能达到99%。

实施例8

按照表1称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至6.9，在670nm波长下强度为100mw光照10min抑菌效果能达到99%。

实施例1-8验证了光源强度、光照时间、pH对于体系的影响，确定了适用于体系的最佳范围，结合具体实施例1-8对本发明进行说明，对于在权利要求范围内祛痘组合物pH条件、光敏剂光照的光照强度（1-100J/CM²）、pH条件(4-6.9)以及光照时长（1min-10min）都适用于该体系，体系抗菌效果效率达到99%，并通过相关的安全测试以及人体实验。

表2 实施例9-15以及空白对照样的具体数据

实施例9

按照表2称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5-6.9，在670nm波长下强度为100mw光照2min抑菌效果能达到99%。

实施例10

按照表2称好各组分含量，将0.000001%氨基酸酞菁锌溶液与0.005%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5-6.9，在670nm波长下强度为100mw光照2min抑菌效果能达到99%。

实施例11

按照表2称好各组分含量，将0.0025%氨基酸酞菁锌溶液与0.15%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5-6.9，在670nm波长下强度为100mw光照2min抑菌效果能达到99%。

实施例12

按照表2称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5-6.9，在640nm波长下强度为100mw光照2min抑菌效果能达到99%。

实施例13

按照表2称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液与0.05%的脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5-6.9，在690nm波长下强度为100mw光照2min抑菌效果能达到99%。

实施例14

按照表2称好各组分含量，将0.0005%氨基酸酞菁锌溶液加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5-6.9，在690nm波长下强度为100mw光照2min抑菌效果能达到99%。

实施例15

按照表2称好各组分含量，将0.05%脱乙酰壳多糖乳酸盐加入0.9%的盐水中，充分溶解后，加0.9%的盐水不充值足量，调节pH至5-6.9，在690nm波长下强度为100mw光照2min抑菌效果能低于复配效果。

实施例9-14结果表明体系祛痘组合物复配浓度的范围与光照波长对于体系抗菌效果的影响，确定了权利要求的浓度范围与光照波长范围，相应的体系通过了安全性测试以及抗菌实验。

实施例9-15体外抗菌实验

使用的菌株是金黄色葡萄球菌（ATCC6538），大肠杆菌（ATCC8099），绿脓杆菌（ATCC9027），痤疮丙酸杆菌（ATCC6919），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC33591)。

一、试验准备：

1、制备菌液：将试验菌斜面[ 金黄色葡萄球菌（ATCC6538），大肠杆菌（ATCC8099），绿脓杆菌（ATCC9027），痤疮丙酸杆菌（ATCC6919），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC33591)] 培养物分别用磷酸缓冲液清洗，制成金黄色葡萄球菌菌悬液、大肠杆菌菌悬液和痤疮丙酸杆菌菌悬液（要求：回收菌数为1×10⁴-1×10⁶cfu/mL）。

2、制备对照样液：浓度为0.9% 的生理盐水(空白对照)。

二、试验步骤

1、取被试样液A5mL 置于试管中，滴加100μL 制好的菌液后混合均匀，用100mW，波长670nm 的LED 光源从试管底部光照2min 后，立即吸取试管内液体，用浓度为0.9% 生理盐水作10-1 倍、10-2 倍、10-3 倍、10-4 倍、10-5 倍、10-6 倍稀释，将上述各稀释度稀释后的液体分别吸取0.5mL 置于平皿中，各加入15ml、45℃的培养基，摇匀，在35℃±2℃下培养1h 后倒扣平板，再进行培养24-48h，作活菌菌落计数。

2、将对照样液按步骤1 进行同样的处理后，作活菌菌落计数。

3、按上述试验步骤1-2 重复试验3 次，按下式计算抑菌率：

X ＝(A-B)/A×100%

式中：X—抑菌率（％）；A—对照样液平均菌落数；B—被试样液平均菌落数。

表3 不同组分含量的祛痘组合物的抗菌效率

表3的结果表明：不同含量比例的祛痘组合物在不同光照条件下都能有效杀灭痤疮丙酸杆菌达、金黄色葡萄球菌达、绿脓杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，说明祛痘组合物抗微生物活性方式为杀菌。

通过上述试验证明：采用本发明所述方法，在光激发下对痤疮丙酸杆菌达、金黄色葡萄球菌达、绿脓杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有明显的杀菌效果。

实施例16

具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物和光对痤疮的治疗效果。

用实施例9-13中的具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物进入临床研究阶段，实施治疗的患者有45 例，其中有19 名男性和26 名女性（年龄18 岁或以上），面部一侧不涂抹含光敏剂的氨基酸酞菁锌祛痘组合物，另一侧涂抹不含光敏剂氨基酸酞菁锌祛痘组合物。该研究评价了在涂抹了液体状氨基酸酞菁锌后，用光照射后进行的有效性和安全性评估。还进一步评价了氨基酸酞菁锌涂抹和光照结合使用在治疗痤疮的效果。患者在治疗前情况：痤疮红肿，个别脓肿，洗脸疼痛，患者在半侧脸痤疮部位第一次涂抹了实施例9-13中的祛痘组合物，经过LED 光（用100mW，波长670nm 的电筒式LED 光源，能量密度为6J/cm²）照射2min ；次日，实施例9-13中具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物涂抹后痘痘明显减少，继续涂抹实施例9-13祛痘组合物，经过LED 光（用100mW，波长670nm 的电筒式LED 光源，能量密度为6J/cm²）照射2min。第三次通过盲信观察痘痘已大多数消失，继续涂抹实施例9-13祛痘组合物，经过LED 光（用100mW，波长670nm 的电筒式LED 光源，能量密度为6J/cm²）照射2min。第四次通过盲信观察，痘基本平，继续涂抹实施例1-14祛痘组合物，经过LED 光（用100mW，波长670nm 的电筒式LED 光源，能量密度为6J/cm²）照射2min。经过6 次理疗，痘已平。6 次为一个疗程，重度痤疮可适当增加疗程。实施例14经过同样的涂抹，痘痘有减少，受破坏的表皮结构疤痕没有明显减少。实施例15经过同样涂抹过程,痘痘有些许减少，受破坏的表皮结构疤痕不明显。空白对照经过同样涂抹过程，痘痘没有减少。

同时，对实施例1-14中具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物案例委托青岛疾病预防控制中心进行了以下试验：

1、急性经口毒性试验：根据卫生部（2002）消毒技术规范急性经口毒性分级标准判定，对小鼠急性经口实际无毒，IC50 ＞ 5000。

2、急性皮肤刺激试验: 根据卫生部（2002）消毒技术规范中皮肤院刺激反应的评分标准判定，对家兔一次完整皮肤无刺激性。

3、眼刺激试验: 根据卫生部（2002）消毒技术规范试验方法中眼刺激反应分级标准判定，对实验动物眼睛无刺激性。

4.多次阴道黏膜试验：根据卫生部（2002）消毒技术规范试验方法中反应标准判定，对实验动物属极轻刺激。

虽然本发明所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本发明而采用的实施方式，并非用以限定本发明。任何本发明所属领域内的技术人员，在不脱离本发明所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本发明的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims

1.一种具有靶向抗菌基团的光敏分子的祛痘组合物，其以组合物的重量百分比计包含如下组分：0.000001-0.0025 wt%的光敏剂，0.05-0.15wt% 修复因子及余量的去离子水；

所述的光敏剂为氨基酸酞菁锌及其衍生物；

所述的修复因子为壳多糖及其衍生物。

2.根据权利要求1所述的祛痘组合物，其中的祛痘抗菌主要成份氨基酸酞菁锌类及其衍生物具有下列化学结构式Ⅰ；

化学结构式Ⅰ

所述的化学结构Ⅰ中R为亲水基团，优选羟基(-OH)、羧基(-COOH)、酯基(-C00R₁)等亲水基团; 其中酯基中的R₁结构可以为较短链长的亲水基、疏水基以及中性基团；

所述化学结构Ⅰ的祛痘抗菌成份氨基酸酞菁锌在组合物中的含量为0.000001-0.0025%。

3.根据权利要求1所述的祛痘组合物，壳多糖及其衍生物选自壳多糖、脱乙酰壳多糖、羧甲基壳多糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、羧甲基脱乙酰壳多糖琥珀酰胺、壳多糖甘醇酸盐、脱乙酰壳多糖甘醇酸盐、脱乙酰壳多糖乳酸盐、脱乙酰壳多糖 PCA 盐、脱乙酰壳多糖水杨酸盐、水解脱乙酰壳多糖中的一种；

所述的修复因子成份壳多糖及其衍生物的含量为0.005-0.15wt%。

4.根据权利要求1所述的祛痘组合物，其中的祛痘抗菌成分与修复因子复配重量比为1:5000-1:60。

5.根据权利要求1所述的祛痘组合物，其中的祛痘组合物的pH条件为4.0-8.0，优选pH条件为4.0-6.9。

6.根据权利要求1 所述的祛痘组合物，其特征在于，所述照射含光敏剂的祛痘组合物的光源是自然光、LED红光、激光，

其中所述的具体光源形式可选自太阳光、LED电筒、LED台灯、荧光灯、激光电子管。

7.根据权利要求6 所述的祛痘组合物的光源，其特征在于光波长范围是400nm-700nm，优选640nm-690nm。

8.根据权利要求7与8 所述的激发包括祛痘组合物的光，其特征在于所述光强度是1-1000J/CM²，优选1-100J/CM²。

9.根据权利要求1所述的祛痘组合物，其中祛痘组合物的剂型选自液体、半固体、固体或者气雾剂形态中的一种。

10.根据权利要求1所述的祛痘组合物，其中祛痘组合物主要应用面部、背部、颈部、上臂以及皮肤上的痤疮治疗。