CN104837559B - 用于样本分离的改进的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

一种装置包括：由束在一起的微毛细管筒体形成的毛细管列；所述束配置为紧紧挤住的形式；所述列的第一端形成样本接受表面；其中所述装置配置为通过毛细管作用将所述样本吸引到所述毛细管列内，以使得将样本分置到在所述筒体内的多个子反应中。

Description

用于样本分离的改进的装置和方法
技术领域
本发明涉及一种用于将样本分离为多个子样本的方法和装置。特别地，本发明涉及一种配置为将所述样本分置到子反应的方法，例如出于进行聚合酶链反应(PCR)过程的目的。
背景技术
在获利巨大的PCR市场中，数字PCR(dPCR)是一种强大的新兴技术。在许多生物医学研究领域和诊断学领域，PCR，尤其是实时PCR是不可缺少的步骤，并且是检测核酸(例如RNA和DNA)目标的最灵敏的方法。实时PCR由于其能够计量检测到的DNA数目而普及，检测的DNA数目在例如癌症诊断的领域中很重要。数字PCR将实时PCR的计量能力和终点PCR的简单性整合在一起。由于数字PCR能够检测精确到即使是单个DNA分子，因而其是高度灵敏的，这使得其尤其适用在某些应用，例如，检测在母本血浆中的胎儿DNA的遗传畸变，这能够产生蒙古症的非损伤性胎儿检查。
为了实施dPCR，将典型的PCR溶液分配到大量的非常小的子反应中，以使得每一子反应具有至多为仅仅一份的DNA。在完成PCR之后，一些区域对于PCR产物将呈阳性，而其它的区域将不呈阳性，产生1或者0的结果，从而符合“数字”的定义。然后，使用泊松分布能够计量最初出现的DNA的数量。实时PCR通过在时间上监测PCR(从而符合“实时”的定义)，并进行校正控制而计量DNA，与实时PCR相比，dPCR通过在空间上将反应分割为微小的体积，并对其进行监测而实施计量，不需要校正控制。
dPCR的灵敏度和准确度仅仅取决于其将PCR样本分配到数以千计的更小的反应中的能力。更大的子反应数目，以及更小的每个子反应的体积，将增强灵敏度和准确度。
发明内容
本发明的第一个方面提供一种装置，其包括：由束在一起的微毛细管筒体形成的毛细管列；所述束配置为紧紧挤住的形式；所述列的第一端形成样本接受表面；其中所述装置配置为通过毛细管作用将所述样本吸引到所述毛细管列内，以使得将样本分置到在所述筒体内的多个子反应中。
本发明的第二个方面提供一种在毛细管列内布置样本的方法，所述方法包括以下步骤：在所述毛细管列的样本接受表面上布置样本；横跨样本接受表面滑动分配工具，之后；横跨所述表面分配样本，最后；通过毛细管作用将所述样本吸引到所述微毛细管列的筒体内。
例如，将描述玻璃微毛细管列。应当理解，出于本发明的目的，其它材料可同等适用，包括例如聚碳酸酯的聚合物。
因此，当溶液样本施加到微毛细管列的一个表面上时，溶液样本接触到在其下面的微毛细管筒体。由于毛细管作用，这些筒体立即吸引溶液，这是液体由于附着力和表面张力而被吸引到狭窄管内的趋势。由于微毛细管筒体非常狭窄，因而毛细管作用足够强烈，以吸进溶液并充满整个筒体。由于毛细管作用，大量的这些筒体被同时充满。最终的结果是，溶液被分配到一系列较小的子反应中。当被组装到容器内，例如具有相对可密封的盖帽的管内时，这就形成了本发明的装置。
该装置也可以包括分配工具，或者仅仅包括配置为横跨所述表面滑动的滑块，以在所述表面上形成所述样本的薄膜。分配工具可以通过表面张力布置样本，即使用表面张力、附在分配工具上的吸引力，促使该工具与样本接触。之后，通过横跨表面滑动工具，而横跨表面“拉”动样本，促使样本与筒体的更大部分接触，从而增加有效的子反应数目。替换地，分配工具可以横跨表面推样本，从而横跨表面分配样本，与筒体的更大部分接合。
附图说明
将参考随附的附图方便地对本发明进行进一步的描述，所述的附图示意出本发明可能的布置形式。本发明可能具有其它的布置形式，并且方便地，不应当将随附附图的特殊性理解为替代本发明在先描述的一般性。
图1A和图1B是应用于根据本发明的一个实施方式的装置的微毛细管列的图解视图；
图1C是应用于根据本发明的进一步的实施方式的装置的微毛细管列的图解视图；
图2A是根据本发明的一个实施方式的分配工具的按次序的视图；
图2B是图2A中的分配工具的俯视图；
图3A是根据本发明的进一步的实施方式的分配工具的按次序的正视图；
图3B是图3A中的分配工具的俯视图；
图4A和图4B是根据本发明的进一步的实施方式的装置的各种视图；
图5A至图5C是根据本发明的进一步的实施方式的装置的各种视图。
具体实施方式
图1A和图1B示出本发明的基本原理。这里的微毛细管列，例如玻璃微毛细管列(GCA)5包括一束微毛细管筒体7，微毛细管筒体7配置为提供能够在上面放置样本20的表面8。设定微毛细管筒体7的尺寸，以将样本20向下15吸引到筒体7的筒腔10内。在图1B中示出的结果是将样本加入到在GCA5内的子反应25中，以用于随后的处理。在图1C中可以看出实际的实施方式，其中装置35包括容纳在壳体40内的GCA30。通过示例的方式，每一筒体可以具有100微米的直径，该直径可以进一步地减少到10微米。使用玻璃的目的在于，能够将筒体向下拉到在每一筒体内获得所需容积的尺寸，这最易通过玻璃来实现。
所述束配置为高密度形式，例如配置为挤满的封闭六边形形式。将每个筒体束在一起形成CGA形式，可以提供敞开区域比例，该敞开区域比例为筒体直径与总面积的比例，为80％。敞开区域比例减少至30％，装置内的GCA仍然可以为有效的。受到每一筒体的所需容积的影响，GCA可以具有1mm长或者更长的深度。因此，每个10微米直径、1mm深度的筒体将具有0.1纳升的容积。
例如，毛细管列可以包含至少200个筒体，并因此进行多达200个子反应。然而，本发明更有益的实施方式可以包括多达5000个筒体，从而达到多至5000个子反应。也可能形成甚至更大的毛细管列，例如包含10000个筒体或者甚至100,000个筒体。
每个筒体可以具有50纳升的最大容积。如上文中计算的，有用的容积可以为小至0.1纳升，本发明包括低至0.01纳升的筒体容积。
微毛细管筒体在其两端均敞开，利用毛细管作用将溶液吸引到筒体内并填充筒体，使得溶液分配到较小的子反应内。进一步地，由于GCA由玻璃基体制成，因而每一微毛细管筒体可以做得很狭窄。该玻璃基体也可以使得微毛细管筒体非常紧凑地挤在一起，从而形成在每平方厘米内具有数以千计的筒体的高密度列。这是由于在筒体之间的壁面可以很薄。
毛细管具有100微米或者更小的直径，以及1毫米或者更大的深度，每一微毛细管筒体可以具有较高的深径比。应该理解所述深度也可以小于1毫米。这产生很强大的毛细管作用。
进一步地，玻璃基体为亲水的，使得通过毛细管作用轻易地将溶液吸引到每一微毛细管筒体内，并且保持在每一微毛细管筒体内。
紧紧挤在一起的微毛细管允许进行大量的子反应，并在筒体之间存在微少的样本损失。这可以使得对所有的溶液进行分配，并且可以使得在dPCR内对100％的样本进行分析。
筒体能够具有较高的深径比，其产生强大的毛细管作用，并且也增加了能够在dPCR之后得以检测的信号量(这是由于传感器沿着每一筒体的深度而检测信号)。
图2和图3示出用于实施筒体的“向下吸引”作用的可替换的实施方式。
通常当将样本60、100施加到GCA50、90的表面上时，并且在筒体底下填满后，仍然存在多余的样本。为了克服这个问题，一种方式是通过增加筒体的深度而增加其容积。然而，对于dPCR来说，增加每一子反应的体积是不可取的。因此，必须将样本分布在GCA上，以使得所有的样本都分配到子反应中，没有任何多余的体积。这也使我们增加要施加的样本体积，增加子反应的数量，这相应地增强dPCR的灵敏度和准确度。本发明的另一个关键方面涉及用于在GCA表面上分布样本的方法。此处，我们描述“滑块方法(slider approach)”。
在这种方法中，在GCA的上方放置滑块。可以将滑块57、85按照如下方式放置，即其置在GCA50、90上，或者在滑块与GCA之间存在缝隙，将样本施加到GCA上的指定区域。在图2A和2B示出的实施方式中，在施加样本时，样本接触到滑块57的一端。当滑块57沿着GCA50移动65时，由于在滑块与样本之间的表面张力75，滑块向前“拉”样本。其目的是，沿着GCA的表面分布70样本，从而使得微毛细管筒体由于毛细管作用而被填满。这是一种快捷、简单的填充GCA的方式，不形成任何的死体积。更进一步地，由于GCA筒体被迅速填满，因而可以更快速地向前拖拉样本。
与样本接触的滑块边缘55可以为直形的或者弯曲的，或者具有任何其它的设计样式。在一种更为优选的实施方式中，上述边缘55是凹形的，从而增加接触表面，并且加强在滑块与样本之间的表面张力。与直形边缘相比较而言，这产生更好的“拉”力。
在图3A和图3B中示出替换的实施方式，取代“拉”样本，滑块85也能够“推”95样本，以横跨GCA90分布105样本100。在“拉”样本的实施方式中，滑块57移动经过空置的筒体，相反地，在“推”样本的实施方式中，滑块85移动经过填满的筒体。
使用物理装置(即滑块)在GCA的一个表面上移动样本，从而使得物理装置与微毛细管筒体的一个敞开端接触，促进更有效地向微毛细管筒体填充样本。
滑块可以由疏水材料(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯或者聚丙烯)制成，以提高该方式的效率。
在一种实施方式中，滑块可以恰好置在GCA上，在二者之间不存在任何间隙。然而，也可以在滑块与GCA之间存在间隙。
滑块与样本接触的边缘可以是弯曲的，以提高拉力。通过增加表面积，由于表面张力而最终增加了吸引力。然而，为了易于制造，边缘也可以是直形的，或者为用于与多种样本互相作用的另外的形状，上述样本可能为样本或者其他物质的混合。
根据样本的体积，滑块还应该具有足够的厚度和足够的宽度。进一步地，可以根据技术人员的意愿，对滑块进行专门设计以用于推、拉，或者对滑块进行优化以用于推和拉两者。
如图4A所示，可以将GCA方法配置为平片形式110。此处，可以在片体上整合有多个GCA115。将在每个GCA上方放置滑块(未示出)。这允许对每一GCA分布样本。各滑块能够共同移动，或者单独移动。
如图4B所示，还能够将GCA方法配置为管形式125。此处，GCA120适应于管体130的内部。管体的外部具有与典型的PCR管相同的尺寸，从而使得GCA适应于常规热循环仪的高温区。GCA120还具有设置在其上的滑块(未示出)。在施加了样本之后，能够移动滑块，并分布样本以填充保持在固定状态的GCA。该管体能够由盖帽135封闭。重要的是，封闭盖帽能够产生与引起滑块分布样本的动作相同的动作。替换地，滑块可以通过另一动作而移动，例如为了引起移动，而向滑块施加外力。优选地，GCA放置在管体底部或者靠近筒管体底部。这是因为大多数热循环仪仅仅加热PCR管的底部部分。
以滑块方法在GCA上方分布样本的替换形式是实施离心法。必需将样本施加到GCA的顶部。使用离心法的时候，样本沿着GCA被向下推，并在这个过程中填充GCA。这提供了一种不使用物理装置(例如滑块)，在GCA的上方移动样本的方式。
参考图5A至图5C。在将溶液分配到GCA内之后，接下来进行PCR。在PCR期间，加热引起GCA内部的压力增加。由于每个微毛细管筒体非常狭窄，并且内部的容积非常小，因而对于溶液来说具有强大的被推出筒体的趋势。这是不希望发生的。必须将溶液容纳在GCA之内。为了实现这个目的，一种方法是用矿物油层覆盖填满的GCA。
图5A到图5C示出两种将样本溶液保持在(或者密封在)GCA之内的方法。这些构成本发明的重要特征。
如图5A所示，在第一种方式中，通过在两个薄硅树脂层165之间插入GCA160而实现样本的密封155。两个硅树脂层整体压在GCA160上，以防止样本从筒体脱离。所述层可以通过外力被机械地压在GCA160上，或者可以由所述层自身的附着力被压在GCA160上。在本实施方式中，所述层由硅树脂制成，在一个所述层或者两个所述层处为透明可视的。举个例子为，聚二甲基硅氧烷(PDMS)，其可以由双组分弹性体套件(例如Sylgard 184)制备而成。
然而，应该理解，所述层也可以由其他材料制成，该材料包括用于至少一个所述层的玻璃晶片、聚碳酸酯、丙烯酸塑料或者其他这样的适用于此目的的材料，包括矿物油。
如图5B中所示，在第二种方式中，我们对使用“空气覆盖层175”来密封在GCA160里的样本进行描述。GCA的顶部表面和底部表面由空气覆盖层175密封，该空气覆盖层175本质上是变为轻微增压的空气间隙。通过在密封的腔室170内保持空气而形成该增压。
如图5C中所示，在管形式180中，通过使用盖帽190封闭所述管而达到该目的，使用盖帽190封闭所述管的动作引起内部空气200的轻微增压，有助于在GCA195中密封溶液，并防止加热时该溶液溢出。重要的是，当加热所述管时，在密封腔室185内的空气也变热，并且压力200增加。这进一步有助于在GCA195内保持样本。该方法的优势是除空气之外，样本不与任何其他物质接触。

Claims (22)

1.一种PCR诊断装置，包括：
由束在一起的微毛细管筒体形成的毛细管列，每个微毛细管筒体包括开放的第一端和相对的开放的第二端；
所述微毛细管筒体的束配置为紧紧挤住的形式；
所述列的第一端形成样本接受表面，所述样本接受表面由所述毛细管列的所述开放的第一端的束或者开放的第二端的束之一形成，用于接受PCR溶液；
其中所述PCR诊断装置配置为通过毛细管作用将放置在所述样本接受表面上的PCR溶液的样本吸引到所述毛细管列内，以使得将样本分置到在所述微毛细管筒体内的多个子反应中。
2.根据权利要求1所述的装置，进一步包括分配工具，其配置为横跨所述表面滑动，横跨所述表面分配所述样本，以使得填充筒体的更大的部分。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述分配工具配置为通过表面张力与样本接合，从而通过横跨所述表面滑动所述工具，而横跨所述表面拉动所述样本。
4.根据权利要求2所述的装置，其中所述分配工具配置为横跨所述表面推动所述样本。
5.根据权利要求3所述的装置，其中所述分配工具与所述表面处于滑动接触。
6.根据权利要求3所述的装置，其中所述分配工具配置为横跨所述表面滑动，所述分配工具与所述表面之间设置有预定间隙。
7.根据权利要求3所述的装置，其中所述分配工具包括样本接合边缘，其配置为通过表面张力与样本接合。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述边缘为弯曲形状。
9.根据权利要求7所述的装置，其中所述边缘为直形的。
10.根据权利要求1至9任一项所述的装置，其中所述装置包括具有多个所述毛细管列的基体。
11.根据权利要求1至9任一项所述的装置，其进一步包括管体，其内部放置有所述毛细管列，所述管体通过盖帽可选择性的密封。
12.根据权利要求1至9任一项所述的装置，其中所述毛细管列布置在片体内，所述片体由靠近所述毛细管列的相对的两端的层密封。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述层与所述毛细管列隔开，以在所述开放的第一端的束和开放的第二端的束中每一者处形成空气覆盖层。
14.根据权利要求12所述的装置，其中所述层与所述开放的第一端的束和开放的第二端的束中每一者接触。
15.根据权利要求12所述的装置，其中至少一个所述层包括矿物油层。
16.根据权利要求1-9任一项所述的装置，其中所述毛细管列包括至少200个筒体。
17.根据权利要求1-9任一项所述的装置，其中所述毛细管列内的每一筒体的容积小于或者等于50纳升。
18.一种在由束在一起的微毛细管筒体形成的毛细管列内放置PCR溶液的样本的方法，每个微毛细管筒体包括开放的第一端和相对的开放的第二端，所述方法包括以下步骤：
在所述毛细管列的样本接受表面上布置PCR溶液样本，所述样本接受表面由所述毛细管列的所述开放的第一端的束或者开放的第二端的束之一形成；
横跨样本接受表面滑动分配工具，之后；
横跨表面分配样本，最后；
通过毛细管作用将所述样本吸引到所述微毛细管列的微毛细管筒体内。
19.根据权利要求18所述的方法，其中吸引步骤包括将所述样本分置到每一筒体内的多个子反应中。
20.根据权利要求18或19所述的方法，在吸引步骤之后，进一步包括将毛细管列放置到片体内的步骤。
21.根据权利要求18或19所述的方法，在吸引步骤之后，其进一步包括在所述毛细管列的每一端的上方布置层的步骤，以密封所述筒体。
22.根据权利要求18或19所述的方法，其进一步包括在管体内布置所述毛细管列的步骤，以及密封所述管体的步骤。
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