CN104788357A - 一类手性氨基内酰胺化合物工业化的合成工艺 - Google Patents

一类手性氨基内酰胺化合物工业化的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物的中间体手性氮杂环类化合物的合成工艺。利用价格低廉的还原剂高选择性地还原得到手性氨基内酰胺。本方法方法简单易行、成本低廉，反应温和，易于放大生产，能有效且低成本合成生产该类中间体。

Description

一类手性氨基内酰胺化合物工业化的合成工艺
技术领域
近年来手性氮杂环类化合物成为抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物的（2008TL6078，WO2011/50200，2006JMC7843，US2002/19388）重要的中间体，如L-687414，此类化合物合成引起广泛兴趣，一般的合成路线用到昂贵的铂碳等贵金属催化剂，并且拆分采用手性柱拆分制备，成本高，并且不易放大。因此仍需不断寻求更为简易的和成本低廉合成方法。
背景技术
本发明的目的是提供一个简单易行、成本低廉的路线合成手性氮杂环类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物中间体的合成工艺。本方法采用价格低廉的还原剂，原料便宜，操作简单，而且易于放大合成到公斤级。
发明内容
本发明涉及一类手性氮杂环的合成及工艺，其分子式如下图(Ⅰ)(Ⅱ)所示；本发明的方法采用价格低廉的还原剂，原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产；
其中R1为羟基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氢、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、吡啶基、吡啶甲基等，R1优先为甲氧基、甲基、乙基、异丙基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧苄基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氢、甲基、乙基；n=1，2，3，优先为1。
为有助于进一步理解本发明，这类化合物的结构式可进一步表示为结构式(Ⅲ) 或(III')；
其中R1为羟基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氢、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、吡啶基、吡啶甲基等，R1优先为甲氧基、甲基、乙基、异丙基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧苄基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氢、甲基、乙基。
本发明的典型合成方法反应式如下Scheme (I)和Scheme(II)所示，但并不限制本发明的内容。
其中R1和R2定义如上述。化合物（IV）和（VI）通过各种文献方法合成得到。使用方程式（I）中化合物（IV）所示的（R）-1-甲基苄胺手性助剂片段得到构型（V）为主，如改变为（S）-1-甲基苄胺助剂就可以得到构型（VII）为主的手性氨基内酰胺。
该合成的方法描述如下：
本方法的关键步骤为第一步，用还原剂在有机酸或者路易酸作用下还原烯胺(IV)或(VI)得到(V)和(IV)或(VII)和(VIII)的混合物。还原剂：酸：烯胺摩尔比可以为0.5:5:1至4:10:1，推荐摩尔比为2:5:1；所用溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃和乙腈混合溶剂等，推荐溶剂是四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃；反应温度是-78~35℃，推荐温度是-50~-20℃；所用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷二甲硫醚等，推荐为硼氢化钠或者硼氢化锂；可用的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、和BF3-乙醚，优先使用为乙酸或者三氟乙酸；利用此混合酸还原剂，还原产物非对映异构体选择性可提高到6:1至15:1。
(V)和(VI)或(VII)和(VIII)的混合物为非对映异构体，可以通过常用方法进行分离，将主要构型（V）或（VII）氢化脱去甲基苄基即可得到纯（3R，4R）或（3S，4S）构型的手性氨基内酰胺（III）或（III'）；也可以通过另案申请的专利方法（见中国专利申请号201410016691.4）。
本发明的合成路线方法简单易行、成本低廉，反应温和，手性分离采用成盐结晶的方法，易于放大生产，原料易得，产率高，产品纯化简单。
发明实例 
通过以下实例将有助于更进一步理解本发明；它们仅为举例实际应用范围不受实例限制。
实例1  (3R,4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基--2-吡咯烷酮醇醋酸盐的合成
第一步
 
将63.9g(1.68mol)硼氢化钠分批加入2.5L四氢呋喃中，冷却至-40℃，570g(5mol)三氟醋酸滴加其中，-40℃反应还0.5小时，滴加270g(0.84mol)化合物1的0.83L乙腈溶液，滴毕，-40℃反应还1小时，自然升温至室温反应过夜。冷却至0℃，用2N氢氧化钠调PH=9，分液，乙酸乙酯萃取水相，浓缩除去乙酸乙酯得148g（0.456mol）无色粘稠液体，即为化合物2和3的混合物(比例6:1)（54.5%），直接进入下一步。
第二步
将148g（0.456mol）化合物2和3混合物加入0.3L甲醇中溶解，加入86.8g（0.456mol）一水合对甲苯磺酸，搅拌0.5小时，减压蒸馏除去甲醇溶剂，并用二氯甲烷带水5次，得白色固体220g。再以0.3L甲醇溶解，室温下滴加0.9L无水乙醚，抽滤，依次用无水乙醚、石油醚（60-90℃）洗涤滤饼，得85g白色固体。加水0.5L溶解，用饱和碳酸氢钠调PH=8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩干得54.8g黄色液体化合物4（37%），de%: 98%，1H-NMR (300MHz，CDCl3): 0.86 (d, J=6.9Hz,3H), 1.42 (d, J=6.6Hz,3H), 1.97 (q, J= 7.2Hz，1H), 2.76-2.79 (dd, J=1.8 and 8.7Hz, 1H), 3.18-3.27(m,2H), 4.19-4.26 (q, J=6.6Hz, 1H), 4.99 (d, J=1.8 and 12.9Hz, 2H), 4.99 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.32 (s,1H), 7.23-7.46(m, 10H)。
第三步
 
将54.8g(0.169mol)化合物4溶于0.5L甲醇中，加入20.3g（0.338mol）醋酸，2.5g10%钯碳，室温常压通氢气反应过夜。过滤，浓缩，二氯甲烷带醋酸5次，加入0.1L甲醇溶解，室温下滴加0.15L无水乙醚，析出大量固体，抽滤烘干得27g的(3R,4R)-1-羟基-3-氨基-4-甲基-2-吡咯烷酮醋酸盐白色固体（84%），[α]D20 +18.1(c=0.936,MeOH) （Ref.[α]D20+17 (c=0.932,MeOH)），1H-NMR (300MHz, D2O):1.09 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.80-2.87 (q, 1H), 3.26 (d, J=9.6Hz, 1H),3.80-3.85 (dd, J=6.9 and 9.6Hz,1H), 4.15 (d, J=8.1Hz, 1H)。
实例2 (3S,4S)-3-氨基-1,4-二甲基--2-吡咯烷酮醇醋酸盐的合成
第一步
将0.76g(0.02mol)硼氢化钠分批加入250mL四氢呋喃中，冷却至-40℃，6.9g(0.21mol)三氟醋酸滴加其中，-40℃反应还0.5小时，滴加2.30g(0.01mol)化合物6的100mL乙腈溶液，滴毕，-40℃反应还1小时，自然升温至室温反应过夜。冷却至0℃，用2N氢氧化钠调PH=9，分液，乙酸乙酯萃取水相，浓缩除去乙酸乙酯得1.16g（5mmol）无色粘稠液体，即为化合物7和8的混合物(比例6:1)（50%），直接进入下一步。
第二步
将1.16g（5mmol）化合物7和8混合物加入5mL甲醇中溶解，加入0.95g（5mmol）一水合对甲苯磺酸，搅拌0.5小时，减压蒸馏除去甲醇溶剂，并用二氯甲烷带水5次，得白色固体2.1g。再以5mL甲醇溶解，室温下滴加15mL无水乙醚，抽滤，依次用无水乙醚、石油醚（60-90℃）洗涤滤饼，得0.9g白色固体。加水0.5L溶解，用饱和碳酸氢钠调PH=8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩干得0.45g黄色液体化合物9（40%），de%: 98%, ESI+: 233。
第三步
将0.45g(2mmol)化合物9溶于10mL甲醇中，加入0.24g（4mmol）醋酸，40mg10%钯碳，室温常压通氢气反应过夜。过滤，浓缩，二氯甲烷带醋酸5次，加入5mL甲醇溶解，室温下滴加20mL无水乙醚，析出大量固体，抽滤烘干得0.3g的(3S,4S)-3-氨基-1,4-二甲基-2-吡咯烷酮醋酸盐白色固体（80%）ESI+:129。
权利要求书
1.一类手性氨基内酰胺化合物的合成及工艺，其分子式如下图(Ⅰ)(Ⅱ)所示；本发明的方法采用价格低廉的还原剂，原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产；
其中R1为羟基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氢、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、吡啶基、吡啶甲基等，R1优先为甲氧基、甲基、乙基、异丙基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧苄基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氢、甲基、乙基；n=1，2，3，优先为1。
2.按照权利要求1要求所述，这类化合物的结构式可进一步表示为结构式(Ⅲ) 或者（III'）；
其中R1为羟基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氢、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、吡啶基、吡啶甲基等，R1优先为甲氧基、甲基、乙基、异丙基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧苄基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氢、甲基、乙基。
3. 按照权利要求1和2所述，其合成方法的关键步骤为使用还原剂在路易酸作用下高选择性地还原烯胺得到顺式的6:1～15:1混合物；还原剂：酸：烯胺摩尔比可以为0.5:5:1至4:10:1，推荐摩尔比为2:5:1；所用溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃和乙腈混合溶剂等，推荐溶剂是四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃；反应温度是-78~35℃，推荐温度是-50~-20℃；所用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷二甲硫醚等，推荐为硼氢化钠、或者硼氢化钾；可用的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、和BF3-乙醚，优先使用为乙酸、或者三氟乙酸。
小结/Abstract
本发明提供了一类抗肿瘤、抗癫痫和治疗脑缺血等新型药物的中间体手性氮杂环类化合物的合成工艺。利用价格低廉的还原剂高选择性地还原得到手性氨基内酰胺。本方法方法简单易行、成本低廉，反应温和，易于放大生产，能有效且低成本合成生产该类中间体。 

Claims (3)

1.一类手性氨基内酰胺化合物的合成及工艺，其分子式如下图(Ⅰ)(Ⅱ)所示；本发明的方法采用价格低廉的还原剂，原料便宜，操作简单，而且易于工业化生产；
其中R1为羟基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氢、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、吡啶基、吡啶甲基等，R1优先为甲氧基、甲基、乙基、异丙基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧苄基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氢、甲基、乙基；n=1，2，3，优先为1。
2.按照权利要求1要求所述，这类化合物的结构式可进一步表示为结构式(Ⅲ) 或者（III'）；
其中R1为羟基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氢、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、吡啶基、吡啶甲基等，R1优先为甲氧基、甲基、乙基、异丙基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙甲基、环丁甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、4-甲氧苄基、苯基、COOEt、COOMe、COOBn、COOt-Bu等，优先为氢、甲基、乙基。
3.按照权利要求1和2所述，其合成方法的关键步骤为使用还原剂在路易酸作用下高选择性地还原烯胺得到顺式的6:1～15:1混合物；还原剂：酸：烯胺摩尔比可以为0.5:5:1至4:10:1，推荐摩尔比为2:5:1；所用溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃和乙腈混合溶剂等，推荐溶剂是四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃；反应温度是-78~35℃，推荐温度是-50~-20℃；所用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷二甲硫醚等，推荐为硼氢化钠、或者硼氢化钾；可用的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、和BF3-乙醚，优先使用为乙酸、或者三氟乙酸。
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