CN104784754B - 一种蚕丝人工血管及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学工程领域，具体涉及一种蚕丝人工血管及制备方法。所述人工血管包括以蚕丝编织成的血管本体和填充在血管本体纤维缝隙的糖基化并进行交联的丝胶蛋白；其制备方法包括血管本体的制备、血管本体与糖基化丝胶蛋白的复合、血管表面改性及内皮预衬的步骤；在本发明中，糖基化的丝胶蛋白与蚕丝复合，再用醛对丝胶蛋白进行交联以降低其水溶性，并填充人工血管蚕丝纤维间的缝隙以防止血液渗漏，并提高血管的刚性。由于糖基化的丝胶蛋白位于人工血管的表面，能降低其免疫原性和提高抗凝血作用，并使其难以降解，从而克服了现有技术存在的易降解和免疫原性强的两个缺陷，具有简单易行，价廉物美的优势。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程领域，具体涉及一种蚕丝人工血管及制备方法。
背景技术
在冠状动脉搭桥术、血管替代术、血管内瘘等外科手术中需要大量的血管移植体。自体血管是最佳选择，在自体血管的移植中，会对供区导致一定的损害，于是人们采用同种异体血管如带网人体脐静脉等和异种血管如小牛的颈内静脉和胸主动脉等作为血管移植体。同种异体血管来源有限并具有一定的免疫原性，须经戊二醛处理，以使抗原性减弱。异种血管虽然来源较丰富，但是也具有一定的免疫原性，也须经戊二醛处理才能供临床使用。经戊二醛进行处理后的血管无生物活性，相当于一种管状的细胞外基质。鉴于以上原因，人们致力于进行人工血管的研究。
人工血管又称人造血管。广义的人工血管应该是指除自体血管以外的其他血管移植体。在通常情况下，人工血管是指组织工程血管。文献报道及国家食品药品监督管理总局数据显示，目前国内应用于临床的人工血管主要有Hemothes，FlowLine Biopore，GORE-TEX，VascuGraft SOFT，VascuGraft PTFE等。这些产品几乎全部具有国外知识产权，因此，研制具有我国自主知识产权并能应用于临床的人工血管产品究甚为必要。
许多材料被应用于人工血管的研制中，如甲壳素、胶原蛋白、丝素蛋白、葡聚糖、明胶、细菌纤维素、聚羟基丁酸酯、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、脱细胞基质材等。PETER A.JONES(1979)甚至用体外复合培养的血管内皮细胞和平滑肌细胞所形成的膜状物作为人工血管。蚕丝是由甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸等十八种氨基酸所组成的天然蛋白质，是一种由家蚕分泌的天然纤维状高聚物，主要由重复的Gly-Ala-Gly-Ala-Ser多肽单元所组成。蚕丝的结构特性决定了它所具有的生物活性，组成丝素的主要氨基酸对人体有特殊的作用功能。蚕丝是指蚕茧丝又称桑蚕茧丝，与蜘蛛丝和柞蚕丝在直径、成分、内部结构等方面均有显著区别。在通常情况下，蚕丝是由两根单丝(由丝素蛋白构成)平行粘合而成，四周由丝胶(由丝胶蛋白构成)包覆。单丝的横截面形状以三角形和椭圆形为主，平均横截面面积为100平方微米左右。丝素蛋白和丝胶蛋白是两种不同的物质，天然蚕丝由丝素蛋白和丝胶蛋白组成。在蚕丝的生产过程(缫丝)中，部分丝胶蛋白会溶解于热水中，即缫丝后所得到的蚕丝(熟丝)仍然由丝素蛋白和丝胶蛋白组成。蚕丝经完全“脱胶”处理后，丝胶被完全去除，余下2条单丝，每条单丝内部会出现众多宽度为2μm左右的缝隙。
人工血管的降解性质是一个相对的概念，因此，可大致将其分为可降解型和不可降解型人工血管。目前在临床上使用最为普遍的膨体聚四氟乙烯(ePTFE)属于不可降解型，由丝素蛋白等可降解材料所制备的人工血管属于可降解型。汪忠镐等(2008)认为：“应用可降解支架去制就长期耐压、具有舒缩功能的组织工程血管,在概念上就是矛盾的”。因此，采用不可降解或降解较为缓慢的材料制备人工血管似乎更适合临床的要求。而应用蚕丝制备人工血管存在两个问题：(1)蚕丝由丝素蛋白和丝胶蛋白构成，在体外与体内可缓慢降解。(2)丝素蛋白和丝胶蛋白均具有较强的免疫原性，其免疫原性动员细胞吞噬的结果是其降解的根本原因。
另外，汪忠镐等认为，满足临床要求的人工血管必须具有以下条件即：(1)抗张裂强度与隐静脉相当，即>1700mm Hg[(1680±307)mmHg]；(2)有抗疲劳能力，即体外搏动负荷测试30天后直径不变，或变化与同种异体移植物相似；(3)具有完整内皮层。由血管内皮细胞构成的完整的内表面是血管必须的结构，血管内皮细胞沿着血流方向进行排列，是将血液和血管组织进行隔离的重要结构，担负防止血液凝固、维持血液正常流动以及保障血管健康的至关重要的结构。未经内皮预衬的人工血管，在移植初期由于导致凝血作用导致血栓形成并最终导致管腔闭塞，是临床上的常见病例。周静然等(2015)统计该单位在2010年4月至2014年7月间行下肢人工血管植入术的20例患者，其中5例管腔通畅，9例轻度狭窄，3例中重度狭窄，3例闭塞。Erman Pektok等(2008)报道了聚己内酯(PCL)和膨体聚四氟乙烯(ePTFE)人工血管在大鼠腹主动脉移植后的形态变化。内皮不完整，厚度不一致，内管腔面不平整是这两种人工血管的显著特征。这种情况基本体现了目前人工血管在临床使用中所面临的普遍问题。目前，现有的人工血管均无法达到具有完整内皮层的要求。
因蚕丝具有的生物活性，组成丝素的主要氨基酸对人体有特殊的作用功能，蚕丝是理想的人工血管材料，如何发挥蚕丝人工血管的优点，并克服其不足之处，成为科研工作者、医生和器械生产厂商的必须解决的问题。
发明内容
本申请发明人通过长期的研究发现，以蚕丝为材料编织血管本体，然后将丝胶蛋白糖基化后与蚕丝复合，再用醛对丝胶蛋白进行交联以降低其水溶性，可以解决上述的降解的问题；同时，糖基化并交联的丝胶蛋白填充血管本体蚕丝纤维间的缝隙以防止血液渗漏，并提高血管的刚性，且由于糖基化的丝胶蛋白位于人工血管的表面，能降低其免疫原性和提高抗凝血作用，并使其难以降解。本发明正是基于上述发现而得以完成的。
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种人工血管，该人工血管免疫原性低，抗凝血作用强，且难以降解，植物移植显示，该人工血管在1年的时间中，其远期通畅率为80％以上；本发明的目的之二在于提供所述人工血管的制备方法，该方法简单可行；本发明的目的之三是提供了糖基化的丝胶蛋白与蚕丝复合在制备人工血管中的应用，目前未见有同时以丝胶蛋白和熟丝为材料制备人工血管的报道。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
人工血管，所述人工血管包括以蚕丝编织成的血管本体和填充在血管本体纤维缝隙的糖基化并进行交联的丝胶蛋白。
本申请的发明人分别将丝胶蛋白、丝素蛋白、生丝和熟丝(即经缫丝处理)，埋置于大鼠皮下，实验结果显示，它们间的免疫原性无显著差异。通过4个月体外降解实验，发现生丝和经脱丝胶处理的生丝的降解率(W/W)为分别为12.5％和12.9％。经6个月的大鼠皮下埋植，统计残存的单丝数量与埋植的单丝总量相比，发现生丝和经脱丝胶处理的生丝的降解率分别为34.1％和33.5％。并且还发现蚕丝在体内的降解与组织液和酶的关系不是很大，但是，细胞的吞噬作用是其降解的根本原因。
对人工血管进行糖基化可降低其免疫原性，丝素蛋白和丝胶蛋白易于被糖基化。
进一步，所述的人工血管，所述蚕丝为蚕丝经缫丝后所得到的熟丝。丝素蛋白和丝胶蛋白是两种不同的物质，天然蚕丝由丝素蛋白和丝胶蛋白组成。在蚕丝的生产过程(缫丝)中，部分丝胶蛋白会溶解于热水中，即缫丝后所得到的蚕丝(熟丝)仍然由丝素蛋白和丝胶蛋白组成。即丝素蛋白，丝胶蛋白和熟丝是在化学成分和物理性质方面完全不同的物质。
本发明的人工血管的制备方法，包括如下进行的步骤：
(1)血管本体的制备
用蚕丝编织成管状物，得血管本体；
(2)血管本体与糖基化丝胶蛋白的复合
取糖基化的丝胶蛋白，制备浓度为1-10％(W/V)糖基化丝胶蛋白水溶液备用；将步骤(1)所得的血管本体进行热处理定型后浸泡于所得的糖基化丝胶蛋白水溶液中1-8h，取出，30-50℃烘干，重复浸泡-烘干的步骤1-3次，制备出血管Ⅰ；
(3)表面改性
将步骤(2)所得的血管Ⅰ浸泡于浓度为1-5％(V/V)的戊二醛溶液2-12h，取出30-50℃烘干，然后在浓度为1-10％(W/V)糖基化丝胶蛋白水溶液中浸泡2-12h，取出30-50℃烘干，再浸泡于浓度为1-5％(V/V)的戊二醛溶液2-12h，取出30-50℃烘干，重复戊二醛溶液浸泡-糖基化丝胶蛋白水溶液浸泡-戊二醛溶液浸泡1-3次后，在三蒸水中漂洗1-3次，每次10-12h，冷冻干燥即为血管Ⅱ；
(4)内皮预衬
将步骤(3)所得的血管Ⅱ进行内皮化预衬即得人工血管。
上述的制备方法，所述步骤(1)中的蚕丝优选为熟丝。
上述的制备方法，所述步骤(1)中，所述的血管本体优选为内径为2-20mm，长度为50-500mm。
糖基化作用与动物体内的自生免疫响应直接相关，是一个内涵很丰富而且比较复杂的问题。对于本研究而言，可以简单地认为，经糖基化的蛋白质可以“躲过”免疫系统和蛋白酶的识别而在体内保持结构的稳定。糖基化作用的应用实例很多，如对室温保存的血液进行糖基化作用可以防止血小板的聚集从而起到抗凝作用，通过糖基化去除大豆球蛋白免疫原性等。目前国内外尚无对人工血管进行糖基化的报道，也无对丝素蛋白或丝胶蛋白进行糖基化的报道。
通常采用聚糖对蛋白质进行糖基化。糖基化的方式比较多，如O位糖基化，即以苏氨酸或丝氨酸残基上的氧连接聚糖以修饰蛋白质。N位糖基化，即以天冬酰胺侧链的酰胺氮与聚糖连接从而对蛋白质进行修饰。在丝素蛋白质中，天冬氨酸和丝氨酸的质量百分比分别为2.63％和12.29％。在丝胶蛋白中，丝氨酸和天冬氨酸的质量百分比分别为33.43％和16.71％。由此可见，上述两种糖基化方式都适合于丝素蛋白质和丝胶蛋白。
上述的制备方法，所述步骤(2)中，优选的，所述糖基化的丝胶蛋白是采用聚糖对丝胶蛋白进行糖基化。
进一步，所述聚糖对丝胶蛋白进行糖基化的方法为：取浓度为1-10g/100mL的丝胶蛋白水溶液，调节pH为11±0.5，30-70℃搅拌30-120min，室温冷却后加入聚糖，调节pH为10-12，搅拌30-120min，冷冻干燥得丝胶蛋白与聚糖混合物冻干粉，将混合物冻干粉于45-70℃，相对湿度为50-80％，反应12-120h，即得糖基化的丝胶蛋白。
可对所获得的糖基化的丝胶蛋白进行糖基化效果(接枝度)分析，具体为：分别取一定量的丝胶蛋白和上述糖基化丝胶蛋白，以0.1g/100mL的SDS溶液为溶剂，配制成0.2g/100mL的蛋白溶液，取0.4mL蛋白溶液，加2mL PBS(pH＝8.2)，1mL 0.1g/100mL TNBS试剂，震荡混匀后，在50℃水浴中遮光反应1h，加2mL 0.1摩尔/升的盐酸终止反应，室温静置30min，以三蒸水为空白，在波长为420nm处测定吸光度。用赖氨酸制作标准曲线，分别测定丝胶蛋白和上述经糖基化的丝胶蛋白中自由氨基的含量C1和C2，按以下公式这算接枝度。
接枝度(％)＝[(C1－C2)/C1]×100
进一步，所述的制备方法，所述聚糖为葡聚糖和/或甘露聚糖。
上述的制备方法，所述步骤(4)中，所述的内皮化预衬的方法为：取步骤(3)所得的血管Ⅱ，在所述血管Ⅱ的两端分别缝合一段动脉，使含10％胎牛血清的DMEM在动脉及血管Ⅱ中循环流动，对血管Ⅱ进行内皮化预衬即得人工血管。未经内皮预衬的人工血管，在移植初期管腔闭塞，内皮细胞的无序增生从而导致人工血管远期通畅性降低是目前人工血管所面临的普遍问题。对人工血管进行体外内皮预衬是目前采用的常见思路，内皮可来源于同种异体内皮细胞或自体血管来源的内皮细胞，但同种异体内皮细胞会激发受体产生显著的免疫排斥反应和炎症反应并导致血管栓塞，自体血管来源的内皮细胞具有独特的优势。本发明优选的是自体血管来源的内皮细胞进行内皮预衬。
上述的制备方法，所述的内皮化预衬可利用装置进行，所述的装置可自行制备，包括导管、换液接口、通气接口、温度控制部件，流速与流量控制部件等。在本装置中，通气接口处用滤膜封闭，和二氧化碳容器相联通，滤膜的作用是过滤微生物。温度控制部件具有调温和恒温功能，以保障内皮预衬装置在37℃条件下运行。流速与流量控制部件由蠕动泵及其与之相连的硅胶管的内径调节流速与流量，压强的大小由充满培养基的硅胶管的垂直高度的变化进行调节。装置的具体使用方法为：取步骤(3)所得的血管Ⅱ，在所述血管Ⅱ的两端分别缝合一段动脉，套接于导管上，见附图1，使含10％胎牛血清的DMEM在装置中循环流动，以实现对人工血管进行内皮预衬。
进一步，所述内皮化预衬在37±2℃条件下进行。
糖基化的丝胶蛋白与蚕丝复合在制备人工血管中的应用。糖基化的丝胶蛋白与蚕丝复合制备人工血管，能够克服现有技术的缺陷，具有简单易行，价廉物美的优势。
本发明的有益效果在于：
以蚕丝为材料编织血管本体，然后将丝胶蛋白糖基化后与蚕丝复合，再用醛对丝胶蛋白进行交联以降低其水溶性，可以解决上述的降解的问题；同时，糖基化并交联的丝胶蛋白填充血管本体蚕丝纤维间的缝隙以防止血液渗漏，并提高血管的刚性，且由于糖基化的丝胶蛋白位于人工血管的表面，能降低其免疫原性和提高抗凝血作用，并使其难以降解。糖基化丝胶蛋白与蚕丝复合制备人工血管克服现有技术存在的易降解和免疫原性强的两个缺陷。
附图说明
图1血管Ⅱ体外内皮预衬示意图；其中，A：导管；B：动脉；C：动脉与血管Ⅱ的缝合处；D：血管Ⅱ(未进行内皮预衬的人工血管)。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的优选实施例进行详细的描述。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。实施例中未注明具体条件的实验方法或按照制造厂商所建议的条件。
在本发明中，所用的蚕丝是熟丝，可通过商业途径获得，如从缫丝厂购买得到。
在以下实施例中，内皮化预衬是利用自制装置进行，该装置包括导管、换液接口、通气接口、温度控制部件，流速与流量控制部件等。在该装置中，通气接口处用滤膜封闭，和二氧化碳容器相联通，滤膜的作用是过滤微生物。温度控制部件具有调温和恒温功能，以保障内皮预衬装置在一定温度如37℃条件下运行。流速与流量控制部件由蠕动泵及其与之相连的硅胶管的内径调节，压强的大小由充满培养基的硅胶管的垂直高度的变化进行调节。
实施例1人工血管的制备
人工血管的制备方法包括如下进行的步骤：
(1)血管本体的制备
用熟丝编织内径为2-20mm，长度为50-500mm的管状物，得血管本体；
(2)丝胶蛋白的糖基化
取一定量的丝胶蛋白，溶解于三蒸水，使其浓度为1-10g/100mL，用稀碱将pH调至11，加热至30-70℃左右，搅拌30-120min左右，室温冷却。然后加入葡聚糖或甘露聚糖，用稀碱将pH调至10-12，搅拌30-120min左右，冷冻干燥以获得丝胶蛋白与聚糖的混合物冻干粉。将混合物冻干粉置于干燥器中，在45-70℃，相对湿度为50-80％条件下，反应12-120h，得到糖基化的丝胶蛋白，对所获得的糖基化的丝胶蛋白进行糖基化效果分析；
(3)血管本体与糖基化丝胶蛋白的复合
取步骤(2)所得的糖基化的丝胶蛋白，制备浓度为1-10％(W/V)糖基化丝胶蛋白水溶液备用；将步骤(1)所得的血管本体进行热处理定型后浸泡于所得的糖基化丝胶蛋白水溶液中1-8h，取出，30-50℃烘干，重复浸泡-烘干的步骤1-3次，制备出血管Ⅰ；
(4)表面改性
将步骤(3)所得的血管Ⅰ浸泡于浓度为1-5％(V/V)的戊二醛溶液2-12h，取出30-50℃烘干，然后在浓度为1-10％(W/V)糖基化丝胶蛋白水溶液中浸泡2-12h，取出30-50℃烘干，再浸泡于浓度为1-5％(V/V)的戊二醛溶液2-12h，取出30-50℃烘干，重复戊二醛溶液浸泡-糖基化丝胶蛋白水溶液浸泡-戊二醛溶液浸泡1-3次后，在三蒸水中漂洗1-3次，每次10-12h，冷冻干燥即为血管Ⅱ；
(5)内皮预衬
取长度为20mm的动脉，均分为两段，分别将其缝合在步骤(4)所得的血管Ⅱ的两端，套接于自制装置的导管上，如附图1所示，控温37℃，控制流速和流量，控制压强，使含10％胎牛血清的DMEM在自制装置中循环流动，即在动脉及血管Ⅱ中循环流动，以实现对血管Ⅱ进行内皮预衬。定期取材对内皮预衬效果进行观察。当血管Ⅱ内皮化完成后，取出剪掉动脉(在图1，C处靠近D的方位剪掉B)，即制备出可用于血管移植的人工血管。
实施例2人工血管的应用
(1)人工血管的制备参见实施例1的方法，内皮预衬所选的动脉为大鼠动脉；将内径为2mm，长20mm的人工血管移植于大鼠腹主动脉，在1年的时间中，远期通畅率为100％；
(2)人工血管的制备参见实施例1的方法，内皮预衬所选的动脉为猪股动脉；将内径为5mm，长120mm的人工血管移植于猪股主动脉，在1年的时间中，远期通畅率为86％；
(3)人工血管的制备参见实施例1的方法，内皮预衬所选的动脉为猪肱动脉；将内径为4mm，长160mm的人工血管移植于肱动脉，在1年的时间中，远期通畅率为82％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (8)
1.人工血管，其特征在于，所述人工血管包括以蚕丝编织成的血管本体和填充在血管本体纤维缝隙的糖基化并进行交联的丝胶蛋白；所述的人工血管的制备方法包括如下进行的步骤：
(1)血管本体的制备
用蚕丝编织成管状物，得血管本体；
(2)血管本体与糖基化丝胶蛋白的复合
取糖基化的丝胶蛋白，制备浓度为1-10％糖基化丝胶蛋白水溶液备用；将步骤(1)所得的血管本体进行热处理定型后浸泡于所得的糖基化丝胶蛋白水溶液中1-8h，取出，30-50℃烘干，重复浸泡-烘干的步骤1-3次，制备出血管Ⅰ；
(3)表面改性
将步骤(2)所得的血管Ⅰ浸泡于浓度为1-5％的戊二醛溶液2-12h，取出30-50℃烘干，然后在浓度为1-10％糖基化丝胶蛋白水溶液中浸泡2-12h，取出30-50℃烘干，再浸泡于浓度为1-5％的戊二醛溶液2-12h，取出30-50℃烘干，重复戊二醛溶液浸泡-糖基化丝胶蛋白水溶液浸泡-戊二醛溶液浸泡1-3次后，在三蒸水中漂洗1-3次，每次10-12h，冷冻干燥即为血管Ⅱ；
(4)内皮预衬
将步骤(3)所得的血管Ⅱ进行内皮化预衬即得人工血管。
2.根据权利要求1所述的人工血管，其特征在于，所述蚕丝为蚕丝经缫丝后所得到的熟丝。
3.根据权利要求1所述的人工血管，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的血管本体内径为2-20mm，长度为50-500mm。
4.根据权利要求1所述的人工血管，其特征在于，所述步骤(2)中，所述糖基化的丝胶蛋白是采用聚糖对丝胶蛋白进行糖基化。
5.根据权利要求4所述的人工血管，其特征在于，所述聚糖对丝胶蛋白进行糖基化的方法为：取浓度为1-10g/100mL的丝胶蛋白水溶液，调节pH为11±0.5，30-70℃搅拌30-120min，室温冷却后加入聚糖，调节pH为10-12，搅拌30-120min，冷冻干燥得丝胶蛋白与聚糖混合物冻干粉，将混合物冻干粉于45-70℃，相对湿度为50-80％，反应12-120h，即得糖基化的丝胶蛋白。
6.根据权利要求4或5所述的人工血管，其特征在于，所述聚糖为葡聚糖和/或甘露聚糖。
7.根据权利要求1所述的人工血管，其特征在于，所述步骤(4)中，所述的内皮化预衬的方法为：取步骤(3)所得的血管Ⅱ，在所述血管Ⅱ的两端分别缝合一段动脉，使含10％胎牛血清的DMEM在动脉及血管Ⅱ中循环流动，对血管Ⅱ进行内皮化预衬即得人工血管。
8.根据权利要求7所述的人工血管，其特征在于，所述内皮化预衬在37±2℃条件下进行。
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| Title |
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| "Silk fibroin biomaterials for tissue regenerations";Banani Kundu等;《Advanced Drug Delivery Reviews》;20121105;第65卷(第4期);第457-470页 * |
| "小口径丝素蛋白编织管的制备及性能研究";赵荟菁等;《中国生物医学工程学会成立30周年纪念大会暨2010中国生物医学工程学会学术大会壁报展示论文》;20101202;第1页摘要部分、第2页第1.1节、第2-3页第2.1-2.2节 * |
| "糖基化反应改善大豆抗原蛋白功能特性的研究进展";卢家成等;《大豆科学》;20120630;第31卷(第3期);第483页右栏第1段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104784754A (zh) | 2015-07-22 |
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