CN104781666A - 用于诊断结核的传感器技术 - Google Patents

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Abstract

传感器技术，其包括连同图像识别算法的单一的基于纳米材料(金纳米颗粒和/或碳纳米管)的传感器或多个传感器，用于对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的非侵入和准确的诊断。该传感器技术适用于结核的群体筛查，特别在资源匮乏和发展中的国家。

Description

用于诊断结核的传感器技术
技术领域
本发明涉及用于诊断由结核分枝杆菌(M.tuberculosis)细菌引起的结核的传感器技术。
背景技术
结核(TB)是常见的由分枝杆菌——主要由结核分枝杆菌——引起的传染性疾病。它通常攻击肺(如肺结核)，但也可影响中枢神经系统、淋巴系统、循环系统、生殖泌尿系统、胃肠系统、骨骼、关节以及甚至皮肤。TB容易通过小飞沫的空中传播扩散。超过90％的每年新TB病例和死亡发生在资源匮乏和发展中的国家。
痰涂片显微术是用于诊断TB的标准诊断方法。该方法超过100年，并且不能检测超过一半的所有活性病例(Lalvani等，Br.Med.Bull.93,69-84(2010))。结核菌素皮肤测试的解释依赖传染的个体流行病学危险度系数。因此，该测试在某些生物条件下往往不准确并且在潜伏TB与活性TB传染之间不能够区分。此外，对于患者以及健康护理的提供者，其是劳动密集的。TB的另一个诊断测试包括痰样品的抗酸杆菌染色。然而，该测试不能将结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌区分开，并且它需要8周后的额外阳性涂片培养物，用于肺TB的确定性诊断。
在TB负荷相对低的工业化国家中，TB诊断依靠于分子分析和分枝杆菌培养物。在这些国家中，使用测定培养物中微生物产生二氧化碳或消耗氧的分析，可以获得早期阳性结果。然而，需要大约20天来获得准确的阳性结果。
在2-7小时内识别呼吸系统内的结核分枝杆菌的核酸扩增测试(NAAT)和γ干扰素释放分析是两种最近开发的用于TB诊断的方法。这些方法被认为更快速、准确和灵敏。然而，这些方法中使用的设备是昂贵的并且它要求技术专业和/或测试需要使用放射性材料和处理它们。因此，当前的诊断技术或者不准确且耗费时间或者昂贵且需要非常精密的实验室，其不能用于资源匮乏和发展中的国家。
近些年，由于呼出的挥发性有机化合物(VOC)在肺病诊断中的潜在作用，它们已经吸引了增加的兴趣。包括特异性识别和量化呼吸样品中的VOC的化学分析已经揭示了与对照样品对比受若干肺病折磨的患者的呼吸组成之间的关键区别。这些肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺疾患、囊性纤维化和肺癌(WO2010/079491；U.S.2013/143247；和U.S.2013/150261)。
已经执行通过检测从被感染的细胞和/或周围的微环境发出的VOC来诊断传染病。该诊断基于下面的细胞生物学原理。细菌的细胞膜主要由两亲磷脂、碳水化合物和许多整合膜蛋白构成，对于不同的细胞类型，其是有区别的。当疾病进展时，细胞经历结构变化，该变化通常导致氧化应激，即细胞膜过氧化，其引起VOC发出。已经显示了每个类型的传染病由特有的VOC组成表征(Dummer等，TrendsAnal.Chem.,30,960-967(2011))。这些VOC可以从体液样品或包含被感染的细胞和/或组织的容器的顶部空间检测到或直接从呼出的呼吸检测到，在呼出的呼吸中通过经由血液或直接经由肺气道的交换反映疾病相关的变化(Zhu等，J.Clic.Microbiol,48,4426-4431(2010)；和Naraghi等，Sens.Actual.B,146,521-526(2010)；Abaffy等，PLOSONE,5(11),el3813,doi:10.1371/journal.pone.0013813(2010)；Sahgal等，Br.J.Dermatol,155,1209-1216(2006)；Turner，Exp.Rev.Mol.Diag.,11,497-503(2011)；和Pennazza等，Sens.Actual B,154,288-294(2011))。
TB阳性个体的尿和呼吸样品的VOC组成中的特异性改变已经被报道(Banday等，Anal.Chem.,83(14),5526-5534(2011))。Phillips等使用与质谱联用的气相色谱(GC-MS)来识别TB-相关的VOC，其部分出现在结核分枝杆菌培养物中(Tuberculosis,90,145-151(2010)；和Tuberculosis,87,44-52(2007))。使用图像识别(pattern recognition)算法分析这些VOC提供80-84％样品的准确分类(Phillips等，Tuberculosis,92,314-320(2012))。Banday等使用GC-MS显示了从TB患者收集的尿样品中VOC浓度的显著改变(Anal.Chem.,83,5526-5534(2011))。
对于用于临床医疗点(point-of-care)应用，使用GC-MS分析检测作为TB的呼吸生物标记的VOC具有若干缺点。特别是，该技术利用相对昂贵且操作复杂的庞大的设备。另外，它包含预浓缩步骤，其增加了分析物的污染和/或损失的风险(Buszewski等，Biomed.Chromatogr.,21,553-566(2007))。此外，在这些测量中获得的准确性是相对低的并且它不能满足TB筛查测试所需要的标准。Syhre等使用GC-MS用于特异性检测作为活性TB指示的烟酸(Tuberculosis,89,263-266(2009))。该方法在测量之前需要体外甲基化烟酸。此外，该方法对于吸烟个体不能提供可靠的结果。Peled等使用GC-MS分析识别被牛分枝杆菌(牛型结核)感染的牛的呼吸中特有VOC或VOC分布(profile)。特有的VOC分布被用于设计基于纳米技术的传感器阵列，用于通过呼吸检测牛分枝杆菌感染的牛(Sens.Actuat.B,171-172,588-594(2012)；图11)。
U.S.2010/0291617和U.S.2009/0239252公开了用于识别样品中结核分枝杆菌细菌的方法和装置，该方法和装置包括检测一种或多种挥发性有机化合物，这些挥发性有机化合物指示该样品中结核分枝杆菌细菌的存在或响应样品中结核分枝杆菌细菌的处理或抗性。
U.S.2010/0137733公开了用于检测对象是否有结核或监测结核对象的方法，所述方法包括：使来自所述对象的呼吸与设备接触，所述设备具有气相色谱，其中所述气相色谱流动连接至检测器阵列，以产生信号；和分析来自检测器阵列的所述信号以确定所述对象是否具有结核。
U.S.2007/0062255公开了用于收集和检测人呼吸样品中的化合物的设备，该设备包括：手持样品收集器，该收集器包括吸着剂相(sorbentphase)；呼吸分析仪，该分析仪包括热解吸柱；两个或更多个用于检测呼吸化合物的传感器；和流量控制器，该控制器用于控制呼吸化合物从样品收集器进入呼吸分析仪的转移，其中手持样品收集器和呼吸分析仪被配置为彼此流体连通，以便来自样品收集器的呼吸化合物可进入呼吸分析仪进行检测。
U.S.2004/0127808公开了用于评估对象内疾病的方法，所述方法包括：收集来自对象呼吸的浓缩物，所述浓缩物具有乙酸或乙酸酯浓度或乙酸和乙酸酯浓度两者；测试所述浓缩物以测定所述乙酸或乙酸酯浓度或乙酸和乙酸酯浓度两者；和评估所述乙酸或乙酸酯浓度或所述乙酸和乙酸酯浓度两者以确定对象内疾病的存在、不存在或状态。
目前，没有可用于TB诊断、适合群体筛查的简单且可靠的技术。依然对快速、准确和成本有效的TB诊断工具存在未满足的需要，该工具可以被用在资源匮乏的健康设施中，其包括中心基准实验室、医院和临床实验室，和最终在医疗点使用。
发明内容
本发明涉及用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的传感器，该传感器包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒和2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管中的至少一种。本发明进一步涉及包括多个传感器、检测装置和图像识别分析仪的系统和其以非侵入方式诊断由结核分枝杆菌细菌引起的结核的用途。
本发明部分基于如此出乎意料的发现：包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒的单个传感器或包括2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管的单个传感器对挥发性生物标记提供增强的灵敏性和选择性，该生物标记指示对象内由结核分枝杆菌细菌引起的活性结核的存在。使用多个传感器结合图像识别算法提供具有超过90％的灵敏性、特异性和准确性的TB阳性和对照群体之间的辨别，由此提供超过至今为止使用的诊断测试的显著优势。灵敏性、特异性和准确性不受致混淆因素影响，所述致混淆因素包括吸烟习惯、HIV感染、药物消耗和/或其组合。本发明由此提供快速和可靠的结核诊断，适合群体筛查。
根据一个方面，本发明提供用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的传感器，该传感器包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒。在一个实施方式中，传感器基本上由十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒构成。在另一个实施方式中，十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒处于选自1D线、2D膜和3D组合体(assembly)的构型。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在额外的实施方式中，金纳米颗粒具有选自立方、球面和球体形态的形态。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在进一步的实施方式中，金纳米颗粒具有范围从大约3纳米至大约5纳米的直径。
根据另一个方面，发明提供用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的传感器，该传感器包括2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管。在一个实施方式中，传感器基本上由2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管构成。在另一个实施方式中，2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管以随机网络构型组织。在额外的实施方式中，单壁碳纳米管具有范围从大约0.9纳米至大约5纳米的直径和范围从大约1微米至大约50微米的长度。
在一些实施方式中，本发明的传感器进一步包括基底和所述基底上的多个电极。在各种实施方式中，十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒或2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管形成电极之间的导电路径。在某些实施方式中，在十二烷硫醇或2-甲基-2-丁烯涂层上吸附至少一种指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的VOC后，电极之间的电导率变化，由此提供指示结核的可测量的信号。
在一些实施方式中，本发明的传感器以选自电容传感器、电阻传感器、化学电阻(chemiresistive)传感器、阻抗传感器和场效应晶体管传感器的形式配置。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在示例性实施方式中，传感器被配置为化学电阻器。
在某些实施方式中，传感器进一步包括检测装置，该装置包括用于测量电阻、电导、交流电流(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势、光学性质或电压阀值的变化的设备。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在具体的实施方式中，本发明提供用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的传感器，该传感器基本上由十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒和2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管中至少一种、基底、所述基底上多个电极和检测装置构成。
在若干实施方式中，本发明的传感器连同呼吸浓缩器和除湿单元中任何一个使用。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在各种实施方式中，本发明的传感器连同化学电阻器、化学电容器、石英晶体微量天平、体声波(BAW)和表面声波(SAW)共振器、电化学电池、表面等离子共振(SPR)和光学分光镜中任何一个使用。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
根据另一个方面，本发明提供诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒的传感器；(b)将该传感器暴露至选自对象的呼出的呼吸和至少一种体液或分泌物的测试样品；(c)在该传感器暴露至测试样品后使用检测装置测量电信号；和(d)如果电信号大于参比值，则诊断由结核分枝杆菌细菌引起的结核。
根据又另一个方面，本发明提供诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供包括2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管的传感器；(b)将该传感器暴露至选自对象的呼出的呼吸和至少一种体液或分泌物的测试样品；(c)在该传感器暴露至测试样品后使用检测装置测量电信号；和(d)如果电信号大于参比值，则诊断由结核分枝杆菌细菌引起的结核。
在某些实施方式中，在暴露传感器至测试样品后测量的电信号选自电阻、电导、交流电流(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势和电压阀值。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
根据一些方面和实施方式，本发明提供系统，该系统包括多个传感器，例如选自十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒、2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管和其组合的2至6个传感器，和进一步包括检测装置和处理单元，该处理单元包括学习(learning)和图像识别分析仪，其中该学习和图像识别分析仪接收传感器信号输出并将它们与存储的数据比较。在具体地实施方式中，系统包括两个传感器，其中每个传感器包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒。在进一步实施方式中，系统包括多个传感器，该多个传感器包括至少一个包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒的传感器和至少一个包括2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管的传感器。
在其它方面和实施方式中，本发明提供诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供系统，该系统包括选自十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒、2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管和其组合的多个传感器，和进一步包括检测装置和处理单元，该处理单元包括学习和图像识别分析仪，其中该学习和图像识别分析仪接收传感器信号输出并将它们与存储的数据比较；(b)将传感器暴露至选自对象的呼出的呼吸和至少一种体液或分泌物的测试样品；(c)使用检测装置测量在暴露至测试样品后来自传感器的响应引起的参数以生成响应图像；和(d)使用图像识别算法通过将响应图像与存储的由对照样品获得的数据比较来分析响应图像，由此测试样品与对照样品相比的显著不同的响应图像指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核。
在一些实施方式中，步骤(c)包括测量在暴露至测试样品后来自传感器的多个响应引起的参数以生成多个响应图像。在一个实施方式中，测量多个响应引起的参数的步骤包括测量在暴露至测试样品后来自传感器的多个电信号。在其它实施方式中，测量多个响应引起的参数的步骤包括测量在暴露至测试样品后来自传感器的电信号和将所述电信号拟合至一个函数或多个函数，借此所述响应引起的参数选自函数常数、函数系数和其组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在又其它实施方式中，测量多个响应引起的参数的步骤包括测量在暴露至测试样品后来自传感器的电信号和处理该测量的电信号，随后提取多个响应引起的参数。在具体的实施方式中，处理测量的电信号的步骤包括归一化测量的电信号、校准测量的电信号或其组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在某些实施方式中，响应引起的参数选自稳态归一化响应、获得稳态归一化响应的时间间隔、和移除测试样品后达到基线的时间间隔。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在其它实施方式中，响应引起的参数选自暴露峰值处归一化的传感器信号变化、暴露中间处归一化的传感器信号变化、暴露结束处归一化的传感器信号变化和传感器信号曲线下的面积。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在具体的实施方式中，响应引起的参数选自信号开始处的完全非稳态(full non steady state)响应、归一化至基线的信号开始处的完全非稳态响应、信号中间处的完全非稳态响应、归一化至基线的信号中间处的完全非稳态响应、完全稳态响应、归一化至基线的完全稳态响应、非稳态响应下的面积、稳态响应下的面积、在暴露至测试样品后响应的梯度、在移除测试样品后响应的梯度、在暴露至测试样品后达到响应的某些百分比所需的时间，诸如达到响应的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％所需的时间，和在移除测试样品后达到响应的某些百分比所需的时间，诸如达到响应的100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％所需的时间。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
根据一些方面和实施方式，学习和图像识别分析仪包括选自以下的至少一种算法：人工神经网络算法、主成分分析(PCA)、支持向量机(SVM)、多层感知器(MLP)(multi-layer perception)、广义回归神经网络(GRNN)、模糊推理系统(FIS)、自组织映射(SOM)、径向基函数(RBF)(radial bias function)、遗传算法(GAS)、神经模糊系统(NFS)、自适应共振理论(ART)、偏最小二乘法(PLS)、多元线性回归(MLR)、主成分回归(PCR)、判别函数分析(DFA)、线性判别分析(LDA)、聚类分析和最近邻法(nearest neighbor)。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在一个实施方式中，至少一种算法为主成分分析(PCA)。
由以下给出的具体实施方式，本发明的适用性的进一步实施方式和全部范围将变得显而易见。然而，应当理解的是仅仅通过说明给出具体实施方式和具体实施例，虽然其指示发明的优选实施方式，因为根据该具体实施方式，对本领域技术人员来说发明的精神和范围内的各种变化和修改将变得显而易见。
附图说明
图1.人工热解吸系统的照片。
图2A-2C.(图2A)本发明的基于金纳米颗粒的传感器的示意性代表。(图2B)本发明的基于碳纳米管的传感器的示意性代表。(图2C)暴露至呼吸样品之前(左)、期间(中)和之后(恢复；右)，多传感器的电阻记录。
图3.PAH衍生物PAH1-PAH6的结构。
图4A-4E.(图4A)以叔-十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒的传感器的接收器操作特征(ROC)曲线；(图4B)以2-乙基己硫醇涂覆的金纳米颗粒的传感器的接收器操作特征(ROC)曲线；(图4C)以PAH1涂覆的单壁碳纳米管的传感器的接收器操作特征(ROC)曲线；(图4D)以PAH2涂覆的单壁碳纳米管的传感器的接收器操作特征(ROC)曲线；和(图4E)以PAH3涂覆的单壁碳纳米管的传感器的接收器操作特征(ROC)曲线。
图5A-5F.传感器1(S1；图5A、5B)、传感器2(S2；图5C、5D)和传感器3(S3；图5E、5F)的ROC曲线(图5A、5C、5E)和归一化感测特征(sensing features)(图5B、5D、5F)。每个圈圈代表一个训练样品和每个星形代表一个盲样，其中来自验证集的响应小于阀值的样品被归类为TB阳性并被标记为开星形(open stars)。图5D、5F中的虚线和图5B中的中间虚线代表尤登(Youden)割点。图5B中顶部和底部线分别代表纳入(rule-in)和排除(rule-out)割点。
图6A-6F.传感器1(S1)的ROC曲线(图6A、6C、6E)和归一化感测特征(图6B、6D、6F)，其中(图6A、6B)指研究群体的吸烟习惯，(图6C、6D)指TB阳性衍生集样品中的HIV状态，和(图6E、6F)指相同组中的药疗状态。
图7.当暴露至呼吸样品时，本发明的传感器的归一化电阻。TB样品(▼)，对照样品(★)和盲样(●)。在界限(cut-off)(虚线)以下的盲样被归类为TB阳性。
图8.当暴露至呼吸样品时，两个传感器(S33和S02)的归一化电阻。TB样品(▼)，对照样品(★)和盲样(●)。在界限(虚线)以下的盲样被归类为TB阳性。
图9.当暴露至呼吸样品时，来自S02、S26和S33的组合感测信号的主成分分析。TB样品(▲)，对照样品(★)和盲样(●)。在界限(虚线)以下的盲样被归类为TB阳性。
图10.根据本发明用于快速分析的具有USB端口的TB呼吸测试装置的图示。
图11.判别因子分析(DFA)图，其显示基于暴露至动物呼吸样品的六个基于纳米材料的传感器阵列的响应的牛TB-感染样本(bTB+)和非感染样本(bTB-)之间的分类。图中每个点属于不同的样本。牛TB-感染样本属于来自美国南部的特有奶制品，而非感染样本属于来自美国南部的三种不同的奶制品。牛结核被以100％灵敏性和79％特异性分类(Peled等，Sensors and Actuators B,171-172,588-594(2012))。
具体实施方式
本发明涉及使用单一传感器诊断由结核分枝杆菌细菌引起的结核，该传感器包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒或2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管。
人工嗅觉系统(AOS)通常包含连同图像识别算法的基于化学修饰的交叉反应纳米材料传感器的阵列。该系统可以被训练来识别表征具体疾病的可重复的组成以提供它的诊断。该系统对指示对象内疾病的VOC的混合物提供不同的和特有的响应(Tisch等，MRSBull.,35,797-803(2012))。AOS系统已经被训练通过分析复杂多组分介质——例如人呼出的呼吸样品——中的单独的VOC来成功地诊断各种疾病(Hakim等，Chem.Rev.,112(11)，5949-5966(2012)；Barash等，Small,5(22),2618-2624(2009)；Barash等，NanoMed.,8(5),580-589(2012)；Peng等，J.Cancer,103(4),542-551(2012)；Peng等，NatureNanotech.,4,669-673(2009)；Ionescu等，ACS Chem.Neurosc,DOI:10.1021/cn2000603(2011)；Peng等，Br.J.Cancer,103,542-551(2010)；Tisch等，Rev.Chem.Eng.,26,171-179(2010)；Tisch等，MRS Bull.35,797-803(2010)；WO2009/066293；WO2010/079490；WO2011/148371；U.S.2012/245854；U.S.2012/245434；U.S.2013/034910；U.S.2013/059758；U.S.8,366,630；和U.S.8,481,324)。近来，已经报道AOS系统可以被用于检测牛结核(Peled等，Sensors and Actuators B,171-172,588-594(2012))。
本发明第一次提供高度灵敏和特异性的传感器，该传感器包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒或2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管，其可以被用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核。本发明的传感器在检测微量(小于1ppm)呼吸样品或体液样品中至少一种指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的VOC时，提供简单的并且准确的肯定(YES)答案，而不需要测量后分析。因此对于由结核分枝杆菌细菌引起的结核的群体筛查和早期检测，该传感器可以用作非侵入、便携且成本有效的诊断工具。当在包括连同图像识别算法的传感器阵列的系统中使用时，可以实现灵敏性、特异性和准确性超过90％的TB阳性对象和它们差异形式的TB阴性和健康对照的识别。本发明的传感器的感测信号不受致混淆因素影响，所述致混淆因素包括TB患者的吸烟习惯、若干TB药疗的使用和HIV共感染。因此，本发明的传感器适合用作活性TB的早期检测的医疗点筛查工具。该传感器不需要精密的实验室仪器或有经验的操作者，由此对在资源匮乏和发展中的国家中使用特别地有利。
在导体或半导体材料(金纳米颗粒或单壁碳纳米管)的有机涂层(十二烷硫醇或2-甲基-2-丁烯)上吸附VOC后，结构构型发生变化。该变化可以被转化为电信号，该电信号是由至少两个导电元件(如电极)之间处的导电路径或多条导电路径的形成引起的。在VOC暴露后的电信号由VOC和分子有机涂层之间的相互作用的本质确定。实验结果已经在培养物阳性和培养物阴性TB样品中显示16种统计学上不同的VOC(链烯烃、二烯、醚、甲基化烷烃、酮和醇的衍生物)。本发明的传感器被设计为对至少一种指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的VOC特别灵敏和有选择性。
在一些方面和实施方式中，本发明提供用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的传感器，该传感器包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒和2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管中的至少一种，其中该传感器被配置为检测样品中至少一种指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的挥发性有机化合物的存在，由此提供TB诊断。
在某些方面和实施方式中，本发明的传感器包括多个导电元件，其被连接至每个传感器，由此，能够测量传感器生成的电信号。导电元件可以包括由源-漏隙(source-drain gap)彼此隔开的源和漏极。导电元件可以进一步包括栅极，其中电信号可以指示在门电压的影响下结构构型的变化。
导电元件可以包括诸如Au、Ag、Ti/Pd或Pt的金属电极并且可通过互连的布线进一步连接。邻近的电极之间的距离限定感测面积。因此，本发明的传感器中不同构型的电极可以如本领域所知的制作。通常，每个传感器中邻近的电极之间的距离的范围在大约0.01-5mm之间。在一些实施方式中，十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒或2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管浇铸(cast)在合适基底上的多个互相交错的电极上。根据本发明的原理，基底可以为基本上柔性的或基本上刚性的基底。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在一些实施方式中，基本上柔性的基底包括选自聚酰亚胺、聚酰胺、聚亚胺、聚乙烯、聚酯、聚二甲基硅氧烷、聚氯乙烯和聚苯乙烯的聚合物。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在又其它实施方式中，基本上柔性的或刚性的基底包括二氧化硅。在其他实施方式中，基本上柔性的基底包括硅橡胶。在某些实施方式中，基本上刚性的基底选自金属、绝缘体、半导体、半金属和其组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在一个实施方式中，基本上刚性的基底包括硅晶片上的二氧化硅。在另一个实施方式中，基本上刚性的基底包括基本上刚性的聚合物。在又另一个实施方式中，基本上刚性的基底包括氧化铟锡。本发明的范围内的示例性基底包括但不限于硅、玻璃、陶瓷材料、PVC200、PET125、等。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
可以通过检测装置检测传感器信号。合适的检测装置包括这样的装置，其对电阻、电导、交流电流(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势、光学性质和电压阀值中的任意一种或多种的变化敏感。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在额外的实施方式中，检测装置包括这样的装置，其对光学信号(如由椭圆偏振光谱仪检测)、荧光(florescence)、化学发光、光子发光(photophorescence)、弯曲、表面声波、压电等中的任意一种或多种敏感。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
本发明的传感器可以被配置为多种类型的电子装置的任一种，包括但不限于电容传感器、电阻传感器、化学电阻传感器、阻抗传感器、场效应晶体管传感器等，或其组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在非限制实例中，本发明的传感器被配置为化学电阻传感器(即化学电阻器)。
可以使用本领域公知的各种技术，在适合的基底上形成传感器。示例性技术包括，但不限于，
(i)通过滴铸(drop casting)、旋涂、喷涂等自溶液随机沉积。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
(ii)自溶液的场增强或分子相互作用诱导的沉积。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
(iii)Langmuir-Blodgett或Langmuir-Schaefer技术。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
(iv)软刻蚀技术，诸如微接触印刷(mCP)、复制模塑、毛细微模塑(MIMIC)和转移微模塑(mTM)。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
(v)Langmuir-Blodgett或Langmuir-Schaefer技术与软刻蚀技术的各种组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
(vi)使用指定打印电子器件的喷墨打印机在固态或柔性基底上印刷。
根据一些方面和实施方式，本发明的传感器可以连同呼吸浓缩器和/或除湿单元一起使用。
本发明范围内的呼吸浓缩器包括，但不限于，
I.固相微萃取(SPME)–SPME技术基于以液体(聚合物)、固体(吸着剂)或其组合涂覆的纤维。纤维涂层或通过吸收(在涂层为液体时)或通过吸附(在涂层为固体时)从样品中萃取化合物。然后将SPME纤维直接插入感测设备以解吸和随后分析(Ouyang等，Anal.Bioanal.Chem.,386,1059-1073(2006)；Coelho等，J.Chromatography B,853,1-9(2007))。
II.吸着剂管-吸着剂管通常由玻璃组成并包含多种类型的固体吸附材料(吸着剂)。常用吸着剂包括活性炭、硅胶和有机多孔聚合物，诸如Tenax和Amberlite XAD树脂。吸着剂管被附连至空气取样泵用于样品收集。具有以ml/min的校准流动速度的泵通过吸着剂管提取预定体积的空气。贯穿整个取样时期，化学品被捕获在吸着剂材料上。该技术由美国职业安全和健康国家研究所(U.S.National Institute forOccupational Safety and Health)(NIOSH)开发。
III.低温冷凝–低温冷凝为允许回收挥发性化合物用于重新使用的方法。冷凝过程需要非常低的温度，以便挥发性化合物可以被凝结。传统地，含氯氟烃(CFC)冷却剂已经被用于诱导冷凝。目前，液氮被用于低温(低于-160℃)冷凝过程。
本发明范围内的除湿器包括，但不限于，
I.通过冷的冷却盘管提取潮湿空气的装置-使用该方法，当空气水分通过冷的冷却盘管进入容器时，其冷凝成为液滴。然后将“干燥”空气恢复至它的原始温度并返回到感测设备。
II.硅胶-为无定形形式的二氧化硅，其以硬的不规则的微粒或珠子形式合成地生成。联锁空穴的微孔结构提供非常高的表面积(800平方米每克)。该特有结构使硅胶成为高容量干燥剂。由于其与周围空气相比的低蒸气压，水分子附着至硅胶表面。当达到压力平衡时，吸附停止。因此，周围空气的湿度越高，在达到平衡之前吸附的水量越大。因为干燥过程不需要任何化学反应并且它不产生任何副产品或副作用，硅胶作为干燥基底是有利的。
III.活性炭–由将木炭处理为非常多孔的碳物质形成。由于其高度微孔率，活性炭具有非常大的可用于化学反应的表面积。通过进一步化学处理通常增加材料的吸附性质，但仅由高表面积可以获得足够的活化。
IV.干燥剂分子筛–是合成地生成的高度多孔晶体的金属-铝硅酸盐。它们按许多内部空穴的精确直径分类，即和只有当待吸附的分子具有小于空穴开口的直径时，才发生吸附。高极性分子更好地吸附在分子筛上。分子筛从液体或气体中吸附水分子和其它污染物，使其降低至非常低的浓度水平，一般至1ppm。
根据本发明，传感器可以连同化学电阻器、化学电容器、石英晶体微量天平、体声波(BAW)和表面声波(SAW)共振器、电化学电池、表面等离子共振(SPR)和光学分光镜的任一种一起使用。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在某些实施方式中，本发明的传感器不连同与质谱联用的气相色谱(GC-MS)一起使用。
根据一个实施方式，本发明的2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管(SWCNT)以随机网络构型布置。在一些实施方式中，可以通过物理操作或以自组装方法构建SWCNT网络。本文所使用的术语“自组装”指在没有来自外部源干预的情况下组织分子的方法。在溶液/溶剂中或直接在固态基底上发生自组装过程。
根据本发明合成碳纳米管的主要方法包括但不限于，碳的激光烧蚀、石墨棒的电弧放电和烃的化学气相沉积(CVD)。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在这些方法中，在制备各种碳纳米管装置中，结合光刻的CVD已经被发现为最通用的。在CVD方法中，过渡金属催化剂以期望的图像沉积在基底(如硅片)上，其可以使用光刻然后刻蚀成型。然后将具有催化剂沉积物的基底在存在例如二甲苯和二茂铁的气相混合物的情况下置于炉内。碳纳米管通常以垂直于基底表面的方向在催化剂沉积物上生长。目前，各种碳纳米管材料和装置可由商业来源得到。
其它CVD方法包括，但不限于，在不使用过渡金属催化剂的情况下在二氧化硅(SiO2)和硅表面上制备碳纳米管。因此，通过光刻和刻蚀，在硅片上对二氧化硅区域形成图案。然后以CVD或等离子增强CVD(PECVD)方法，在二氧化硅表面上生长碳纳米管。这些方法提供多种形状的碳纳米管束的生产。
本文所使用术语“单壁碳纳米管”指圆柱形状的碳原子薄片，其具有基本上由单层碳原子组成的壁，所述碳原子以具有石墨类型结合的六边形晶体结构组织。纳米管由长径比表征。应当理解的是本文所使用术语“纳米管”指纳米以及微米范围内的结构。
根据各种实施方式，本发明的单壁碳纳米管具有范围从大约0.6纳米(nm)至大约100nm的直径和范围从大约50nm至大约10毫米(mm)的长度。更优选地，单壁碳纳米管具有范围从大约0.7nm至大约50nm的直径和范围从大约250nm至大约1mm的长度。甚至更优选地，单壁碳纳米管具有范围从大约0.8nm至大约10nm的直径和范围从大约0.5微米(μm)至大约100μm的长度。最优选地，本发明的单壁碳纳米管具有范围从大约0.9nm至大约5nm的直径和范围从大约1μm至大约50μm的长度。
包括十二烷硫醇涂覆的金属纳米颗粒的传感器可以如本领域已知的合成，例如，使用两相法(Brust等，J.Chem.Soc.Chem.Commun,801,2(1994))，其具有一些修改(Hostetler等，Langmuir,14,24(1998))。涂覆的金纳米颗粒可以通过相转移试剂TOAB将AuCl4 -从水性HAuCl4·xH2O溶液转移至甲苯溶液合成。在离析有机相之后，将过量的硫醇加入到溶液。硫醇∶HAuCl4·xH2O的摩尔比根据使用的硫醇，可以在1∶1和10∶1之间变化。该执行是为了制备平均尺寸大约3-5nm的金纳米颗粒的单分散溶液。对于十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒，10∶1的硫醇∶Au摩尔比被用于平均直径5nm的纳米颗粒。强力搅拌溶液后，加入大量过量的还原剂NaBH4的水溶液。在室温下持续搅拌反应物至少3小时以产生硫醇涂覆的Au纳米颗粒的暗棕色溶液。得到的溶液在旋转蒸发仪中进一步经历溶剂移除，然后使用乙醇和甲苯多次清洗。金纳米颗粒可以具有任何期望的形态，包括但不限于立方、球面和球体形态。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
然后可以组装(如通过自组装方法)合成的涂覆的纳米颗粒以产生涂覆的纳米颗粒的1D线、2D膜或3D组合体。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
本发明进一步提供诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的方法。该方法包括将本发明的单个传感器暴露至测试样品并在将传感器暴露至测试样品后使用检测装置测量电信号的步骤，由此，如果电信号大于参比值，获得肯定(YES)答案以提供由结核分枝杆菌细菌引起的结核的诊断。肯定/否定(YES/NO)答案可以被显示在连接至传感器的显示器上，而没有进一步操作或处理。
如本文所使用，术语“参比值(reference)”指阀值标准/数值，将测量的电信号与其比较从而获得存在由结核分枝杆菌细菌引起的结核的识别。参比值可以以众多方式中的任意一种获得。例如，参比值可以基于从已知患有由结核分枝杆菌细菌引起的结核或已知为TB阴性的对象的样品数据收集。根据某些方面和实施方式，参比值由研究的统计分析确定，其比较对象的VOC分布与已知的临床结果，并使它们与本发明的传感器的相应的电信号相关联。因此，参比值可以由从对象的样品群体收集的数据获得，其作为数据池，从中可以确定TB阳性和TB阴性对象的电响应的归一化的预期差异。然后，通过选择确定为分类TB阳性和TB阴性样品的界限的电信号的值，生成参比值。根据对象参数，诸如年龄、性别、身高、体重、人种、介入(intervention)等，可以改变参比值。
根据某些方面和实施方式，本发明提供包括本发明的多个传感器(传感器阵列)的系统。例如，该系统可以包括2和6个之间的传感器。在一些实施方式中，系统包括2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管的传感器和十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒的传感器。在其它实施方式中，该系统包括两个十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒的传感器。该系统进一步包括本文所描述的检测装置和处理单元，该处理单元包括使用至少一种算法的学习和图像识别分析仪。
样品分析的算法包括，但不限于主成分分析、Fischer线性分析、神经网络算法、遗传算法、模糊逻辑图像识别等。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。许多算法为基于神经网络的算法。神经网络具有输入层、处理层和输出层。神经网络中的信息遍布整个处理层分布。处理层由节点组成，其通过对它们的节点相互连接模拟神经元。当将神经网络与传感器阵列结合时，传感器数据通过网络传播。以该方式，执行一系列矢量矩阵乘法运算，并且可以快速识别和确定未知的分析物(VOC)。神经网络通过修正来自给定输入的错误的或不期望的输出训练。类似于显示在数据收集中的基本(underlying)图像的统计分析，基于预定的标准，神经网络在数据收集中定位(locate)一致的图像。
合适的图像识别算法包括但不限于主成分分析(PCA)、支持向量机(SVM)、Fisher线性判别分析(FLDA)、软独立建模分类法(SIMCA)、K-最近邻法(KNN)、神经网络、遗传算法、模糊逻辑等。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在一些实施方式中，Fisher线性判别分析(FLDA)和典型判别分析(CDA)以及其组合被用于比较输出信号和来自数据库的可用数据。
自阵列中所有传感器收集的信号的多维数据分析可以使用标准主成分分析(PCA)执行。PCA为通过确定传感器值的线性组合将多维数据空间减少至其主成分的有效方法，以致可以在相互正交的维度中获得所有数据点之间的最大方差。第一主成分提供传感器值之间的最大方差。第二、第三、第四等主成分提供所有数据点之间的减小大小的方差。
具体地，PCA是将众多相关变量转化为少数不相关的变量的数学技术。少数不相关的变量被称为主成分。第一主成分或本征向量对尽可能多的数据中的可变性负责，和每个随后的成分对尽可能多的剩余可变性负责。PCA的主要目的是降低数据集的维度并识别新的基本变量。PCA比较分级模式中的两个或更多个协方差矩阵的结构。比如，除了矩阵的每个元素乘以单个常数以外，一个矩阵可能与另一个相同。因此，该矩阵与另一个成比例。更具体地，矩阵共享同一本征向量(或主成分)，但是它们的本征值相差一个常数。矩阵之间的另一个关系是它们共享共有的主成分，但它们的本征值不同。用于主成分分析的数学技术被称为本征分析。与最大本征值相关联的本征向量具有与第一主成分相同的方向。与第二最大本征值相关联的本征向量确定第二主成分的方向。本征值的和等于方阵的迹，且本征向量的最大数量等于该矩阵中的行数。
本发明的范围内额外的图像识别算法为支持向量机(SVM)。SVM通过构建N-维超平面执行分类，其将数据最佳地分为两类。SVM模型与神经网络密切相关。使用核函数，SVM模型为用于多项式、径向基函数和多层感知分类器的可选的训练方法，其中通过求解线性约束的二次规划问题，而不是通过如在标准神经网络训练中求解非凸、无约束极小化问题来建立网络权重。使用具有S形核函数的SVM模型等同于两层感知神经网络。使用SVM模型，预估变量称为属性，并且用于限定超平面的变换属性称为特征。选择最合适的表示的任务称为特征选择。描述一个情况(即一行预估值)的特征集称为向量。SVM建模的输出提供最佳超平面，其以这样的方式将向量聚类分离，该方式提供一类目标变量在平面的一面上的情况和其他类在平面的另一面上的情况。靠近超平面的向量为支持向量。
完成分析之后，例如，得到的信息可以显示在显示器上、传输至主机或存储在储存装置中用于随后的检索。
本发明进一步提供用于诊断由结核分枝杆菌细菌引起的结核的方法，其包括将多个传感器暴露至测试样品，使用检测装置测量在暴露至测试样品后来自传感器的响应引起的参数以生成响应图像和通过将其与由对照样品获得的存储的数据进行比较而分析响应图像，借此测试样品与对照样品相比的显著不同的响应图像指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核。根据本发明的原理，使用学习和图像识别算法执行该分析。
本文所使用术语“显著不同”指测试样品图像和对照样品图像之间的统计学上显著的数量差异。可以由本领域普通技术人员已知的任意测试确定统计学上显著的差异。统计显著性的常见测试包括t-检验、ANOVA、Kruskal-Wallis、Wilcoxon，Mann-Whitney和优势比等。(未知状态的)个体样品可以与来自参比组(阴性对照)的数据比较，和/或与由已知具有由结核分枝杆菌细菌引起的结核的阳性对照组得到的数据比较。在测试和对照样品间测量的具体响应参数中统计学上显著的提高或降低称为显著差异。对照样品集或响应图像(阳性、阴性)可以被作为用于多次分析的参比数据收集储存。本领域普通技术人员应当理解当比较响应图像与适合的对照时执行测试对象是否具有由结核分枝杆菌细菌引起的活性TB的测定。例如，如果对照为阴性对照，那么测试样品与对照样品相比的显著不同的响应图像指示由结核分枝杆菌细菌引起的TB。相反地，如果对照为阳性对照，那么测试样品与对照样品相比的显著不同的响应图像指示没有由结核分枝杆菌细菌引起的活性TB。
根据某些方面和实施方式，测量多个响应引起的参数。根据这些实施方式，该多个响应引起的参数生成多个图像，然后将其传送至学习和图像识别分析仪，其使用算法从而通过将它们和存储的数据比较而分析信号图像。
在一个实施方式中，测量多个响应引起的参数的步骤包括使用检测装置测量暴露至测试样品后传感器的任意电学性质或光学性质的变化，和从所述响应中提取多个响应引起的参数，所述电学性质诸如，但不限于电阻、阻抗、电容、电感、电导率。响应引起的参数包括但不限于稳态归一化响应、获得稳态归一化响应的时间间隔、移除测试样品后达到基线所需的时间、在暴露峰值处传感器信号的归一化变化、在暴露中间处传感器信号的归一化变化、在暴露结束处传感器信号的归一化变化和传感器信号的曲线下的面积。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在其它实施方式中，响应引起的参数包括但不限于信号开始处的完全非稳态响应、归一化至基线的信号开始处的完全非稳态响应、信号中间处的完全非稳态响应、归一化至基线的信号中间处的完全非稳态响应、完全稳态响应、归一化至基线的完全稳态响应、非稳态响应下的面积、稳态响应下的面积、在暴露至测试样品后响应的梯度、在移除测试样品后响应的梯度、在暴露至测试样品后达到响应的某些百分比所需的时间，诸如达到响应的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％所需的时间，和在移除测试样品后达到响应的某些百分比所需的时间，诸如达到响应的100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％所需的时间。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在另一个实施方式中，测量多个响应引起的参数的步骤包括测量暴露至测试样品后选自传感器的电阻、阻抗、电容、电感、电导率和光学性质的多个响应。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在又另一个实施方式中，测量多个响应引起的参数的步骤包括测量暴露至测试样品后传感器的电阻、阻抗、电容、电感、电导率或光学性质的变化和将响应拟合至函数或多个函数，借此响应引起的参数选自函数常数、函数系数和其组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在进一步实施方式中，测量多个响应引起的参数的步骤包括测量包括测量暴露至测试样品后传感器的电阻、阻抗、电容、电感、电导率或光学性质的变化和处理信号(如通过归一化、校准等)，随后提取多个响应引起的参数。
不受任何理论或作用机制的约束，通过测量传感器的VOC暴露后多个响应引起的参数，可以获得提高灵敏性和特异性的分析。这消除了额外传感器的需要并且提高了患有由结核分枝杆菌引起的TB的对象和健康对象之间的辨别。
即使存在选自吸烟、HIV感染、药疗消耗和其组合的致混淆因素，可以执行本发明的诊断方法。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
根据本发明的原理，测试样品选自对象的呼吸样品和体液或分泌物。本发明的传感器或系统可以直接暴露至呼吸样品或体液或分泌物样品。可选地，本发明的传感器或系统可以暴露至其中已经放置了呼吸样品、体液或分泌物的容器的顶部空间。本发明的传感器或系统可以暴露至对象通过接嘴直接呼出的呼吸，不需要预浓缩或除湿样品。其它可能性包括呼出至惰性袋中，然后将收集的呼吸暴露至本发明的传感器或系统。本发明的范围内的体液或分泌物包括但不限于血清、尿、粪便、汗液、阴道分泌物(discharge)、唾液和精液。每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
本发明提供用于诊断由结核分枝杆菌细菌引起的TB的传感器技术。本发明的传感器技术可以容易地适合作为快速TB测试的一次性家庭-或诊所-试剂盒。图10图解根据本发明用于简单和可靠TB诊断的示例性装置。特别地，该装置包括根据本发明安装在电子芯片上用于信号读出和数据存储的传感器。该装置设计为包括在一端处的开口，该开口适于在移除无菌封口之后捕捉对象的呼吸。通过在该装置的相对端处的USB接口将用于随后数据分析的传感器的读数和软件载入计算机上。该数据可以在少于一分钟内被分析，或在现场或通过数据链路至医生办公室或至中央服务器。
如本文和在所附权利要求中所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(所述，the)”包括复数参考，除非文中明确指出其它情况。因此，例如，提及“图像识别算法”包括本领域普通技术人员已知的多个这样的算法和其等效形式等。
提出下面的实施例，从而更完全地说明本发明的一些实施方式。然而，它们决不应解释为限制本发明的宽范围。本领域普通技术人员可以容易地设计本文公开的原理的许多变化和修改，而不背离本发明的范围。
实施例
材料和方法
研究群体
参与该研究的对象从南非开普敦的三个地点招募。获得来自210个对象(18+年龄，已经签署知情同意书)的共计210个呼吸和痰样品。在运输期间十二个样品损坏，因此从该分析中排除。由两个主要子组构成的研究群体如下：由TB阳性组(n＝64)构成的第一组，其包括显示至少2种TB典型症状的患者，所述症状诸如咳嗽超过2周、连续体重减轻超过2周和/或>38℃的单个记录体温、夜汗、全身疲惫、咳血和胸痛。TB阳性组还显示阳性涂片测试和/或培养；和由两个子群体构成的第二组(对照)：(1)健康对象(n＝67)，其完成8周随访没有任何TB症状发展，和(2)TB阴性组(n＝67)，其包括由于呈现典型TB感染症状被怀疑具有TB感染的对象，但显示全部下述的结合：阴性直接痰涂片测试、8周阴性涂片培养、和实验室检查中用于MTB特异性DNA序列的阴性MTB/RIF测试。因为已知痰涂片测试和培养具有相对低的灵敏性，但非常高(接近100％)的特异性，使用验证TB阴性对象的额外方法，其包括对通过碳涂片测试和培养以及核酸扩增测试(NAAT)证实为阴性的对象的8周临床随访。主要的两个子组在对象的年龄、男女比例和它们的病例档案中先前TB感染测试的结果方面被匹配。研究群体的临床数据总结在表1中。
表1.研究群体的临床数据
§非显著的
呼吸收集、样品制备和储存
以受控的方式和在相同的临床环境中从每个对象收集呼出的肺泡呼吸。经由接嘴(从EcoMedics，Duerten，Switzerland购买)通过反复吸气至全部肺容量持续3-5分钟清除吸入空气的环境污染物，该接嘴包含木炭筒式滤器，由此通常在吸气期间减少超过99.99％的外源VOC的浓度。定期取样未过滤的医院空气并在分析期间忽视取样中识别的典型医院污染。在肺清洗之后，对象立即通过接嘴的单独的呼气口对抗10-15cm的H2O压力呼气以确保仿牛皮纸(vellum)的封闭，以致排除气体的鼻夹带(nasal entrainment)。
呼出的呼吸为肺泡空气和呼吸死腔空气的混合物。死腔空气被自动填充进入单独的袋子，并且将750ml的呼气末呼气(end tidal expirium)取样入惰性聚酯薄膜(Mylar)袋。应当强调的是描述的呼吸收集为单步过程，其不需要在死腔和肺泡呼吸袋之间交换。在呼吸收集之后，立即捕捉呼吸样品中的VOC并通过泵送每个收集袋的内容物通过吸着剂管(流速：150-200ml/min)在用于气体和蒸汽取样(特定处理的；35/60目；100/50mg；从Sigma-Aldrich，China购买)的双床(two-bed)ORBOTM420TA吸着管内预浓缩。通过以100ml/min的速度泵送收集室内的环境空气通过吸着剂管持续10分钟，收集室内空气样品。吸着剂管在4℃下冷藏储存，直到它们被以单个装运并在相似条件下运输至实验室设备用于随后呼吸分析(Laboratory for Nanomaterial-BasedDevices,Technion,Israel)。所有样品(不包括12个损坏的样品)自收集起6个月内分析。
呼吸样品分析
为了将呼吸样品从一次性ORBOTM 420TA吸着管转移至750ml惰性聚酯薄膜袋，使用人工热解吸(TD)系统。使用图1所示装备，在60ml/min的恒定N2(99.999％纯度)流下将管加热至190℃持续8分钟。将呼吸VOC释放入750ml聚酯薄膜袋。然后通过气体取样系统将呼吸样品脉冲(pulse)从聚酯薄膜袋递送进入包含本发明的基于纳米材料的传感器的不锈钢测试室。在暴露之间抽空测试室(～30mtorr)以释放传感器吸附的VOC。Agilent多功能开关34980被用于同时测量作为时间的函数的所有传感器的电阻。在真空中记录5分钟传感器基线响应，随后在呼吸样品暴露下记录5分钟，随后在真空中记录另一个5分钟。为了检测传感器可能的故障，和为了抵消由于老化和/或中毒效应造成的它们基线条件的轻微漂移，通过将传感器暴露至已知浓度的三个校准化合物并记录它们的电阻变化来每日校准传感器。具体而言，使用下面的校准过程：为了消除可能的污染，测试室被抽空持续5分钟，随后将传感器暴露至三种VOC的固定混合物持续5分钟的持续时间，三种VOC包括23.8ppm的异丙醇、6.3ppm的三甲苯和1.2ppm的2-乙基己醇，然后最后为了将校准化合物从测试室消除，抽空测试室持续5分钟。
将传感器暴露至呼吸样品或校准化合物导致电阻的快速且完全可逆的变化(图2C)。从每个传感器的时间依赖性电阻响应提取四个感测特征(响应引起的参数)：(F1)在暴露峰值处传感器电阻的归一化变化，(F2)在暴露的中间处传感器电阻的归一化变化，(F3)在暴露的结束处传感器电阻的归一化变化，和(F4)整个测量的电阻信号的曲线下的面积。然后将对呼吸样品提取的净感测特征除以对参比校准化合物获得的相应值。
基于纳米材料的传感器和传感器制造
十二个基于纳米材料的传感器被用于分析呼吸样品。传感器被设计为交叉反应、化学各异的化学电阻器，其基于两类纳米材料：(i)有机涂覆的球状金纳米颗粒(GNP，核心直径：3-4nm)，和(ii)官能化的单壁碳纳米管(SWCNT)。图2A显示本发明的有机涂覆的球状金纳米颗粒的电极圆(electrode circle)的光学显微图片。插图显示有机加帽的球状金纳米颗粒的膜的示意性代表(未按比例绘制)，所述金纳米颗粒连接电极并在它们之间形成多重路径。图2B显示本发明的基于CNT的传感器的示意性代表(未按比例绘制)。左侧插图显示SWCNT的扫描电子显微图片，其用PAH分子官能化。
有机加帽的金纳米颗粒被如在下述中描述的合成：Peng等，NatureNanotech.,4,669-673(2009)；Tisch等，in ChemicalSensors-Nanostructured Materials,Ed.G.Korotcenkov,2(2),Ch.4,141-202(2010)；Dovgolevsky等，Small,4,2059-2066(2008)；Dovgolevsky等，Small,5,1158-1161(2009)；Dovgolevsky等，J.Phys.Chem.C,114,14042-14049(2010)；WO2010/079490；和WO2011/148371，其中每一篇的内容以它们全部因此并入；并分散在氯仿中。化学电阻层通过如下形成：将溶液滴铸在半圆的微电子换能器上，直到达到若干ΜΩ的电阻。该装置在环境温度下干燥2小时，然后在真空炉内50℃下烘烤过夜。微电子换能器由具有300nm热氧化物的硅(Silicon QuestInternational，Nevada，US)上的十对圆形互相交错(1D)的金电极组成。圆形电极区域的外直径为3mm，并且两个邻近的电极之间的间隙和每个电极的宽度都为20μm。
官能化单壁碳纳米管的传感器通过将SWCNT(来自ARRYInternational LTD，Germany；～30％金属的，～70％半导电的，平均直径＝1.5nm，长度＝7mm)在二甲基甲酰胺(DMF，来自Sigma Aldrich Ltd.，>98纯度)中的溶液滴铸在预先准备的电换能器上形成。传感器基于SWCNT的电连续随机网络(U.S.8,366,630；U.S.8,481,324；其中每一篇的内容以它们全部因此并入)。沉积之后，装置在环境条件下缓慢干燥过夜以增强SWCNT的自组装和提供溶剂的蒸发。重复该过程直到获得100ΚΩ至10ΜΩ的电阻。SWCNT传感器的微电子换能器由具有两微米的热氧化物的硅(Silicon Quest International，Nevada，US)上的十对4.5mm宽、互相交错的Ti/Pd电极组成。两个邻近的电极之间的间隙为100μm。SWCNT传感器用2-甲基-2-丁烯或用多环芳烃(PAH)衍生物有机官能化。使用的PAH衍生物(PAH1-PAH6)的主要结构性质在表2和图3中提出。
图2.PAH衍生物的主要结构性质
总计十二个基于纳米材料的传感器被用于分析呼吸样品。三个传感器显示信噪比<3∶1，因此从该分析中排除。因此，对于呼吸分析，使用九个传感器，具有信噪比>3∶1。这些传感器的列表在表3中提供。
表3.基于纳米材料的传感器
当暴露至呼吸中典型的VOC时，用于该研究的GNP和SWCNT传感器快速且可逆地响应，其中对水蒸气具有非常低的响应性(Zilberman等，Adv.Mater.22,4317-4320(2010)；Zilberman等，Langmuir,25,5411-5416(2009)；Zilberman等，ACS Nano,5,6743-6753(2011)；Peng等，Nat.Nanotech.,4,669-673(2009)；Peng等，Nano Lett.,8,3631-3635(2008)；和Konvalina等，ACS Appl.Mater.Interfaces,dx.doi.org/10.1021/am2013695(2011)；其中每一篇的内容以它们全部因此并入)。后者是重要的，这是由于呼出的呼吸中高的背景湿度，其可以掩盖一般以低得多的浓度存在于呼吸中的指示TB的呼吸VOC的信号。而且，在包括TB的许多疾病中，由细胞生物化学过程生成的呼吸VOC生物标记的组成经历VOC浓度的非常细微的变化(Tisch等，Rev.Chem.Eng.,26,171-179(2010)；Amann等，Euro.Resp.Soc.Monograph,49,96-114(2010)；和Amann等，Mini-Rev.Med.Chem.,7,115-129(2007))。
值得注意的是在通常的成批生产中，大约70-76％的生产的传感器展现具有±3％方差的相似的电和感测行为，这些传感器被选择用于临床相关的分析。不同批次之间的可再现性估计在±3-4％方差。这些方差小于由传感器获得的响应。此外，相同的传感器在所有分析(TB和对照样品)中使用。因此，这些方差不影响获得的结果。通常，每个传感器的制造成本估计在～80分/传感器，其中使用流水线生产预计的制造成本低至～15-20分/传感器。
统计分析和盲法实验
使用标准主成分分析(PCA；Roeck等，Chem.Rev.,108,705-725(2008))分析由所有传感器获得总体信号。PCA为将多维数据空间减少至其主成分的有效方法，并且因此提高数据的人感知。用于PCA的输入变量为由传感器响应提取的四个特征。PCA提供传感器感测特征的线性组合的测定，以致可以在相互正交的维度中获得所有数据点之间的最大方差。结果表示来自第一主成分的传感器感测特征之间的最大方差，并且产生从第二至第三主成分等减小大小的方差。
在数据分析的机器学习阶段期间，60个样品的独立集(20TB阳性、20TB阴性和20健康对照)从198个样品中盲选出，并且不标记放置在一边。该集被作为验证盲集使用。剩余138样品(44TB阳性、46TB阴性和46健康对照)被作为训练集使用以搜索适合TB诊断的气味特异性灵敏的传感器。接收器操作特征(ROC)曲线被施加至12个功能传感器的归一化响应，其说明随辨别阀值变化的二元分类(患者对对照)表现。对138个训练集样品的传感器分类，设置80％准确性的任意阀值。因此，只有达到高于阀值得分的传感器被用于分组盲集。计算每次测试的灵敏性(真阳性/真阳性+假阴性)、特异性(真阴性/真阴性+假阳性)、准确性(真阳性+真阴性/n)、阳性预测值(PPV＝真阳性/真阳性+假阳性)和阴性预测值(NPV＝真阴性/真阴性+假阴性)，评估诊断模型的辨别力。统计测试由SAS JMP，Version10.0执行。
比较实施例
测试三个以PAH1-PAH3涂覆的基于碳纳米管的传感器和两个以叔-十二烷硫醇或2-乙基己硫醇涂覆的基于金纳米颗粒的传感器以评价它们区分TB阳性和对照样品的能力。对于每个传感器，来源于ROC曲线的尤登割点(最佳灵敏性+特异性-1)被作为分类界限使用。在所有五个传感器中，获得的分类准确性或者随机或稍稍较高(准确性范围54％-69％；表4)。此外，46％-57％范围的曲线下的面积(图4A-4E)也表示这些传感器仅提供TB阳性和对照样品之间较差(only poor)的辨别能力。
表4：传感器统计分析
基础材料 有机官能度 准确性 ROC曲线面积
金纳米颗粒 叔-十二烷硫醇 58％ 46％
金纳米颗粒 2-乙基己硫醇 54％ 52％
单壁碳纳米管 PAH1 69％ 57％
单壁碳纳米管 PAH2 65％ 62％
单壁碳纳米管 PAH3 69％ 48％
因此，这些传感器不适合由结核分枝杆菌引起的TB的诊断。
实施例1：使用单个基于纳米材料的传感器识别TB患者
通过将44名TB阳性患者的呼吸样品与94名TB阴性患者和健康对照的呼吸样品比较，测试本发明的三个传感器诊断TB的可行性。每个传感器对所有(或对某一子集)呼出的呼吸样品中存在的VOC响应。根据TB阳性患者和对照组(包括TB阴性患者和健康对照两者)之间训练集差异的准确性——使用留一交叉验证法(leave-one-out crossvalidation)来确定TB阳性和健康对照之间的界限值，选择感测特征。比较所有12个归一化感测特征的辨别能力，所述感测特征由指定为S02、S26和S33的三个传感器读出(每个传感器四个特征)。组之间的所有特征很好地辨别。由十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒传感器(S02和S26)获得的感测特征得到比来自SWCNT传感器的特征稍好的结果。以盲法测试使用60个未知的测试样品证明感测特征的辨别能力。作为实例，表5列出使用传感器S26的单一特征(即F3)的使用的训练集和盲法测试的分类测试结果，其提供最佳结果。盲法测试验证得到超过90％的灵敏性、特异性和准确性的值。
表5.对训练集和盲法测试验证二者，TB的统计分类成功
图5B示出TB阳性和对照群体的很好分开的聚类，其使用十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒(S26)的单个传感器的单一特征(F3)获得。界限值设为0.49。这是用于将盲样品分类的界限值。
特别地，当使用尤登割点(最佳灵敏性+特异性-1)时，在训练集分类中，80％准确性的阀值被用来过滤掉TB检测较不灵敏的传感器。发现三个传感器符合标准，因为由它们中每个提取的感测特征表现强有力的分类能力。这些传感器被用于呼吸样品的盲法分析。具有轻微表面形态差异的十二烷硫醇有机层涂覆的两个基于GNP的传感器得到高分结果。第一传感器(GNP1)以88％的准确性正确地从138个训练样品中分类出121个。ROC的曲线下面积(AUC)为94.8％。当相同的阀值被用于验证集分类时，第一传感器灵敏性、特异性和准确性分别得分90％、93％和92％。而且，当将阀值变化至更高灵敏性(95％)时，由盲法实验计算的NPV为94％。当通过增加训练集分类的特异性至95％而降低假阴性的比率时，达到93％的PPV(表6；图5A-5B)。在非常相似条件下制作的第二传感器(GNP2)能够以83％的准确性和90％的ROC的AUC清晰地区分TB样品和对照样品。当以F2感测特征分类60个未标记的样品时，达到90％灵敏性、82％特异性和85％的总准确性(表6，图5C-5D)。包括用2-甲基-2-丁烯感测层改性的SWCNT(CNT1)的第三传感器在盲法实验中得到86％的总准确性，和80％的灵敏性和90％的特异性。盲法测试的结果非常接近训练集，其中当采用ROC分析时，准确性为84％和AUC为87.6％(表6，图5E-5F)。因此，本发明的单一感测特征和单一传感器可以被用于提供TB阳性和对照群体的很好分开的聚类，并因此可以提供TB阳性呼吸样品与对照的区分。值得注意的是即使由于安全规程在不同的地点收集样品，也没有观察到健康对照和TB阴性样品的传感器响应之间的显著差异。因此，虽然对由于急性TB炎性过程呼出的呼吸组成中的全面改变非常灵敏，但本发明的传感器基本上不受取样环境的影响。本发明的单个传感器通过呼吸分析提供TB的诊断，而不需要测量后的分析。
表6.统计分析结果
§尤登割点来源于ROC曲线，使用最佳的(灵敏性+特异性-1)
*在训练集分组中通过96％的特异性选择的纳入割点。
**在训练集分组中通过95％的灵敏性选择的排除割点。
TP＝真阳性；FN＝假阴性；TN＝真阴性；FP＝假阳性；灵敏性＝(TP/TP+FN)；特异性＝(TN/TN+FP)；准确性＝(TP+TN/n)；阳性预测值(PPV)＝(TP/TP+FP)；和阴性预测值(NPV)＝(TN/TN+FN)
实施例2：传感器对主要致混淆因素的响应
TB患者的吸烟、TB药疗和HIV共感染是可能影响感测信号的重要致混淆因素。因此，检查这三个致混淆因素对传感器读出信号的影响。发现三个传感器没有一个对研究的致混淆因素显示显著响应。表6A-6B显示本发明的十二烷硫醇涂覆的GNP传感器对吸烟不灵敏，即使已知吸烟造成对人类呼吸样品的化学组成的显著变化(Buszewski等，Biomed.Chromatogr.,21,553-566(2007)；Amann等，Euro.Resp.Soc.Monograph,49,96-114(2010)；和Miekisch等，Clinica Chimica Acta.,347(1-2),25-39(2004))。相同的传感器对44名TB阳性患者的呼吸样品的感测信号不区分HIV阳性和HIV阴性TB患者的呼吸样品。HIV阳性TB患者的聚类与HIV阴性TB患者的聚类完全重叠(图6D)，显示传感器对患者的HIV共感染不灵敏。此外，没有受到任何治疗的新诊断的TB患者(新形成的，De Novo)不能与已经受到治疗的TB患者区分(图6E-6F)。在所有三种情况中，留一交叉验证法的结果为任意的。因此，对于分别56％、55％和54％的ROC AUC的对象的吸烟习惯、HIV状态或药疗治疗，本发明的传感器正确地识别了92％的盲样，不超过随机检测能力。因此，结论是本发明的传感器的感测信号不受包括吸烟习惯、TB药疗和HIV共感染的若干重要致混淆因素影响。
实施例3：使用包括基于GNP和SWCNT的传感器的传感器阵列 识别TB患者
使用来自三个不同传感器的两个不同感测特征的组合评估本发明的传感器阵列识别TB患者的能力。具体地，使用基于GNP的传感器(S02，S26)的一个特征和基于SWCNT的传感器(S33)的一个特征。来自三个传感器的双特征的组合得到更好的分类结果。灵敏性、特异性和准确性的值的范围从80％至93％。然而，最大分类成功不超过最好的单一感测特征的最大分类成功(传感器S26的F3；参见表5)。
图7和8显示作为代表性实例的两个不同感测特征的组合的二维图。虚线代表TB阳性和对照样品的聚类之间的界限。2D聚类很好地分开，在它们之间有很少重叠。表5列出相应的分类成功。盲法实验的灵敏性、特异性和准确性的值通常在90％以上。最终，使用来自三个不同传感器的十二个感测特征的组合评估本发明的传感器阵列识别TB患者的能力。组合信号的主成分分析显示TB样品的聚类与对照样品的聚类很好地分开(图9)。具体地，通过分开面将聚类很好地分开，借此PC1、PC2和PC3累计地包含93％的数据方差。主成分分析(PCA)得到优异的分类成功，其可比得上两个传感器组合的通常分类成功(参见表5)。
因此，本发明的GNP和SWCNT传感器能够在盲法实验中识别TB阳性对象并将它们与TB阴性和健康对象区分开。达到大于90％的灵敏性、特异性和准确性的非常高的分类成功。结果显示是非常可靠的和可再现的。增加读出信号的数目不提高分类成功。因此，本发明的传感器的单一读出信号提供由结核分枝杆菌细菌引起的TB的诊断，并可以被用于TB的呼吸测试，该测试可以容易地适应作为快速TB测试的一次性家庭或诊所试剂盒，适合群体筛查。
虽然已经说明和描述发明的某些实施方式，但应当清楚的是发明不限于本文描述的实施方式。多种修改、改变、变化、替代和等效形式对本领域普通技术人员将是清楚的，而不背离本如所附权利要求所描述的本发明的精神和范围。

Claims (36)

1.诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒和2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管中的至少一种的传感器；
(b)将所述传感器暴露至选自所述对象的呼出的呼吸和至少一种体液或分泌物的测试样品；
(c)在所述传感器暴露至所述测试样品后使用检测装置测量电信号；和
(d)如果所述电信号大于参比值，则诊断由结核分枝杆菌细菌引起的结核。
2.权利要求1所述的方法，其中所述传感器进一步包括基底和所述基底上的多个电极。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述传感器以选自电容传感器、电阻传感器、化学电阻传感器、阻抗传感器和场效应晶体管传感器的形式配置。
4.权利要求1或2所述的方法，其中所述十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒为选自1D线、2D膜和3D组合体的构型；或其中所述2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管以随机网络构型组织。
5.权利要求1或2所述的方法，其中在暴露所述传感器至所述测试样品后测量的所述电信号选自电阻、电导、交流电流(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势和电压阀值。
6.权利要求2所述的方法，其中所述十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒或所述2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管形成所述电极之间的导电路径。
7.权利要求6所述的方法，其中在所述十二烷硫醇或2-甲基-2-丁烯涂层上吸附至少一种指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的挥发性有机化合物后，所述电极之间的电导率变化，由此提供指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的可测量信号。
8.权利要求1或2所述的方法，其中所述传感器进一步包括呼吸浓缩器和除湿单元中的至少一种。
9.权利要求1或2所述的方法，其中所述传感器进一步包括化学电阻器、化学电容器、石英晶体微量天平、体声波(BAW)和表面声波(SAW)共振器、电化学电池、表面等离子共振(SPR)和光学分光镜中的至少一种。
10.权利要求1或2所述的方法，其中即使在存在选自吸烟、HIV感染、药疗消耗和其组合的致混淆因素的情况下，执行诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核。
11.用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的传感器，所述传感器包括十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒和2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管中的至少一种。
12.权利要求11所述的传感器，进一步包括基底、所述基底上的多个电极和检测装置。
13.权利要求11或12所述的传感器，其以选自电容传感器、电阻传感器、化学电阻传感器、阻抗传感器和场效应晶体管传感器的形式配置。
14.权利要求11或12所述的传感器，其中所述十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒为选自1D线、2D膜和3D组合体的构型；或其中所述2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管以随机网络构型组织。
15.权利要求12所述的传感器，其中所述检测装置包括用于测量电阻、电导、交流电流(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势、光学性质或电压阀值变化的设备。
16.权利要求12所述的传感器，其中所述十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒或所述2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管形成所述电极之间的导电路径。
17.权利要求16所述的传感器，其中在所述十二烷硫醇或2-甲基-2-丁烯涂层上吸附至少一种指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的挥发性有机化合物后，所述电极之间的电导率变化，由此提供指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核的可测量信号。
18.权利要求11或12所述的传感器，进一步包括呼吸浓缩器和除湿单元中的至少一种。
19.权利要求11或12所述的传感器，进一步包括化学电阻器、化学电容器、石英晶体微量天平、体声波(BAW)和表面声波(SAW)共振器、电化学电池、表面等离子共振(SPR)和光学分光镜中的至少一种。
20.用于诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的系统，所述系统包括：
(a)选自十二烷硫醇涂覆的金纳米颗粒、2-甲基-2-丁烯涂覆的单壁碳纳米管和其组合的多个传感器，
(b)检测装置；和
(c)处理单元，其包括学习和图像识别分析仪，其中所述学习和图像识别分析仪接收传感器输出信号并将它们与存储的数据比较。
21.权利要求20所述的系统，其中每个传感器进一步包括基底和所述基底上的多个电极。
22.权利要求20或21所述的系统，其中每个传感器以选自电容传感器、电阻传感器、化学电阻传感器、阻抗传感器和场效应晶体管传感器的形式配置。
23.权利要求20或21所述的系统，其中所述检测装置包括用于测量电阻、电导、交流电流(AC)、频率、电容、阻抗、电感、迁移率、电势、光学性质或电压阀值变化的设备。
24.权利要求20或21所述的系统，进一步包括呼吸浓缩器和除湿单元中的至少一种。
25.权利要求20或21所述的系统，进一步包括化学电阻器、化学电容器、石英晶体微量天平、体声波(BAW)和表面声波(SAW)共振器、电化学电池、表面等离子共振(SPR)和光学分光镜中的至少一种。
26.权利要求20或21所述的系统，其中所述学习和图像识别分析仪包括选自人工神经网络算法、主成分分析(PCA)、支持向量机(SVM)、多层感知器(MLP)、广义回归神经网络(GRNN)、模糊推理系统(FIS)、自组织映射(SOM)、径向基函数(RBF)、遗传算法(GAS)、神经模糊系统(NFS)、自适应共振理论(ART)、偏最小二乘法(PLS)、多元线性回归(MLR)、主成分回归(PCR)、判别函数分析(DFA)、线性判别分析(LDA)、聚类分析和最近邻法的至少一种算法。
27.诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供根据权利要求20或21的系统；
(b)将所述传感器暴露至选自所述对象的呼出的呼吸和至少一种体液或分泌物的测试样品；
(c)在暴露至所述测试样品后使用检测装置测量来自所述传感器的响应引起的参数以生成响应图像；和
(d)使用图像识别算法通过将它与存储的由对照样品获得的数据比较来分析所述响应图像，由此所述测试样品与所述对照样品相比的显著不同的响应图像指示由结核分枝杆菌细菌引起的结核。
28.权利要求27所述的方法，其中所述响应引起的参数选自稳态归一化响应、获得所述稳态归一化响应的时间间隔和移除所述测试样品后达到基线的时间间隔。
29.权利要求27所述的方法，其中所述响应引起的参数选自所述暴露峰值处传感器信号的归一化变化、所述暴露中间处的传感器信号的归一化变化、所述暴露结束处的传感器信号的归一化变化和所述传感器信号曲线下的面积。
30.权利要求27所述的方法，其中所述响应引起的参数选自所述信号开始处的完全非稳态响应、归一化至基线的所述信号开始处的完全非稳态响应、所述信号中间处的完全非稳态响应、归一化至基线的所述信号中间处的完全非稳态响应、完全稳态响应、归一化至基线的完全稳态响应、非稳态响应下的面积、稳态响应下的面积、在暴露至所述测试样品后所述响应的梯度、在移除所述测试样品后所述响应的梯度、暴露至所述测试样品后达到所述响应的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％所需的时间，在移除所述测试样品后达到所述响应的100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％所需的时间。
31.权利要求27所述的方法，其中步骤(c)包括在暴露至所述测试样品后测量来自所述传感器的多个响应引起的参数以生成多个响应图像。
32.权利要求31所述的方法，其中测量多个响应引起的参数的步骤包括测量在暴露至测试样品后来自所述传感器的多个电信号。
33.权利要求31所述的方法，其中测量多个响应引起的参数的步骤包括测量在暴露至测试样品后来自所述传感器的电信号和将所述电信号拟合至一个函数或多个函数，借此所述响应引起的参数选自函数常数、函数系数和其组合。
34.权利要求31所述的方法，其中测量多个响应引起的参数的步骤包括测量在暴露至测试样品后来自所述传感器的电信号和处理所测量的电信号，随后提取所述多个响应引起的参数。
35.权利要求34所述的方法，其中处理所测量的电信号的步骤包括归一化所测量的电信号，校准所测量的电信号或其组合。
36.权利要求27所述的方法，其中即使在存在选自吸烟、HIV感染、药疗消耗和其组合的致混淆因素的情况下，执行诊断对象内由结核分枝杆菌细菌引起的结核。
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