CN104758089A - 用于塞住经皮心脏瓣膜泄漏的ecm条带 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于塞住经皮心脏瓣膜泄漏的ECM条带。描述了用于医学地密封与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置和方法。例如，设置可生物吸收组织可渗入片使其插入通过瓣周漏。还设置延伸通过所述片的丝状物，当抽拉所述丝状物时造成所述片在瓣周漏的每一侧上围绕所述丝状物聚集。可以通过一系列阻挡部和/或使用加盖构件从而固定所述片的聚集位置。

Description

用于塞住经皮心脏瓣膜泄漏的ECM条带

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年1月8日提交的美国临时申请No.61/924,813的权益，所述申请以引用的方式并入本文。

技术领域

本公开涉及一种用于密封与植入的心脏瓣膜相关的瓣周漏的装置和方法。特别地，公开了一种装置和方法，其用于经皮关闭自然瓣膜环和植入瓣膜的壁之间的开口并且促进自然瓣膜环和植入瓣膜的壁之间的开口的愈合。

背景技术

人类心脏为高度肌化脉管系统的部分，限定了四个腔：右心房、右心室、左心房和左心室。每个腔与用于控制血流方向的单向瓣膜相关。血流通过由心肌的规律收缩(心脏收缩)和舒张(心脏舒张)产生的压力而驱动。心室周围的肌肉的收缩增加了通过单向出口瓣膜驱动血液的心室腔内的压力。当腔舒张时产生负压，负压造成血液从相关的心房通过单向入口瓣膜流入。

缺氧血液经由右心房通过三尖瓣抽入心脏，并且进入右心室。在心脏收缩的过程中，心室压力增加从而通过肺动脉瓣将缺氧血液推出右心室。血液在肺部系统中充氧并且收集在左心室中。在心脏舒张的过程中，充氧血液从左心房通过僧帽瓣(或二尖瓣)抽出并且进入左心室。在心脏收缩的过程中，心室压力增加从而通过主动脉瓣将充氧血液推出左心室。

腔的每一者抵抗逆行性流动，例如从心室返回至其相应的心房或者从动脉返回至其相应的心室。每个瓣膜被环状物围绕，所述环状物包括支撑瓣膜的致密纤维环。环状物的胶原环为必需抵抗回流压力的瓣叶提供锚点。

每年约五百万美国人被诊断为具有心脏瓣膜疾病。存在数种类型的心脏瓣膜疾病，例如瓣膜狭窄和瓣膜关闭不全。当瓣叶变得刚性从而使瓣膜开口变窄并且因此减少可以通过瓣膜开口的血液的体积时，出现瓣膜狭窄。当瓣叶不能合适地关闭从而使得血液逆向流过瓣膜时，出现瓣膜关闭不全。

公知的是通过替换病态瓣膜或受损瓣膜来治疗心脏瓣膜疾病。无论是外科程序还是经皮程序都涉及对环状物进行矫形从而容纳假体心脏瓣膜(人造的或机械的)。在植入之后，可能形成瓣周漏，这使得在患者组织和植入瓣膜之间围绕植入瓣膜的回流。这些泄漏可能例如由于经矫形的环状物不符合植入瓣膜的形状而出现。其它原因可能是自然瓣膜表面上的钙斑块的积累。在准备植入时，当环状物扩张时，钙沉积可能破裂从而造成植入位置的不规则性。瓣周漏可能造成减弱的瓣膜功能、血压的损失、增加的心脏应力和溶血性贫血。因此需要一种改进的和/或替代性的装置和系统，以用于关闭瓣周漏装置。

发明内容

在某些方面，本公开提供一种可以有效地处理瓣周漏的独特的医用装置和技术。根据本公开的一些形式，所述医用装置被构造成使用细胞外基质材料从而封闭瓣周漏并且促进瓣周漏的愈合。于是，在一个实施方式中，本公开提供用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置。所述装置包括关闭元件，所述关闭元件包括可生物吸收组织可渗入片，所述可生物吸收组织可渗入片被设定尺寸并被构造成用于经皮递送通过瓣周漏。所述装置进一步包括一系列在第一端部和第二端部之间间隔排列的孔口，和一个或多个可滑动地延伸通过孔口的丝状物。所述装置被构造成可以在丝状物上从第一更长条件聚集成第二条件，所述第二条件通过第一聚集区域、中间区域和第二聚集区域限定，所述第一聚集区域设置在所述瓣周漏的第一侧上，所述中间区域延伸通过所述瓣周漏，所述第二聚集区域设置在所述瓣周漏的第二侧上。根据实践本公开的特定形式，关闭元件由细胞外基质材料组成。在一个实施方式中，一个或多个丝状物附接至关闭元件。特定的本发明变体形式包括一个或多个附接元件，所述附接元件被构造成将关闭元件附接至血管壁。

在一个形式中，所公开的装置包括一个或多个盖子，所述盖子具有丝状物通道，所述丝状物通道被构造成容纳一个或多个丝状物。在一个实施方式中，所述盖子由可生物吸收材料组成。在实践本公开的特定模式中，一个或多个丝状物进一步包括一个或多个阻挡部，所述阻挡部被构造成摩擦地接合加盖元件。在一个方面，通道和/或丝状物被构造从而使得丝状物在第一方向上穿过通道但是抵抗在第二方向上反向穿过通道。在一个方面，丝状物由可生物吸收材料组成。

在本公开的另一个实施方式中，提供用于关闭瓣周漏的方法。所述方法包括将关闭装置递送至瓣周漏。关闭装置包括可生物吸收组织可渗入材料的细长条带，所述可生物吸收组织可渗入材料的细长条带被设定尺寸并被构造成横向于瓣周漏，所述关闭装置还包括一个或多个丝状物，所述丝状物与所述材料可滑动地相联。所述方法还包括通过瓣周漏插入关闭装置使得一部分从所述瓣周漏的任一侧延伸一部分横向于所述瓣周漏。所述方法进一步包括使细胞外基质材料的条带在所述瓣周漏的每一侧上变形。在一些形式中，可生物吸收组织可渗入材料包含细胞外基质材料。

在一些形式中，所公开的方法进一步包括将关闭装置附接至血管壁。在特定实施方式中，所公开的方法进一步包括固定关闭装置在丝状物上的位置。在特定实施方式中，包括丝状物通道的加盖元件可以在丝状物上前进。

在另一个实施方式中，本公开提供用于关闭瓣周漏的方法，所述方法包括通过瓣周漏插入插管装置。所述方法进一步包括在瓣周漏的远侧上展开关闭装置，所述装置包括可生物吸收组织可渗入材料的条带，所述可生物吸收组织可渗入材料的条带被设定尺寸和构造成穿过瓣周漏，所述关闭装置还包括一个或多个丝状物，所述丝状物可滑动地延伸通过一系列开口。所述方法进一步包括使所述材料在所述瓣周漏的远侧上变形，扩张其横截面轮廓。所述方法进一步包括使所述插管装置通过所述瓣周漏回缩，并且展开关闭装置在所述瓣周漏的近侧上的第二部分，其中装置的一部分延伸通过所述瓣周漏。所述方法进一步包括使所述材料在所述瓣周漏的近侧上变形，扩张第二部分的横截面轮廓。在一些形式中，可生物吸收组织可渗入材料包含细胞外基质材料。

在一些形式中，所公开的方法进一步包括在所述漏的远侧和/或近侧上将关闭元件附接至血管壁。在特定实施方式中，所公开的方法进一步包括固定关闭装置在丝状物上的位置从而使得关闭装置维持扩张的横截面轮廓。特定的本发明变体形式进一步包括在丝状物上引入盖子的步骤，所述盖子包括丝状物通道，所述丝状物通道容纳丝状物。

本发明的其它实施方式以及所公开的实施方式的特征和优点将通过如下描述变得明显。

附图说明

图1提供了所公开的装置的一个实施方式的俯视图连同所公开的加盖元件的一个实施方式的侧视图。

图2提供了所公开的装置的一个实施方式的侧视图。

图3提供了插在瓣周漏中的所公开的装置的一个实施方式的图。

图4提供了固定在瓣周漏中的所公开的装置的一个实施方式的图。

图5提供了具有替代性加盖元件实施方式的所公开的装置的一个实施方式的俯视图。

图6A提供了装载在插管装置内并且递送至瓣周漏位置的所公开的装置的一个实施方式的侧视图。

图6B提供了装载在推动通过瓣周漏的插管装置内的所公开的装置的一个实施方式的侧视图。

图6C提供了所公开的装置的一个实施方式的侧视图，其中第一部分从插管装置中展开。

图6D提供了所公开的装置的一个实施方式的侧视图，其中第一部分已经扩张。

图6E提供了所公开的装置的一个实施方式的侧视图，其中插管装置已经进一步回缩并且所公开的装置的额外部分已经展开通过瓣周漏。

图6F提供了所公开的装置的一个实施方式的侧视图，其中所公开的装置已经固定在瓣周漏内。

图7提供了显示用于关闭瓣周漏的本公开的一个实施方式的流程图。

图8提供了显示用于关闭瓣周漏的本公开的一个实施方式的流程图。

图9提供了显示所公开的装置的一个实施方式的立体图。

具体实施方式

为了促进理解本公开的原理的目的，将参考图中所示的实施方式并且将使用特定语言来描述所述实施方式。然而将理解不旨在限制权利要求书的范围，并且本公开所属领域的技术人员通常能够想到所示装置的替代形式和修改形式以及本文所示的本公开的原理的其它应用。

关于说明书和权利要求书，应注意除非另有说明，单数形式“一个”、“一种”、“所述”等包括复数指示物。举例而言，表述“一种装置”或“所述装置”包括一个或多个所述装置及其等价形式。还应注意方向术语，例如“上”、“下”、“顶部”、“底部”等在本文中仅为了读者的便利性从而帮助读者理解所示的实施方式，并且这些方向术语的使用不旨在以任何方式将所描述的、所示的和/或要求保护的特征限制成特定方向和/或定向。

现在参考图1和2，用于阻塞瓣周漏的装置100包括关闭元件110、加盖元件200和丝状物122。关闭元件110包括具有第一端部112和第二端部114的可生物吸收组织可渗入片状材料116。在一些形式中，孔口120在第一端部112和第二端部114之间延伸。在特定实施方式中，设置周边缝合部126以增强可生物吸收组织可渗入片状材料116。在一些形式中，丝状物122可以经由孔口120滑动。在特定实施方式中丝状物122在丝状物附接位置124处附接至关闭元件110。在一些形式中，丝状物122还可以包括阻挡部204。加盖元件200包括本体201和丝状物通道202。在一些形式中丝状物122穿过丝状物通道202。

现在参考图3，显示了在瓣周漏内部分展开的用于阻塞瓣周漏的装置100。瓣周漏横跨在植入瓣膜的瓣膜壁VW和患者组织PT之间。关闭元件110具有第一端部112和第二端部114。在特定实施方式中，第一端部112从瓣周漏的近侧插入至远侧，同时第二端部114保持在瓣周漏的近侧上。关闭元件110进一步包括可生物吸收组织可渗入片状材料116。在一些形式中，可生物吸收组织可渗入片状材料116包含细胞外基质材料。在一些形式中，所公开的装置100进一步包括丝状物122和/或孔口120。在一些形式中，阻挡部204位于丝状物122内或丝状物122上。在一些形式中，丝状物122穿过加盖元件200的丝状物通道202。在一些形式中，加盖元件200进一步包括本体201。

现在参考图4，图4显示了用于阻塞瓣周漏的装置100，所述装置100在瓣膜壁VW和患者组织PT之间的瓣周漏内展开。展开的瓣膜具有包括第一端部112的第一聚集部分140、中间区域144和包括第二端部114的第二聚集部分142。在一些形式中，丝状物122从所述第一聚集部分140跨越通过中间区域144直至第二聚集部分142。在一些形式中，加盖元件200通过将丝状物122固定在丝状物通道202中从而将关闭元件110保持在该聚集状态下。

在特定实施方式中，孔口120包括通过所述可生物吸收组织可渗入片状材料116的孔。可以设想适合于使材料聚集或群聚的其它构造。某些非限制性实例包括向材料116附接环或环箍，和向材料116附接管道状片。

如图5中所示，装置100可以包括两个或多个丝状物122。在某些实施方式中，丝状物122由可生物吸收的合成材料(例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物)组成。在一些形式中，丝状物122由不可吸收的生物相容材料(例如镍钛诺)或不可吸收的合成聚合物组成。在一些形式中，丝状物122可以由自然出现的材料(例如细胞外基质材料)组成。在一些形式中，丝状物122可以靠近装置100的第一端部112附接至装置100。附接的示例性方法包括例如缝合或使用生物相容的粘合剂。丝状物122可以例如附接在可生物吸收组织可渗入片状材料116的层状物之间，或者也可以附接在可生物吸收组织可渗入片状材料116的外表面上。在特定实施方式中，例如当存在两个或多个丝状物122时，丝状物122可以靠近装置100的远端互相连接形成连续的丝状物，从而使得当展开时装置100在丝状物122上聚集。在另一个形式中，丝状物122可以延伸超过装置100的远端从而使得丝状物122可以固定至血管壁或瓣膜壁从而使得装置100在丝状物122上聚集。还设想与加盖元件200相似的保持元件可以包括在装置100的远侧上。所述保持元件可以被构造成固定丝状物122的远端靠近可生物吸收组织可渗入片状材料116的远端。

在一些形式中，丝状物122包括阻挡部204，所述阻挡部204被构造成在第一方向上穿过加盖元件200的丝状物通道202，例如从而使得加盖元件朝向关闭元件110的第一端部112移动。在特定实施方式中，阻挡部204被构造成抵抗丝状物在第二方向上返回通过加盖元件200的丝状物通道202，例如使加盖元件200远离关闭元件110的第一端部112移动。在一些形式中，阻挡部被构造成与丝状物122一体，例如包括丝状物的结头或锯齿状突起。在其它形式中，阻挡部增加至丝状物122，例如为珠子或纽扣。在一些形式中阻挡部204由可生物吸收的合成材料(例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物)组成。在其它实施方式中，丝状物122可以由在单丝材料中包含双向倒钩的自锚固缝合材料组成。所述实施方式将使得丝状物在第一方向上穿过孔口120和丝状物通道202并且抵抗丝状物122在第二方向上穿过孔口120和丝状物通道202。在另一个实施方式中，丝状物122可以由形状记忆材料(例如镍钛诺)组成。

如图5中所示，在使用两个或多个丝状物122的实施方式中，可以使用一个或多个加盖元件200。在一些形式中，加盖元件200被构造成通过丝状物通道202容纳一个或多个丝状物。在另一个示例性实施方式中，每个丝状物122与分离的加盖元件200相联。还设想单个加盖元件200可以包括一个或多个丝状物通道202以用于容纳多个丝状物。

在一些形式中，加盖元件200可以由诸如可生物吸收组织可渗入材料的生物材料组成，例如细胞外基质材料。在其它形式中，加盖元件200可以由合成材料组成。在一些形式中，合成材料是可生物吸收的，例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物。加盖元件200可以包括适合于固定关闭元件110在丝状物122上的位置的圆盘形状或任何其它形状。例如，加盖元件200可以为盒子形状、圆柱形、圆锥形或球形。在其它形式中加盖元件200可以包括摩擦地接合丝状物122的夹状结构。

现在参考图6A-6F，显示了用于阻塞瓣周漏的方法。图6A显示了装载在插管装置240内的装置100，该装置具有被壁244环绕的内部内腔242和远端开口250。在一些形式中，壁244为圆柱形。在其它形式中，壁244的横截面为椭圆的。插管装置240还可以包括推杆元件246。在一些形式中，推杆246包括推杆丝状物通道248。

如图6B中所示，在使用时，插管装置240通过患者组织PT和瓣膜壁VW之间的瓣周开口递送。关闭元件110的第一部分140从在瓣周漏的远侧上的插管装置240通过远端开口248前进。如图6D中所示，丝状物122然后可以抽拉或回缩从而造成装置100的第一部分140围绕丝状物122聚集在瓣周漏的远侧上。在一些形式中可以通过使加盖元件200沿着丝状物122向远端前进从而造成聚集。当维持丝状物122上的张力时，插管装置240可以进一步回缩的同时使装置100的第二部分144通过瓣周漏展开。所公开的方法进一步包括展开装置100的第三部分142的步骤，所述第三部分142包括在瓣周漏的近侧上的第二端部114。根据本公开的一些形式，可以使用推杆246从而从插管装置240推动关闭元件110。推杆246还可以朝着装置100推动加盖元件200的同时进一步张紧丝状物122从而导致装置100的近侧围绕丝状物122聚集，如图6F中所示。

根据实践本公开的一些形式，在插管装置240回缩之前，装置100的远侧可以附接至血管壁或植入的瓣膜壁。在一些形式中，装置100和/或丝状物122的远端也可以附接和固定至血管壁或植入的瓣膜壁。

现在参考图7，图7显示了用于阻塞瓣周漏的方法300，在第一步骤304中，将用于阻塞瓣周漏的装置100递送至瓣周漏。在实践本公开的一些形式中，可以例如通过使引导丝通过瓣周漏前进从而完成步骤304。所述方法还包括通过瓣周漏插入关闭装置100的步骤306。根据实践本公开的一些形式，装置100可以附接至血管壁和/或瓣膜壁。一旦通过瓣周漏插入，方法300进一步包括使关闭装置100变形的步骤310，由于可生物吸收组织可渗入片状材料116围绕丝状物122聚集在瓣周漏的远侧和/或近侧上，所述步骤310增加装置100的横截面轮廓。在一些形式中，也可以在瓣周漏内增加装置100的横截面轮廓。实践所公开的方法的某些模式进一步包括抽拉丝状物的步骤308。

现在参考图8，图8显示了用于阻塞瓣周漏的方法400，所公开的方法包括通过瓣周漏插入插管装置的第一步骤404。在随后的步骤406中，关闭元件的第一部分在瓣周漏的远侧上展开。所述方法进一步包括使第一部分变形的步骤410。可以例如通过抽拉丝状物122或使关闭装置200沿着丝状物122向远端前进从而完成变形。在实践本公开的某些模式中，所述变形包括使关闭元件110在丝状物122上聚集从而造成装置100的横截面轮廓的增加。所述方法进一步包括使插管装置通过瓣周漏回缩的步骤412。根据本公开的一些形式，当插管装置回缩时，维持丝状物122上的张力从而将第一展开部分保持在其变形状态下。根据实践本公开的某些形式，装置100的中间区域贯穿瓣周漏展开。所述方法还包括使关闭元件的第二部分在瓣周漏的近侧上展开的步骤414。所述方法进一步包括使第二部分变形的步骤418。可以例如通过抽拉丝状物122或使关闭装置200沿着丝状物122向远端前进从而完成变形。在实践本公开的某些模式中，所述变形包括使关闭元件110在丝状物122上聚集从而造成装置100的横截面轮廓的增加。实践所公开的方法的某些模式进一步包括抽拉丝状物的步骤408/416。

在一些形式中，使关闭元件110变形造成可生物吸收组织可渗入片状材料116围绕丝状物122聚集，由此增加装置100的横截面轮廓，从而阻塞瓣周漏。根据实践本公开的一些形式，关闭元件110的第一部分可以固定至瓣周漏的远侧上的血管壁或瓣膜壁。根据实践本公开的某些形式，关闭元件110的近端可以固定至瓣周漏的近侧上的瓣膜壁或血管壁。在一个实施方式中，所述方法进一步包括使加盖元件200在丝状物122上前进从而将关闭元件110固定在其聚集状态下的步骤。

如图9中所示，本公开的特定实施方式包括附接元件160。附接元件160可以被构造在第一端部112、第二端部114上或靠近第一端部112、第二端部114，或者贯穿关闭元件110的长度。附接元件160可以包括从关闭元件110的表面延伸的倒钩。也可以设想其它形式例如钩状物、钉状物、尖端、矛状物、刺状物或粘合剂。在所公开的装置的一些形式中，附接元件160在关闭元件110上双侧向展开。在一些形式中，附接元件160通过例如支撑构件支撑，所述支撑构件在可生物吸收组织可渗入片状材料116的层状物之间延伸。附接元件160可以是可吸收的。在实践本公开的一些形式中，附接元件160由可吸收合成材料例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成。附接元件160还可以包括生物相容金属例如镍钛诺。

在特定实施方式中，一个或多个装置构件将由可生物吸收组织可渗入材料组成。可以通过并入可改造胶原材料的装置提供特别的优点。可以例如通过从温血脊椎动物(特别是哺乳动物)中分离的胶原材料提供所述可改造胶原材料，无论再造的还是天然得到的。可以处理所述分离的胶原材料从而获得可改造的生成血管的性质并且促进细胞入侵和向内生长。就此而言，可以使用可改造材料从而促进在植入或移植本发明的装置的身体区域上、周围和/或中的细胞生长。

可以通过具有各向同性性质的胶原细胞外基质(ECM)材料提供合适的可改造材料。例如，合适的胶原材料包括ECM材料，例如包括如下的那些：黏膜下层、肾被膜、真皮胶原、硬脑膜、心包膜、阔筋膜、浆膜、腹膜或基底膜层，包括肝基膜。用于这些目的的合适的黏膜下层材料包括例如肠黏膜下层(包括小肠黏膜下层)、胃黏膜下层、膀胱黏膜下层和子宫黏膜下层。可以通过收获所述组织源并且从组织源中出现的平滑肌层、黏膜层和/或其它层中分层包含黏膜下层的基质从而获得可用于本公开的包含黏膜下层(可能伴随其它相关组织)的胶原基质。关于可用于本公开的一些材料的额外信息，及其分离和处理，可以参考例如美国专利No.4,902,508、5,554,389、5,993,844、6,206,931和6,099,567。

用于本公开的包含黏膜下层的组织或其它ECM组织优选为高度纯净的，例如描述于Cook等人的美国专利No.6,206,931。因此，优选的ECM材料将具有小于约12内毒素单位(EU)/克，更优选小于约5EU/克，最优选小于约1EU/克的内毒素水平。此外优选地，黏膜下层或其它ECM材料可以具有小于约1菌落形成单位(CFU)/克，更优选小于约0.5CFU/克的生物负载。真菌水平合意地相似地低，例如小于约1CFU/克，更优选小于约0.5CFU/克。核酸水平优选小于约5μg/mg，更优选小于约2μg/mg，并且病毒水平优选小于约50空斑形成单位(PFU)/克，更优选小于约5PFU/克。美国专利No.6,206,931中教导的黏膜下层或其它ECM组织的这些和其它性质可以为本公开中使用的任何ECM组织的特征。

本公开中使用的分离的黏膜下层或其它ECM组织层的通常的层厚度当完全水合时在约50至约250微米的范围内，更通常地当完全水合时在约50至约200微米的范围内，尽管也可以获得和使用具有其它厚度的分离的层。这些层厚度可以随着用作组织源的动物的类型和年龄而变化。同样地，这些层厚度可以随着从动物源获得的组织源而变化。

ECM组织材料可以包含一种或多种生物活性试剂。合适的生物活性试剂可以包括一种或多种对于ECM组织材料的源原生的生物活性试剂。例如，黏膜下层或其它可改造ECM组织材料可以保持一个或多个生长因子例如但不限于碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)、转化生长因子β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、软骨衍化生长因子(CDGF)和/或血小板衍化生长因子(PDGF)。同样地，当用于本公开时黏膜下层或其它ECM材料可以保持其它原生生物活性试剂例如但不限于蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖。例如，ECM材料可以包括肝素、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白、细胞因子等。因此，一般而言，黏膜下层或其它ECM材料可以保持一种或多种生物活性组分，所述生物活性组分直接或间接地引发细胞反应例如细胞形态学的变化、增殖、生长、蛋白质表达或基因表达。

本公开的包含黏膜下层的材料或其它ECM材料可以源自任何合适的器官或其它组织源，通常为包含结缔组织的源。用于本公开的经处理的ECM材料通常包含丰富的胶原，最通常由至少约80重量％的胶原组成，以干重计。所述天然得到的ECM材料大部分包含例如通常作为单轴或多轴但是规则定向的纤维出现的非无规定向的胶原纤维。当处理从而保持原生生物活性因子时，ECM材料可以保持在胶原纤维之间、上和/或内作为固体散布的这些因子。用于本公开的特别合意的天然得到的ECM材料包含大量所述散布的非胶原固体，所述散布的非胶原固体在使用合适染色的光镜检查下容易发现。在特定的本发明的实施方式中，所述非胶原固体可以构成ECM材料的干重的较大百分比，例如在本公开的各个实施方式中至少约1重量％，至少约3重量％，和至少约5重量％。

用于本公开的包含黏膜下层的材料或其它ECM材料还可以具有生成血管的特征，因此可以在用材料移植的宿主中有效地引发血管生成。就此而言，血管生成是这样的过程：身体通过所述过程形成新的血管从而为组织产生增加的血液供应。因此，当与宿主组织接触时，血管生成材料促进或鼓励材料中新血管的形成。近年来已经开发了体内测量响应生物材料移植的血管生成的方法。例如，一种所述方法使用皮下植入模型从而确定材料的血管生成特征。参见C.Heeschen等人的Nature Medicine 7(2001)，No.7，833-839。当与荧光微动脉造影技术结合时，该模型可以同时提供生物材料中的血管生成的定量测量和定性测量。C.Johnson等人的Circulation Research 94(2004)，No.2，262-268。

此外，除了包含所述原生生物活性组分之外或者替代包含所述原生生物活性组分，可以将非原生生物活性组分，例如通过重组技术或其它方法(例如遗传材料如DNA)合成制备的那些引入ECM材料。这些非原生生物活性组分可以为天然得到或重组制备的蛋白质，所述蛋白质对应于ECM组织中的原生蛋白质，但是可能为不同物种。这些非原生生物活性组分也可以为药物。可以加入材料的示例性药物包括例如抗凝剂，例如肝素，抗生素，消炎剂，血栓促进物质例如凝血因子，例如凝血酶，纤维蛋白原等，和抗增殖剂，例如紫杉酚衍生物例如紫杉醇。所述非原生生物活性组分可以以任何合适的方式并入ECM材料和/或合并在ECM材料上，例如通过表面处理(例如喷射)和/或浸渍(例如浸泡)，仅举几个例子。同样地，可以在预制造步骤中、紧接着程序(例如通过将材料浸泡在包含合适抗生素例如头孢唑啉的溶液中)之前，或者在将材料移植至患者的过程中或之后将这些物质应用至ECM材料。

本发明的装置可以引入异种移植材料(例如跨种材料，例如来自非人类供体至人类受体的组织材料)、同种异体移植材料(即种间材料，其中组织材料来自与受体相同物种的供体)，和/或自身移植材料(即供体和受体为相同个体的情况)。此外，引入ECM材料的任何外源性生物活性物质可以来自获得ECM材料的相同的动物物种(例如相对于ECM材料为自体或同种异体的)或者可以来自与ECM材料源不同的物种(相对于ECM材料为异种的)。在特定实施方式中，ECM材料相对于接收移植物的患者是异种的，并且任何加入的外源性材料来自与接收移植物的患者相同的物种(例如自体或同种异体的)。示例性地，可以用已经使用如本文所述的外源性人类材料改性的ECM材料(例如源自猪、牛或羊)处理人类患者，这些外源性材料天然得到和/或重组制备。

在某些形式中，本发明的装置包括接受组织向内生长的材料。在根据本公开的所述装置展开时，来自患者的细胞可以渗入材料，造成例如在装置上、周围和/或内的新组织的生长。在一些实施方式中，所述装置包括可改造材料。在这些实施方式中，可改造材料促进和/或帮助新组织的形成，并且能够分解并且被新组织替代。相比于具有相对更为关闭或收缩的基质结构的材料，具有相对更为打开的基质结构(即更高的孔隙度)的可改造ECM材料能够具有不同的材料性质。例如，相比于具有相对更为关闭的基质结构的材料，具有相对更为打开的基质结构的ECM材料通常更软并且更容易顺从植入位置。同样地，在可改造材料中和/或周围的组织生长的速度和量可以被多个因素影响，包括在用于浸渍和支撑患者的组织形成组分(例如纤维原细胞)的材料的基质结构中可得的打开空间的量。因此，更为打开的基质结构可以在可改造材料中和/或周围提供更迅速和可能更多的患者组织的生长，这依次可以造成通过患者组织对材料的更迅速的改造。

就此而言，本公开的医用移植产品的任何组分(包括任何ECM材料)可以具有一定水平或程度的孔隙度。在一些实施方式中，通过在压缩下干燥材料从而降低ECM材料的层的孔隙度。通常地，压缩柔韧的打开基质材料，例如柔韧的ECM材料，增加了材料的堆积密度并且通过减小打开基质中的孔隙尺寸而减小了材料的孔隙度。正如在本公开的某些方面的情况下，当所述材料干燥并同时被压缩时，特别是在真空挤压条件下，打开的基质结构可以变得在某种程度上固定于该相对更高的堆积密度、更低的孔隙度状态(即在相对更收缩的状态下)。应注意可以通过常规实验设计不同的压缩和干燥技术和/或方法，包括不同程度的压缩和干燥，从而使得材料层具有对于特定应用或程序来说最佳程度的材料堆积密度和/或孔隙度。

有时优选的是进行在相对温和的温度暴露条件下进行干燥操作，所述相对温和的温度暴露条件使在本公开的ECM材料(例如存在的原生胶原结构和可能的生物活性物质)上的有害作用达到最小。因此，在本公开的一些形式中，优选使用在不暴露于或基本上不暴露于高于人体温度或略微更高的温度(亦即不高于约38℃)下进行的干燥操作。这些干燥操作包括例如在小于约38℃下的真空挤压操作，在小于约38℃下的强制空气干燥，或者不具有主动加热(在约室温(约25℃)下)或具有冷却的这些方法的任一者。相对低温条件当然也包括冻干条件。

在额外的实施方式中，可用于本公开的移植物元件可以由已经经受使材料扩张的方法的ECM材料或其它胶原材料制成。在某些形式中，所述扩张的材料可以通过使ECM材料与一种或多种碱性物质受控接触直至材料扩张并且分离扩张的材料而形成。示例性地，所述接触可以足以使ECM材料扩张至其原始总体积的至少120％(即1.2倍)，或者在一些形式中扩张至其原始体积的至少约两倍。之后，可以任选地从碱性介质中例如通过中和和/或冲洗地分离扩张的材料。所收集的扩张的材料可以以任何合适的方式用于移植物装置的制备。示例性地，在形成所需形状或构造的移植物结构时，可以使扩张的材料富含生物活性组分、干燥和/或模制等。在某些实施方式中，用扩张的ECM材料形成的干燥的移植物结构可以高度压缩(或扩张)从而使得材料可以压缩用于例如从插管递送装置的内腔内递送，之后在从装置中展开时扩张从而变得锚固在患者体内和/或造成患者体内的身体部分的关闭。

可以通过使胶原材料或ECM材料与水溶液或其它包含氢氧化钠的其它介质接触从而形成扩张的胶原材料或ECM材料。材料的碱性处理可以造成材料的物理结构的变化，物理结构的变化转而造成材料扩张。所述变化可以包括材料中的胶原的变性。在特定实施方式中，材料优选扩张至其原始总体积的至少三倍，至少四倍，至少约5倍，或至少约6倍或甚至是更多倍。扩张的程度与多个因素相关，包括例如待扩张的材料的处理中使用的碱性介质的浓度或pH、暴露时间和温度。

可以经处理以形成扩张材料的ECM材料可以包括本文公开的ECM材料的任一者或其它合适的ECM材料。通常地，所述ECM材料包括具有天然出现的分子内交联键和天然出现的分子间交联键的胶原原纤维的网络。在如本文描述的扩张处理时，天然出现的分子内交联键和天然出现的分子间交联键可以保持在经处理的胶原基质材料中从而足以将胶原基质材料维持为完整的胶原片状材料；然而，胶原片状材料中的胶原原纤维可能变性，并且胶原片状材料可以具有大于起始材料厚度(例如为原始厚度的至少120％或为原始厚度的至少两倍的)的碱处理的厚度。

示例性地，用于处理可改造材料的碱性物质的浓度可以在约0.5至约2M的范围内，更优选约1M的浓度。此外，在特定实施方式中，碱性物质的pH可以在约8至约14的范围内。在优选的方面，碱性物质将具有约10至约14，最优选约12至约14的pH。

除了浓度和pH之外，其它因素例如温度和暴露时间将有助于扩张程度，如上文所讨论的。就此而言，在特定变体形式中，在约4至约45℃的温度下将胶原材料暴露于碱性物质。在优选的实施方式中，在约25至约40℃，最优选37℃的温度下进行暴露。此外，暴露时间可以在至少约一分钟至约5小时或更多的范围内。在一些实施方式中，暴露时间为约1至约2小时。在一个特别优选的实施方式中，胶原材料在约37℃的温度下暴露于pH为14的1M NaOH溶液约1.5至2小时。所述处理造成胶原变性和可改造材料的大量扩张。材料的胶原基质的变性可以作为材料的胶原包装特征的变化(例如起始材料的紧密结合的胶原网络的大量破坏)而被观察到。非扩张ECM材料或其它胶原材料可以具有紧密结合的胶原网络，当用肉眼观察或者在适度的放大倍率(例如100倍放大倍率)下观察时，所述胶原网络具有基本上均匀的连续表面。相反地，扩张的胶原材料可以具有这样的表面，当在相同的放大倍率(例如约100倍)下观察时，所述表面的显著不同之处在于表面不连续而是在许多区域中具有胶原股或束，所述区域通过股或束之间的材料中的大量间隙而被分离。因此，扩张的胶原材料通常比相应的非扩张的胶原材料显示出更多孔。此外，在许多情况下，相比于未处理的起始材料，例如通过对水或其它流体通过的增加的渗透性的测量，扩张的胶原材料可以被证明为具有增加的孔隙度。扩张的ECM材料或其它胶原材料的更具泡沫性和多孔性的结构可以使得材料被浇铸或以其它方式制备成用于制备医用材料和医用装置的各种三维稳定形状。其可以进一步允许制备可高度压缩并且在压缩之后扩张的结构。例如当制备的移植物结构待压缩和装载在展开装置(例如其内腔)中以用于递送至患者然后展开从而在植入位置处扩张时，所述性质可以是有用的。

在所述碱性处理之后，可以从碱性介质中分离材料并且进行处理以进一步使用。示例性地，在进一步处理材料从而形成移植物结构之前，可以中和和/或用水冲洗所收集的材料从而从材料中除去碱。

起始ECM材料(即在用碱性物质处理之前)可以任选地包括多种生物活性化合物或其它非胶原化合物，包括例如生长因子、糖蛋白、糖胺聚糖、蛋白多糖、核酸和脂质。用碱性物质处理材料可以减少材料内包含的一种、一些或所有非胶原组分的量。在特定实施方式中，用碱性物质受控地处理可改造材料将足以产生基本上不含核酸和脂质并且可能还不含生长因子、糖蛋白、糖胺聚糖和蛋白多糖的可改造胶原材料。

在特定实施方式中，一种或多种例如与在碱性处理过程中从扩张的材料中除去的那些相似的外源性或内源性生物活性组分可以返回至材料。例如，扩张的材料可以包括已经耗尽核酸和脂质但是补充了生长因子、糖蛋白、糖胺聚糖和/或蛋白多糖的胶原材料。这些生物活性组分可以以任何合适的方法返回至材料。例如，在某些形式中，可以制备例如在美国专利No.6,375,989(其以引用的方式全部并入本文)中所讨论的包含这些组分的组织提取物并且将其应用于扩张的胶原材料。在一个实施方式中，扩张的胶原材料可以在组织提取物中培养足够长的时间从而使得其中包含的生物活性组分与扩张的胶原材料联合。可以例如从用于制备扩张的材料的相同类型的非扩张的胶原组织获得组织提取物。用于将生物活性组分返回或引入扩张的可改造胶原材料的其它手段包括如本领域已知的喷射、浸渍、浸泡等。举例而言，可以通过加入一种或多种生长因子改性扩张的胶原材料，所述生长因子例如碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)、转化生长因子β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)和/或软骨衍化生长因子(CDGF)。同样地，可以将其它生物组分加入扩张的胶原材料，例如肝素、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白等。因此，一般而言，扩张的胶原材料可以包含生物活性组分，所述生物活性组分直接或间接地引发与非扩张的胶原材料相似的细胞反应例如细胞形态学的变化、增殖、生长、蛋白质表达或基因表达。

扩张的胶原材料可以用于制备大量可用于特定的本发明装置中的移植物元件。用于制备所述元件的方法可以包括使ECM或其它胶原起始材料与一定量的碱性物质接触，所述量能够有效地使材料扩张，将扩张的胶原材料浇铸或以其它方式形成为特定形状(例如细长管或圆柱体或塞状部段)，并且冻干扩张的材料从而形成干燥的移植物本体。

ECM组织层可以用于制造层状移植物本体结构。出于这些目的关闭元件110可以例如由约1至10个细胞外基质组织层组成。多层ECM组织层的片可以以任何合适的方式制得。这些方式包括例如在加热、非加热或冻干条件下的干热结合，使用粘合剂、胶水或其它结合试剂，缝合，用化学试剂或辐射(包括UV辐射)交联，或这些方式与彼此或其它合适方法的任何组合。关于用于使ECM层彼此分层的技术的额外信息，可以参考例如美国专利No.5,711,969、5,755,791、5,855,619、5,955,110、5,968,096和美国专利公开No.20050049638。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用的方式并入本文，特别和单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用的方式并入本文。此外，本文陈述的任何理论、操作机制、证据或发现用于进一步增强对本公开的理解，并不旨在以任何方式将本发明限制于所述理论、操作机制、证据或发现。虽然在附图和之前的描述中详细解释和描述了本发明，所述附图和之前的描述被视为是示例性的而非限制性的，应理解仅仅显示和描述了所选择的实施方式并且所有等价形式、改变和变体形式均落入本文限定的或者通过旨在保护的权利要求限定的本发明的精神内。

Claims (25)

1.一种用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，所述装置包括：

关闭元件，所述关闭元件具有第一端部和第二端部，其中所述关闭元件包含可生物吸收组织可渗入片状材料，所述可生物吸收组织可渗入片状材料被设定尺寸并被构造以用于经皮递送并且延伸通过瓣周漏；

多个孔口，所述孔口在所述第一端部和所述第二端部之间在所述关闭元件上隔开；

一个或多个丝状物，所述丝状物能够滑动地延伸通过所述孔口，其中所述关闭元件能够在所述一个或多个丝状物上聚集；

其中所述关闭元件能够从第一更长条件变形至第二条件，所述第二条件通过第一聚集部分、中间区域和第二聚集区域限定，所述第一聚集部分被设置成在所述漏的第一侧上延伸，所述中间区域被设置成延伸通过所述漏，所述第二聚集区域被设置成在所述漏的第二侧上延伸。

2.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述可生物吸收组织可渗入片状材料包含细胞外基质材料。

3.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述丝状物靠近所述第一端部附接至所述关闭元件。

4.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，进一步包括：

一个或多个加盖元件，所述加盖元件包括丝状物通道，其中所述通道容纳所述丝状物。

5.根据权利要求4所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述加盖元件由可生物吸收材料组成。

6.根据权利要求4所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，进一步包括：

一个或多个阻挡部，其中所述阻挡部被构造成使所述丝状物与所述加盖元件摩擦地接合。

7.根据权利要求6所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述阻挡部由附接至所述丝状物的聚合物组成。

8.根据权利要求6所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置：

所述阻挡部包括在所述丝状物中的结头。

9.根据权利要求4所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述通道和所述丝状物被构造成使得所述丝状物抵抗在第一方向上通过所述加盖元件多于所述丝状物抵抗在第二方向上通过所述加盖元件。

10.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述一个或多个丝状物包含生物相容的金属。

11.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述一个或多个丝状物包含生物相容的合成聚合物。

12.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述一个或多个丝状物包含可生物吸收的材料。

13.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，其中：

所述关闭元件是能够改造的。

14.根据权利要求1所述的用于阻塞与植入瓣膜相关的瓣周漏的装置，进一步包括：

一个或多个附接元件，所述附接元件被构造成将所述关闭元件附接至血管壁。

15.一种用于阻塞瓣周漏的方法，所述方法包括：

将关闭装置递送至瓣周漏，所述漏限定瓣膜和患者组织之间的空间，所述关闭装置包括可生物吸收组织可渗入材料的细长条带，所述可生物吸收组织可渗入材料的细长条带被设定尺寸并被构造成横向于瓣周漏，所述关闭装置还包括一个或多个丝状物，所述丝状物在多个位置处与所述材料能够滑动地相联；

通过所述瓣周漏插入所述关闭装置，从而使得所述关闭装置的第一部分在所述瓣周漏的远侧上突出，所述关闭装置的第二部分在所述瓣膜的外表面和患者组织之间延伸通过所述瓣周漏，所述关闭装置的第三部分在所述瓣周漏的近侧上突出；并且

使所述细长条带变形从而使得所述第一部分基本上在所述瓣周漏的远侧上聚集，并且所述第三部分基本上在所述瓣周漏的近侧上聚集。

16.根据权利要求15所述的用于阻塞瓣周漏的方法，其中：

所述可生物吸收组织可渗入片状材料包含细胞外基质材料。

17.根据权利要求15所述的用于阻塞瓣周漏的方法，进一步包括：

将所述关闭装置附接至所述血管壁。

18.根据权利要求15所述的用于阻塞瓣周漏的方法，进一步包括：

固定所述关闭装置在所述丝状物上的位置。

19.根据权利要求15所述的用于阻塞瓣周漏的方法，进一步包括：

在所述丝状物上引入加盖元件，其中所述加盖元件包括丝状物通道，所述丝状物通道接收所述丝状物。

20.一种用于阻塞瓣周漏的方法，所述方法包括：

通过所述瓣周漏从近侧至远侧插入插管装置；

在所述瓣周漏的远侧上从所述插管装置展开关闭装置的第一部分，所述关闭装置包括可生物吸收组织可渗入材料的条带，所述可生物吸收组织可渗入材料的条带被设定尺寸并被构造成横向于瓣周漏，所述关闭装置还包括一个或多个丝状物，所述丝状物能够滑动地延伸通过多个开口；

使所述第一部分变形至扩张的横截面轮廓；

使所述插管装置通过所述瓣周漏回缩；

展开所述关闭装置的第二部分，所述第二部分延伸通过所述瓣周漏并且在所述瓣周漏的近侧上突出；并且

使所述第二部分变形至扩张的横截面轮廓。

21.根据权利要求20所述的用于阻塞瓣周漏的方法，其中：

所述可生物吸收组织可渗入片状材料包含细胞外基质材料。

22.根据权利要求20所述的用于阻塞瓣周漏的方法，进一步包括：

在所述瓣周漏的远侧上将所述关闭装置附接至所述血管壁。

23.根据权利要求20所述的用于阻塞瓣周漏的方法，进一步包括：

在所述瓣周漏的近侧上将所述关闭装置附接至所述血管壁。

24.根据权利要求20所述的用于阻塞瓣周漏的方法，进一步包括：

固定所述关闭装置在所述丝状物上的位置从而使得所述关闭装置维持所述扩张的横截面轮廓。

25.根据权利要求20所述的用于阻塞瓣周漏的方法，进一步包括：

在所述丝状物上引入加盖元件，其中所述加盖元件包括丝状物通道，所述丝状物通道接收所述丝状物。