CN104721881A - 一种高强度可降解软骨组织工程支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种高强度可降解软骨组织工程支架及其制备方法。该支架是由壳聚糖与明胶按照重量比为1：（0.01～2）复合而成，其中壳聚糖的质量百分比浓度为3﹪～6﹪，明胶的质量百分比浓度为0.03﹪～10﹪。该方法是以壳聚糖和明胶等天然生物材料为原料，采用原位沉析及冷冻干燥法，制备出力学性能优良，降解速率可控，生物相容性优异的不添加交联剂的纯天然生物材料组成的壳聚糖/明胶复合多孔支架。本发明壳聚糖/明胶复合多孔支架的降解周期可根据明胶以及壳聚糖的比例关系进行调节，提高了与新生组织的生长速率匹配的可能性。人的软骨细胞已经被实验证实能够在材料表面良好地帖附、增殖。
Description
技术领域
本发明属于新生物医学材料及其制备领域，涉及一种高强度可降解软骨组织工程支架及其制备方法，具体涉及用于软骨修复重建的壳聚糖/明胶复合多孔支架及其制备方法。
背景技术
创伤、肿瘤、先天缺陷等原因都有可能引起组织的破坏及缺失，如何修复及重建正常组织、器官是再生医学中十分重要的一点。组织工程的出现为解决这一难题提供了可能性，而组织工程中的一个关键就是利用细胞培养的组织工程三维多孔支架材料的制备。支架材料在这一过程中不仅起着支撑作用，保持原有组织的形状,而且还起到模板作用,为细胞提供赖以寄宿、成长、分化和增殖的场所,并引导受损组织的再生和可控再生。
目前组织工程多孔支架材料主要是来自于一些合成高分子和天然高分子，合成高分子主要有聚乳酸、聚己内脂、聚羟基乙酸、聚原酸酯等；天然高分子主要有甲壳素、胶原、明胶、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、硫酸软骨素等；本着方便易得、来源广泛、以及天然生物材料与人体组织相近生物相容性好的原则，许多研究者选择了天然生物材料制备组织工程支架，但是单组分的天然支架普遍不能模拟复杂的人体成分并且会有机械强度低的问题。
壳聚糖是一种由β1-4糖苷键相连的葡萄糖胺和N-乙酰基-D葡萄糖胺的线性天然聚合物。而N-乙酰基-D葡萄糖胺基团还存在于软骨的细胞外基质成分中，因此壳聚糖与软骨组织有着良好的相容性，并且壳聚糖还被证实可诱导软骨细胞附着、增殖、甚至软骨再生，易于塑形，生物降解速率可调控，已经被广泛地应用于构建组织工程支架。明胶作为胶原蛋白的部分变性产物同样拥有杰出的生物相容性，无抗原性，亲水性和可塑性。同样在生物材料和制药方面得到了广泛应用。公开号为CN103724657A的中国发明专利申请公开了一种壳聚糖-明胶复合支架，该方法是以壳聚糖和明胶等天然生物材料为原料，有机硅烷偶联剂KH-560为交联剂，采用冷冻干燥法，制备出力学性能优良的由纯天然生物材料组成的交联壳聚糖/明胶复合多孔支架。本发明制备的交联壳聚糖/明胶复合多孔支架具有高孔隙率、高孔强度和大孔径等特点，其孔径为100～300μm，孔隙率>90﹪，为大孔含小孔的开放型孔结构，适合在支架表面种植细胞。相比壳聚糖支架，该交联壳聚糖/明胶复合多孔支架具有更好的力学性能，明胶和有机硅交联剂的加入，更有利于细胞在多孔支架表面的增殖和分化，对生物细胞的亲和性越好。但是该支架的力学性能和生物相容性仍然达不到软骨组织工程等的要求，且降解性能未知。
发明内容
本发明的一个目的在于在保持壳聚糖/明胶支架杰出生物相容性的前提下，提供一种高强度可降解软骨组织工程支架。
本发明软骨组织工程支架是壳聚糖与明胶以重量比为1：(0.01～2)的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为3﹪～6﹪，明胶的质量百分比浓度为0.03﹪～10﹪；
作为优选，本发明软骨组织工程支架是壳聚糖与明胶以重量比为1:1的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为4﹪，明胶的质量百分比浓度为4﹪；
该软骨组织工程支架具有优异的物理机械性能，同时具有可调控的降解速率以及杰出的软骨细胞的生物相容性。
本发明的另一个目的是提供上述高强度可降解软骨组织工程支架的制备方法。该方法是以壳聚糖和明胶等天然生物材料为原料，采用原位沉析及冷冻干燥法，制备出力学性能优良，降解速率可控，生物相容性优异的不添加交联剂的纯天然生物材料组成的壳聚糖/明胶复合多孔支架。
本发明壳聚糖/明胶复合多孔支架的制备方法，包括具体步骤如下：
步骤(1)、将3～6g壳聚糖和0.03～10g明胶溶解于100ml乙酸溶液中混合均匀后封口置于30～60℃水浴中，以100～300转/分钟搅拌12～48小时，直到形成淡黄色均一稳定的溶液为止，静置脱泡6～24小时，得到壳聚糖/明胶复合溶液；
所述的壳聚糖与明胶的加入量质量比为1：(0.01～2)，优选为1:1；
所述的乙酸溶液为2ml乙酸溶于100ml去离子水中形成的体积百分比为2﹪的乙酸溶液；
步骤(2)、将质量百分含量为3～6﹪的壳聚糖溶液注入模具内表面,在模具内表面形成一层厚度为0.2～5mm的溶液,然后将模具浸入NaOH凝固液中1～10分钟，得到单纯壳聚糖薄膜；
所述的NaOH凝固液为质量百分比为3～6﹪的NaOH溶液；
步骤(3)、将步骤(1)得到的壳聚糖/明胶复合溶液注入到步骤(2)壳聚糖薄膜内,然后再次浸入NaOH凝固液中，静置12～48小时后得到初凝胶棒；将初凝胶棒置于蒸馏水中用镊子剥去外膜后漂洗至中性，取出得到复合凝胶棒；将复合凝胶棒放入烘箱中以30℃～60℃烘干1～4小时，再置于-20～-160℃冰箱中放置4～16小时后,放入冷冻干燥机内，-120℃～-20℃冻干12～48h后得到壳聚糖/明胶复合多孔支架。
所述的壳聚糖为由β(l，4)糖苷键相连的葡萄糖胺和N-乙酰基-D葡萄糖胺的线性天然聚合物，其分子量为106，脱乙酰度≥95﹪,粘度为100～200mpa.s,化学结构式为
所述的明胶为胶原蛋白的部分变性的一种混合多肽，其分子量为50000～60000，化学结构式为
本发明制备的壳聚糖/明胶支架具有高孔隙率、高强度和大孔径的特点，孔径达到100～300μm，孔隙率＞70﹪，压缩力学强度可达1MPa以上，并且降解周期可调节，软骨细胞被证实在材料表面生长良好。
与现有技术比，本发明的优点有：
本发明方法是以壳聚糖和明胶等天然生物材料为原料，采用原位沉析及冷冻干燥法，制备出力学性能优良，降解速率可控，生物相容性优异的不添加交联剂的纯天然生物材料组成的壳聚糖/明胶复合多孔支架。本发明制备的壳聚糖/明胶支架聚友高孔隙率、高强度和大孔径的壳聚糖/明胶复合多孔支架。
本发明制备得到的壳聚糖/明胶复合多孔支架孔径为100～300μm，孔隙率为＞70﹪，甚至可接近90﹪，与单纯的壳聚糖支架相比，压缩力学强度以及压缩模量均得到了加强。
本发明制备得到的壳聚糖/明胶复合多孔支架的降解周期可根据明胶以及壳聚糖的比例关系进行调节，提高了与新生组织的生长速率匹配的可能性。人的软骨细胞已经被实验证实能够在材料表面良好地帖附、增殖。本发明制备得到的壳聚糖/明胶复合多孔支架的材料特性、力学强度、降解速率、微孔结构均与人的软骨组织工程的相关要求相吻合，在软骨组织工程修复上有很大的前景。
附图说明
图1是壳聚糖/明胶复合多孔支架的制备流程图；
图2是壳聚糖/明胶复合多孔支架的扫描电镜图；其中(a)放大倍数是100，(b)放大倍数是1000。
具体实施方式
下面进一步通过实施例说明本发明。
实施例1.
(1)先将2ml乙酸溶于100ml去离子水中形成体积百分比为2﹪的乙酸溶液，然后将4g壳聚糖和4g明胶溶解于体积百分比为2﹪的乙酸溶液中形成最终壳聚糖质量体积比为4﹪，明胶质量体积比为4﹪的混合溶液，，混合均匀封口后置于50℃水浴中以100转/分钟搅拌24h，直到形成淡黄色均一稳定的溶液为止，静置脱泡12h，得到壳聚糖/明胶复合溶液；
(2)取5mL质量百分含量为5﹪的壳聚糖水溶液注入模具中,浸泡于质量百分含量为5﹪的氢氧化钠溶液中10分钟先形成一层0.5mm厚度的内膜,然后取下模具；
(3)在膜内注满壳聚糖/明胶混合溶液,放入同样的凝固液中12h，然后将制得的凝胶棒脱膜后放入蒸馏水中漂洗至中性,将所得的复合凝胶棒放入烘箱中以55℃烘干1小时，将凝胶棒取出后用蒸馏水反复洗涤至中性,拿出置于冷冻干燥机，-70℃冻干24h后得到一种壳聚糖/明胶多孔复合支架。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架是壳聚糖与明胶以重量比为1:1的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为4﹪，明胶的质量百分比浓度为4﹪。
将本实施例1制备得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架进行孔隙率的测定：我们采用液体替代法来测定材料的孔隙率，即将一定质量(W)的材料置于一定体积(V1)的乙醇中,循环抽真空直到无气泡逸出,材料和乙醇的总体积记为V2,视(V2-V1)为复合材料固体支架的体积。将含乙醇的支架材料移除后记所剩乙醇体积为V3,以材料中所含乙醇的体积(V1-V3)为材料孔隙所占的体积,则材料的总体积为:V＝(V2-V1)+(V1-V3)＝V2-V3。孔隙率可表示为:P＝(V1-V3)/(V2-V3)。然后将样品的液氮断裂面喷金镀膜后置于扫描电子显微镜(SEMTM-1000,Japan)下观察材料纵向和横截面上的图像。孔的直径大小计算为选取五个不同部位的孔隙，取平均值。结果本实施例制备的壳聚糖/明胶多孔复合支架孔隙率为70.4±2.1﹪，孔的直径大约为180～300μm，孔壁的厚度为20μm。
将本实施例制备的壳聚糖/明胶水凝胶支架用型号为Instron5567万能材料试验机测试其压缩强度，以10KN的载荷，负载单元位移控制的速度以10﹪形变/min进行垂直压缩。应力应变曲线的纵坐标轴单位为MPa，横坐标轴的形变定义为10﹪～20﹪段来计算弹性模量。测得壳聚糖/明胶水凝胶支架的压缩强度为2.2±0.54MPa，压缩模量为3.2±0.12MPa。
将本实施例制备的壳聚糖/明胶水凝胶支架进行体外降解实验：精确称量约20mg并转移到15mL离心管，添A组加20mg/L的溶菌酶和0.1MPBS(PH＝7.4)约5oml，液体均过滤除菌后置于37度的干燥箱内。每隔一周，取出样品冷冻干燥后称量干态下的质量，直至第十周，样品的降解程度取决于样品干态的质量。D.D(％)＝W1－W2/W1×100(D.D表示降解程度，W1为样品初始的干态质量，W2为后续的样品干态质量)。最后10周过后本例壳聚糖/明胶水凝胶支架降解了65.9﹪。
软骨细胞在连续梯度复合支架表面生长行为的定性评价方法：从37℃、5﹪CO2的孵箱中取出铺满软骨细胞的培养瓶，吸出旧培养液，PBS缓冲液清洗2次，加入0.25﹪胰酶(Gibco)后，在37℃、5﹪CO2的孵箱中作用4min，倒置光学显微镜下观察，见大部分(约80﹪)细胞开始回缩成球形，立即加入适量的全液[全液由重量百分含量89﹪DMEM nutrientmix F12培养基(Gibco)、10﹪胎牛血清(Gibco)以及1﹪青霉素-链霉素(Gibco)组成]终止消化，吹打使细胞分散均匀，细胞记数板记数(细胞密度1.5×105个/ml)后，将2ml细胞悬液(第6代)接种于24孔板中的壳聚糖/明胶复合支架表面(直径8mm，厚度7mm)随后将样品放在37℃、5﹪CO2的孵箱中培养1,3，7天后，将样品换到新的24孔细胞培养板中，采用DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)细胞核荧光染色的定性评价方法分别研究了软骨细胞在实施例1制备的壳聚糖/明胶水凝胶支架上培养1，3，7天的生长情况，实验结果表明细胞能够在支架表面很好地粘附、增殖，可见本发明连续梯度复合支架具有较好的生物相容性。
图1是壳聚糖/明胶复合多孔支架的制备流程图，图2是壳聚糖/明胶复合多孔支架的扫描电镜图。其中图2：(a)放大倍数是100，可以看到支架拥有直径大小为300μm左右的多孔结构,(b)放大倍数是1000，可以看到许多细小的明胶颗粒分布于支架的表面。
实施例2
与实施例1相同，但是步骤(1)中明胶的加入量变为2g，其他不变。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架是壳聚糖与明胶以重量比为2:1的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为4﹪，明胶的质量百分比浓度为2﹪。
实施例3
与实施例1相同，但是步骤(1)中明胶的加入量变为8g，其他不变。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架是壳聚糖与明胶以重量比为1:2的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为4﹪，明胶的质量百分比浓度为8﹪。
实施例4
与实施例1相同，但是步骤(1)中壳聚糖和明胶的加入量均变为4.5g，其他不变。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架是壳聚糖与明胶以重量比为1:1的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为4.5﹪，明胶的质量百分比浓度为4.5﹪。
实施例5
与实施例1相同，但是步骤(1)中壳聚糖和明胶的加入量均变为5g，其他不变。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架是壳聚糖与明胶以重量比为1:1的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为5﹪，明胶的质量百分比浓度为5﹪。
实施例6
与实施例1相同，但是步骤(3)中烘干时间定为2小时，其他不变。
实施例7
与实施例1相同，但是步骤(3)中烘干时间定为3小时，其他不变。
实施例8
与实施例1相同，但是步骤(3)中烘干时间定为4小时，其他不变。
实施例9
与实施例1相同，但是步骤(3)中烘干温度定为50℃，其他不变。
实施例10
与实施例1相同，但是步骤(3)中烘干温度定为45℃，其他不变。
实施例6～10得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架均是壳聚糖与明胶以重量比为1:1的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为4﹪，明胶的质量百分比浓度为4﹪。
实施例11
步骤(1)、先将2ml乙酸溶于100ml去离子水中形成体积百分比为2﹪的乙酸溶液，然后将6g壳聚糖和0.06g明胶溶解于体积百分比为2﹪的乙酸溶液中形成最终壳聚糖质量体积比为6﹪，明胶质量体积比为0.06﹪的混合溶液，壳聚糖与明胶重量比为1:0.01，混合均匀后封口置于30℃水浴中，以100转/分钟搅拌48小时，直到形成淡黄色均一稳定的溶液为止，静置脱泡6小时，得到100mL壳聚糖/明胶复合溶液；
步骤(2)、将质量百分含量为6﹪的壳聚糖水溶液注入模具内表面,在模具内表面形成一层厚度为0.2mm的溶液,然后将模具浸入质量百分比为3﹪的NaOH溶液中1分钟,得到单纯壳聚糖薄膜；
步骤(3)、将步骤(1)得到的壳聚糖/明胶复合溶液注入到步骤(2)壳聚糖薄膜内,然后再次浸入质量百分比为3﹪的NaOH溶液中，静置12小时后得到初凝胶棒；将初凝胶棒进行脱膜后，置于蒸馏水中漂洗至中性，取出得到复合凝胶棒；将复合凝胶棒放入烘箱中以30℃烘干4小时，再置于-20℃冰箱中放置16小时后,放入冷冻干燥机内，-20℃冻干48h后得到壳聚糖/明胶复合多孔支架。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架均是壳聚糖与明胶以重量比为1:0.01的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为6﹪，明胶的质量百分比浓度为3﹪。
实施例12
步骤(1)、先将2ml乙酸溶于100ml去离子水中形成体积百分比为2﹪的乙酸溶液，然后将3g壳聚糖和6g明胶溶解于体积百分比为2﹪的乙酸溶液中形成最终壳聚糖质量体积比为3﹪，明胶质量体积比为6﹪的混合溶液，壳聚糖与明胶以重量比为1:2，混合均匀后封口置于80℃水浴中，以300转/分钟搅拌12小时，直到形成淡黄色均一稳定的溶液为止，静置脱泡24小时，得到100mL壳聚糖/明胶复合溶液；
步骤(2)、将质量百分含量为6﹪的壳聚糖溶液注入模具内表面,在模具内表面形成一层厚度为5mm的溶液,然后将模具浸入质量百分比为6﹪的NaOH溶液中10分钟，得到单纯壳聚糖薄膜；
步骤(3)、将步骤(1)得到的壳聚糖/明胶复合溶液注入到步骤(2)壳聚糖薄膜内,然后再次浸入质量百分比为6﹪的NaOH溶液中，静置48小时后得到初凝胶棒；将初凝胶棒进行脱膜后，置于蒸馏水中漂洗至中性，取出得到复合凝胶棒；将复合凝胶棒放入烘箱中以100℃烘干1小时，再置于-160℃冰箱中放置4小时后,放入冷冻干燥机内，-120℃冻干12h后得到壳聚糖/明胶复合多孔支架。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架均是壳聚糖与明胶以重量比为1:2的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为3﹪，明胶的质量百分比浓度为6﹪。
实施例13
与实施例11相同，但是步骤(1)中明胶的加入量变为0.03g，其他不变。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架是壳聚糖与明胶以重量比为1:0.01的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为3﹪，明胶的质量百分比浓度为0.03﹪。
实施例14
与实施例12相同，但是步骤(1)中壳聚糖的加入量变为5g，明胶的加入量变为10g，其他不变。
本实施例得到的壳聚糖/明胶多孔复合支架是壳聚糖与明胶以重量比为1:2的复合支架，其中壳聚糖的质量百分比浓度为5﹪，明胶的质量百分比浓度为10﹪。
上述实施例所采用的壳聚糖为由β(l，4)糖苷键相连的葡萄糖胺和N-乙酰基-D葡萄糖胺的线性天然聚合物，其分子量为106，脱乙酰度≥95﹪,,粘度为100～200mpa.s,化学结构式为
明胶为胶原蛋白的部分变性的一种混合多肽，其分子量为50000～60000，化学结构式为
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种高强度可降解软骨组织工程支架，其特征在于该软骨组织工程支架是由壳聚糖与明胶按照重量比为1：(0.01～2)复合而成，其中壳聚糖的质量百分比浓度为3﹪～6﹪，明胶的质量百分比浓度为0.03﹪～10﹪。
2.如权利要求1所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架，其特征在于该软骨组织工程支架是由壳聚糖与明胶按照重量比为1:1复合而成，其中壳聚糖的质量百分比浓度为4﹪，明胶的质量百分比浓度为4﹪。
3.制备如权利要求1所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤(1)、将3～6g壳聚糖和0.03～10g明胶溶解于100ml体积百分比为2﹪的乙酸溶液中混合均匀后封口置于30～60℃水浴中，以100～300转/分钟搅拌12～48小时，直到形成淡黄色均一稳定的溶液为止，静置脱泡6～24小时，得到壳聚糖/明胶复合溶液；
所述的壳聚糖与明胶的加入量质量比为1：(0.01～2)；
步骤(2)、将质量百分含量为3～6﹪的壳聚糖溶液注入模具内表面,在模具内表面形成一层厚度为0.2～5mm的溶液,然后将模具浸入NaOH凝固液中1～10分钟，得到单纯壳聚糖薄膜；
步骤(3)、将步骤(1)得到的壳聚糖/明胶复合溶液注入到步骤(2)壳聚糖薄膜内,然后再次浸入NaOH凝固液中，静置12～48小时后得到初凝胶棒；将初凝胶棒置于蒸馏水中剥去外膜后漂洗至中性，取出得到复合凝胶棒；将复合凝胶棒放入烘箱中以30℃～60℃烘干1～4小时，再置于-20～-160℃冰箱中放置4～16小时后,放入冷冻干燥机内，-120℃～-20℃冻干12～48h后得到壳聚糖/明胶复合多孔支架。
4.如权利要求3所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的壳聚糖粉末、明胶颗粒的加入量质量比为1：1。
5.如权利要求3所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架的制备方法，其特征在于步骤(2)与(3)中所述的NaOH凝固液为质量百分比为3～6﹪的NaOH溶液。
6.如权利要求1所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架或如权利要求3所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架的制备方法，其特征在于所述的壳聚糖为由β(l，4)糖苷键相连的葡萄糖胺和N-乙酰基-D葡萄糖胺的线性天然聚合物，其分子量为106，脱乙酰度≥95﹪,粘度为100～200mpa.s,化学结构式为
7.如权利要求1所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架或如权利要求3所述的一种高强度可降解软骨组织工程支架的制备方法，其特征在于所述的明胶为胶原蛋白的部分变性的一种混合多肽，其分子量为50000～60000，化学结构式为
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