CN104720804A - 宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法 - Google Patents
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Abstract
一种宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法,包括步骤:S1、术前检查;S2、病灶分析;S3、数理统计;S4、敏感性的判断,分析血清SCC-Ag水平和化疗后MRI测量对化疗敏感性的判断,确定是否耐药的准则是以手术后的病理测量结果为准,如果是则判为敏感,否则判为耐药。采用上述宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法进行耐药性分析,其实验结果显示:血清SCC-Ag水平的变化与宫颈鳞状细胞新辅助化疗的敏感性有密切的关系,能够对判断患者是否耐药可以提供重要的信息,在临床上可以利用SCC-Ag联合磁共振成像共同对化疗敏感性进行评估,其预测的准确性明显高于目前临床上广泛使用的MRI影像学方法。
Description
技术领域
本发明涉及医疗技术领域,更具体地说,特别涉及一种宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法。
背景技术
局部晚期宫颈癌由于肿瘤体积巨大,给手术带来一定的困难,术中出血及手术并发症发生率较大,单纯手术或放疗都不易控制,容易发生淋巴结转移或远处转移,五年生存率低。
最近,新辅助化疗(NACT)被认为是一种新的和有前景的治疗方法,应用于局部晚期(期别I b-II b)的宫颈癌。研究结果表明,对于相同肿瘤临床分期的患者,术前新辅助化疗与单纯的根治手术治疗相比更易使肿块缩小,并可以减少术中出血及并发症的发生。多项临床研究证实,宫颈癌新辅助化疗远期生存率明显高于单纯手术或单纯放疗。然而,实际中只有一部分宫颈鳞状细胞癌患者能够从化疗中受益,如在临床上经常使用的紫杉醇和卡铂联合化疗治疗宫颈鳞状细胞癌可能约有30%的患者由于耐药无法使肿块缩小,不适合采用手术方法进行治疗。常规的方法是在手术前进行3个月的先期化疗,然后通过对化学药物的敏感度评估决定是否适合采用手术方法进行治疗。对化学药物的敏感度评估,目前公认的有WHO和RECIST提出的标准,即通过影像学检查肿瘤先期治疗前后肿块大小的缩减程度判断化疗是否具有明显的效果。然而,磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)对于评估化疗前准确率较高,而对于化疗后肿瘤收缩程度评估的准确性并不理想。虽然近几年出现的PET-CT对于评估化疗前后肿瘤收缩程度准确性有了很大改善,但是由于PET-CT的操作比较复杂、价格昂贵等原因,尚难广泛使用。而在临床中若不能准确地评估先期化学药物对肿瘤的敏感度,将可能使患者失去最佳的治疗时机。因此在治疗晚期宫颈鳞状细胞癌时,准确地评估前期化疗效果是一个极为重要的临床问题。
鳞状上皮细胞抗原(SCC-Ag)是一种相对分子质量为48 000的糖蛋白,1977年由Kato等首先从宫颈的鳞状细胞中分离出来。SCC-Ag作为鳞状细胞癌的标记物,具有特异度高、灵敏度相对较低的特点,且与鳞状细胞癌的发生与发展密切相关。目前国际上已达成共识,采用检测SCC-Ag水平作为宫颈鳞状细胞癌的诊断、病情监测辅助指标。近些年研究表明:治疗前检测血清SCC-Ag水平可以作为一独立判断预后的指标,定时监测血清SCC-Ag水平不仅可以反映病情的严重程度、是否有淋巴结转移,而且还可帮助医生判断患者是否复发。最近的一项研究显示:SCC-Ag对Ib1-IIa宫颈鳞状细胞癌术后放疗的风险度预测其灵敏度和特异度分别为68%和80%,明显优于根据FIGO分期和病灶大小进行的预测。
目前采用NACT治疗的主要问题是在经过先期化疗后,影像学难以准确地反映出治疗的效果,其原因是经前期化疗后宫颈病灶可能会发生变性、坏死以及纤维化等,导致宫颈的信号混杂,在常规MRI平扫影像上很难分辨,从而造成评价结果出现较大的偏差。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法,以解决上述问题。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
1、一种宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法,其特征在于,包括步骤:
S1、术前检查,宫颈癌新辅助化疗前一周内和手术前一周内分别进行MRI检查、血清SCC-Ag水平检测,其中:在MRI检查测量时选择宫颈癌病灶最大层面作为测量对象,核磁共振T2加权像呈高信号,背景信号抑制扩散加权成像经MIP重建及黑白翻转技术,病变周围组织信号被抑制,得到类PET图像,图像上肿瘤呈明显低信号;在对血清SCC-Ag水平检测时,检测前禁食水8小时,采集静脉血,应用微粒子酶免发光法进行血清SCC-Ag水平测定;
S2、病灶分析,根据步骤S1中获取的图像对病灶最大直径进行测量,建立ADC图,结合横断面T2WI在b=0s/mm2的图像上进行定位,然后拷贝至ADC图上进行测量,测量所有靶病灶的最长径,并计算这些长径之和,其中为病灶数,通过治疗前后靶病灶变化的百分比进行评价,其中和分别表示治疗前后靶病灶的最长径之和,取自于MRI的测量结果,取自于经NACT治疗后病理测量的结果;
S3、数理统计,宫颈癌新辅助化疗对肿瘤治疗效果与MRI影像学、血清SCC-Ag水平的关系采用logistic模型分析,用比数比值描述两个变量的预测作用,统计推断采用双侧检验,预测模型选择随机森林分类器,通过前瞻性的队列数据建立影像学和血清SCC-Ag检测的联合分类规则,并计算其灵敏度、特异度和阳性预测值,RF判别模型的准确度评估采用留一法和用回顾性数据作为测试集进行验证两种方法,质量控制分析中MRI与病理检测肿瘤大小结果的一致性比较采用线性回归和Kendall系数衡量方法;
S4、敏感性的判断,分析血清SCC-Ag水平和化疗后MRI测量对化疗敏感性的判断,确定是否耐药的准则是以手术后的病理测量结果为准,如果是则判为敏感,否则判为耐药。
采用上述宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法进行耐药性分析,其实验结果显示:血清SCC-Ag水平的变化与宫颈鳞状细胞新辅助化疗(NACT)的敏感性有密切的关系,能够对判断患者是否耐药可以提供重要的信息,在临床上可以利用SCC-Ag联合磁共振成像(MRI)共同对化疗敏感性进行评估,其预测的准确性明显高于目前临床上广泛使用的MRI影像学方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为同一患者在MRI不同切面上显示的经NACT治疗前后宫颈病灶大小的测量图;
图2为100倍放大的不同水平血清SCC-Ag变化对应的宫颈鳞状细胞癌化疗前后病理组织HE染色照片;
图3A为100例宫颈鳞状细胞癌患者术前MRI测量病灶尺寸和术后病理测量结果的相关性图;
图3B为205例宫颈鳞状细胞癌患者行NACT治疗3周后MRI测量病灶尺寸和术后病理测量结果的相关性图;
图4为MRI和血清SCC_Ag评估化疗敏感性CHP的频数分布图
图5A为经验ROC曲线;
图5B为拟合的光滑ROC曲线;
图6为本发明一种实施例中宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法的流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
请参考图6,图6为本发明一种实施例中宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法的流程图。
从2009年8月开始至2010年10月,发明人对多例患者作为研究对象进行了前瞻性队列研究。
纳入标准:(1)宫颈活组织检查证实为宫颈鳞状细胞癌;(2)FIGO临床分期为I b2-II b;(3)之前未接受过任何治疗;(4)无化疗禁忌症(骨髓功能:WBC>4000/m3,粒细胞数>2000/m3,血小板>100,000/m3,血红蛋白>11g/100ml;肝功能:ALT和AST<40U/L;肾功能:UREA<7.14mmol/L,Cr<115umol/L);(5)未伴有严重并发症和未患其他恶性肿瘤;(6)均行根治性手术和盆腔淋巴结切除术。
剔除标准:(1)新辅助化疗在治疗过程中断的病人;(2)新辅助化疗后未进行手术患者;(3)新辅助化疗采用了其他化疗方案及剂量。均使用紫杉醇和卡铂联合化疗3个疗程(3周),静脉注入紫杉醇的给药剂量为150mg/m2,卡铂的剂量为AUC=5。在每次化疗后3周行影像学检查(MRI)及血清SCC-Ag水平检查,评估化疗效果,并进行手术治疗。手术方式依据Piver等分类:类型III 95例,类型IV 110例根治性子宫切除术及系统盆腔淋巴结切除术,术中怀疑髂总淋巴结阳性,则切除腹主动脉旁淋巴结及肠系膜根部淋巴结。
作为辅助研究数据,发明人另行随机抽取了2006年8月-2009年8月的118例经新辅助化疗的I b2-II b的宫颈鳞状细胞癌的患者,选择标准与前瞻性队列研究的标准相同,目的是利用这118例患者对其前瞻性队列研究结果进行测试。
作为质量控制,发明人还选择了100例FIGO临床分期为I b2-II b的宫颈鳞状细胞癌,术前均行MRI+DWIBS检查,并测量病灶最大直径;随后行手术治疗,对手术切除病理标本进行测量。目的是对MRI影像和病理对病灶大小的测量结果进行比较,分析MRI影像评价的测量误差。
图像分析及测量
请参考图1,图1为同一患者在MRI不同切面上显示的经NACT治疗前后宫颈病灶大小的测量图,在图1中,黑色线围成的区域为病灶所在区域(A-D、B-E和C-F是相同切面上对应的影像片)。
宫颈癌新辅助化疗前一周内和手术前一周内分别进行MRI检查。采用飞利浦公司Interal achieva 1.5T超导型MRI扫描仪,4通道相控阵体部线圈,扫描时应用敏感性编码(sensitive encode imaging,SENSE)技术。所有病例均行常规MRI和DWI扫描,图像由固定两位有经验的放射科主任级医生分别进行分析和测量,取其平均值。测量时选择宫颈癌病灶最大层面作为测量对象,核磁共振T2加权像呈高信号,背景信号抑制扩散加权成像(DWIBS)经MIP重建及黑白翻转技术,病变周围组织信号被抑制,得到类PET图像,图像上肿瘤呈明显低信号,容易与正常子宫颈组织以及邻近结构区别,根据以上图像对病灶最大头尾长度(即肿块最大直径)进行测量,测量表观弥散系数(apparentdiffusion corfficient,ADC)值,先重建ADC图,结合横断面T2WI在b=0s/mm2的图像上进行定位,然后拷贝至ADC图上进行测量,并取平均值进行统计学分析。宫颈癌组选择肿块最大的层面,取最有鉴别价值的病灶中心区(region ofinterest,ROI)进行测量。
从图1上可以清楚看出A-D、B-E和C-F经NACT治疗前后同一患者在不同切面上的肿块最大直径的变化,分别取治疗前后病灶的最大直径作为评价数据(这里取B-D的测量值)。
耐药的评价标准
评价疗效根据RECIST1.1(response evaluation criteria in solid tumors1.1)标准,即测量所有靶病灶的最长径di,并计算这些长径之和(r为病灶数),通过治疗前后靶病灶变化的百分比CHP=(s0-s1)/s0进行评价,其中s0和s1分别表示治疗前后靶病灶的最长径之和。本研究s0取自于MRI的测量结果,s1取自于经NACT治疗后病理测量的结果。病理测量具体过程:肉眼初步测量病灶大小,然后对病灶周围采取多点采集病理组织行冰冻切片观察,进而确定病灶实际界限范围,取病灶范围内最大直径作为宫颈癌病灶病理尺寸。
治疗结果分为4级:完全缓解(complete response,CR)为所有靶病灶消失且淋巴结直径减小到10mm以下;部分缓解(partial response,PR)为CHP≥0.30;病情进展(progressive disease,PD)为CHP≤-0.20且靶病灶必须绝对增大5mm以上或者出现一个或多个新病灶;病情稳定(s表disease,SD)为-0.20<CHP<0.30。化疗敏感组:CR和PR例数总和;化疗耐药组:PD和SD例数总和。
请参考图2,图2为100倍放大的不同水平血清SCC-Ag变化对应的宫颈鳞状细胞癌化疗前后病理组织HE染色照片。
血清SCC-Ag水平检测及意义
新辅助化疗前一周内和手术前一周内分别进行检测。检测前禁食水8小时,采集静脉血,应用微粒子酶免发光法进行血清SCC-Ag水平测定(参考值范围为<1.5ng/mL)。
由图2可以看出,经NACT治疗前后对比的低、中、高度敏感的三个样品的病理片及对应的SCC-Ag水平测定值。规定CHPSCC=(SCC0-SCC1)/SCC0,表示SCC-Ag测定值在治疗前后变化的百分比。图1中显示A-D、B-E和C-F的SCC-Ag水平的变化情况,CHPSCC的值愈高,化疗的效果愈好。
在图2中,A和D分别表示同一患者化疗前和化疗后病理变化,箭头指向区域为化疗后病灶中心仅部分肿瘤细胞坏死组织,大部分癌组织没有发生改变,评定为对化疗轻度敏感(CHPSCC=0.080)。B和E分别表示同一患者化疗前和化疗后病理变化,箭头指向区域为化疗后病灶周围肿瘤细胞大量坏死组织,但中心部分肿瘤细胞残存组织,评定为对化疗中度敏感(CHPSCC=0.815)。C和F分别表示同一患者化疗前和化疗后病理变化,箭头指向化疗后病灶中心无肿瘤细胞的组织,病理诊断为上皮内瘤变3级,累及腺体,评定为对化疗高度敏感(CHPSCC=0.959)。
根据研究的需要,205例患者前瞻性队列数据用于分析NACT对肿瘤治疗效果和建立评价模型,118例患者回顾性数据用于验证模型评估的准确性,100例未经NACT治疗的患者数据用于分析MRI影像学的测量误差。
NACT对肿瘤治疗效果与MRI影像学、特别是血清SCC-Ag水平的关系,采用logistic模型分析,用比数比OR值描述两个变量的预测作用,统计推断采用双侧检验,检验水准确定为α=0.025。作为诊断试验研究,采用ROC分析方法,用ROC曲线及曲线下面积(AUC)对两种指标的诊断性能进行评价。预测模型我们选择随机森林(RF)分类器,通过前瞻性的队列数据建立影像学和血清SCC-Ag检测的联合分类规则,并计算其灵敏度、特异度和阳性预测值。RF判别模型的准确度评估采用留一法和用回顾性数据作为测试集进行验证两种方法。质量控制分析中MRI与病理检测肿瘤大小结果的一致性比较采用线性回归和Kendall系数衡量方法。
纳入本研究的总例数为320例,其中包括前瞻性队列研究为205例,回顾性研究的患者为120例,患者的人口学特征和临床特征的具体情况见表1。从表中可以看出,化疗敏感组与耐药组在年龄、绝经情况、宫颈癌FIGO临床分期和组织分化程度的数据分布基本均衡,只有Lymph转移在两组间有一定差别,如前瞻队列数据中化疗敏感组和耐药组分别为68.06%和81.67%,Lymph转移在耐药组中占有的比例略大一些(P<.05)。此外,可以看出回顾性数据与前瞻性队列数据在耐药性及各项特征分布上相差不大,具有一定的同质性。
表1.Patient Demographics and C]inical Characteristics
在表1中,括号内数字表示在化疗敏感或耐药组中患者某一特征分布的百分数(%);前瞻性队列数据x2检验,P<.05。
MRI与病理检测的一致性检验
请参考图3,图3显示的是MRI与病理检测结果的一致性检验图,其中,图3A为100例宫颈鳞状细胞癌患者术前MRI测量病灶尺寸和术后病理测量结果的相关性图;图3B为205例宫颈鳞状细胞癌患者行NACT治疗3周后MRI测量病灶尺寸和术后病理测量结果的相关性图。
用RECIST1.1标准评估恶性肿瘤患者进行化疗是否耐药的关键问题是采用影像测量肿块尺寸是否准确。本项研究的最大困难是判断是否耐药缺乏金标准,在使用公式CHP=(s0-s1)/s0确定耐药标签时,由于s0取自于MRI的测量结果,有必要分析其测量误差。为此,本发明采用线性回归方法对100例FIGO临床分期为I b2-II b的宫颈鳞状细胞癌患者术前MRI测量病灶尺寸结果与术后病理测量结果进行了相关分析,由图3A可以看出两种不同方法的测量结果有较强的相关性(r=0.878);拟合的直线呈450角(b=0.991),计算Kendall系数为K=0.782,说明MRI与病理测量结果相比,虽然有一定的误差,但仍有较好的一致性。由于该数据来自临床过去的数据,在质控上难以保证,可以推测经严格设计的205例前瞻性队列数据MRI的测量误差会相应降低。由于目前在临床实际中,s1取自于经NACT治疗后的MRI测量结果,为此我们对205例前瞻性队列研究的病例化疗后的核磁共振测量尺寸和术后病理测量的病灶大小进行了比较,由图3B可以看出散点图很分散,而且拟合的直线不呈450角(b=0.635),说明两种测量结果相差较大(r=0.572,K=0.438),而且测量结果不稳定,无法准确地评估患者是否耐药。
MIR和SCC_Ag评价化疗敏感性的分析
请参考图4,图4为MRI和血清SCC_Ag评估化疗敏感性CHP的频数分布图。分析血清SCC-Ag水平和化疗后MRI测量对化疗敏感性的判断,确定是否耐药的准则是以手术后的病理测量结果为准,如果CHP≥0.30则判为敏感,否则判为耐药。预测变量为化疗两周前后计算出的CHPMRI和CHPSCC。Fig 4给出了CHPMRI和CHPSCC在两组中的频数分布,结果显示SCC_Ag的评估性能优于MRI,提示SCC_Ag是评价宫颈鳞状细胞癌化疗敏感性的一个重要指标。
为了计算OR值和分析预测变量不同水平的变化趋势,血清SCC-Ag分为四个水平,MRI测量则按照RECIST1.1标准分为两个水平(参照表2)。单变量分析结果显示:两个预测变量与是否耐药都具有显著的关系(P<.0001),血清SCC-Ag不同水平与是否耐药有明显的剂量-反应关系,即随SCC-Ag的测量值的提高,与CHPSCC<0.30相比,耐药的风险OR值快速下降,假设检验的P值逐渐变小;MRI测量的分析结果同样显示具有预测是否耐药的作用(OR=12.27,P<.0001),但明显弱于血清SCC-Ag的预测作用。logistic多因素分析结果给出了相似的结果,两个预测变量在同一模型中仍然非常显著,OR值的剂量-反应关系十分明显,说明使用两个预测变量评估是否耐药可能更具有意义。
表2.Training Cohort::logistic Analysis of Predictive Factors for PathologicComplete Response to Neoadjuvant Chemotherapy
耐药判别模型及评价
前面是对两个预测变量的重要性进行了分析。从临床观点看,对于CHPMIR、CHPSCC需要找到合适的阈值去预测经NACT治疗的敏感性,而对于多指标联合预测则需要建立合适的判别模型,为此本发明采用随机森林模型(RF)作为分类器。RF是由多个分类树组成的分类器,由于在建模过程中不断通过boostrap抽样将样本数据分成训练数据和测试数据两部分,因此具有较好的外推能力。这里我们使用205例队列数据作为训练集,118例回顾性数据分别作为测试集,对使用MIR影像和SCC_Ag,以及联合指标MRI+SCC(CHPMRI,CHPSCC,MRI,SCC_Ag)预测化疗敏感性的效果进行评价。Fig 5给出了三种方法的预测化疗敏感度的经验和平滑ROC曲线,其中平滑ROC曲线由logistic模型拟合得到,ROC曲线下面积(AUC)的计算和检验采用Delong给出的非参数方法[]。分类阈值的选择根据ROC曲线上与对角线平行的直线切点确定。表3和表4给出了利用CHPMIR、CHPSCC和联合方法(MRI+SCC)对205例队列数据的预测结果和对三种方法的评价结果(其中联合方法采用LOO-CV交叉验证)。结果显示:三种预测方法的ROC曲线下面积分别为0.823,0.849和0.942,联合方法(MRI+SCC)明显优于单独使用MRI影像和SCC_Ag检测的两种预测(P<.05)。其他灵敏度和特异度等指标也显示了MIR影像和SCC_Ag联合诊断可以获得更好的预测效果。
表5给出的是利用建立的三种模型对118例回顾性测试数据的预测结果。可以看出MIR影像和SCCAg检测的联合方法用于测试数据总共判错11例,其中耐药组判错3例,敏感组判错8例,其灵敏度Se=0.902,特异度Sp=0.917,预测结果十分理想。
在图5中为三种预测化疗敏感性能的ROC曲线:图5A为经验ROC曲线,图5B为拟合的光滑ROC曲线。CHPMIR方法的ROC曲线下面积的估计值标准误CHPSCC方法的ROC曲线下面积估计值为标准误MRI+SCC方法的ROC曲线面积的估计值为 标准误为
表3为使用三种预测方法对205例训练数据集的验证(联合方法采用LOO-CV交叉验证)*
*诊断的截断点:CHPMIR,threshld=0.299,CHPSCC,threshld=0.457,MRI+SCCthreshld=0.671,其中联合预测的截断点值是由RF模型得到的对化疗敏感的概率值。
表4为205例前瞻性队列数据中采用LOO-CV法对三种预测方法(RF模型)的评价
*MRI+SCC与CHPMIR比较的假设检验P<.0001(使用Delong方法[])
表5为使用三种预测方法对118例测试数据集的验证
表6为118例测试数据集采用三种方法的预测性能评价*
*可信区间采用二项分布精确概率法计算
血清SCC-Ag是临床上经常使用的一个免疫学检测指标,它作为宫颈鳞状细胞癌的常规标记物,已经明确在临床上具有早期诊断、监测复发的作用,但在评价NACT治疗敏感性评价上未见有相关文献。通过发明人的临床观察,新近发现新辅助化疗前后肿瘤收缩程度与SCC变化可能有密切的关系,病理片与对应的SCC-Ag水平测定值的关系可以说明这一点。为了研究其临床价值,发明人设计了一项前瞻性的队列研究,多变量分析结果显示:血清SCC-Ag不同水平与是否耐药有明显的剂量-反应关系,即随SCC-Ag的测量值的提高,耐药的风险OR值快速上升,NACT前后SCC-Ag测量值变化的百分比,在50%和70%两个水平上具有重要的临床意义(OR2=31.51,OR3=82.85)。
本发明重点给出了MRI和SCC-Ag联合评价NACT敏感性的新方法,RF模型是一个适应性很好的分类器。研究使用了训练数据和外部测试数据,结果表明MRI和SCC-Ag联合评估方法明显优于目前使用的MRI影像学法(P<.0001),由测试数据估计出的灵敏度和特异度分别达到90.2%和91.7%,敏感性预测值和耐药性预测值分别为96.4%和86.5%,结果非常理想。虽然测试数据的样本量尚不够大(n=118),在数据质量上可能不如前瞻性队列研究数据,但对比使用205例前瞻性训练数据的留一法(LOO-CV法)结果,两者具有很好的一致性(表4),说明这里给出的结果具有一定的可信度。临床实际中,可以利用我们给出的方法对宫颈鳞状细胞癌的患者经NACT前期治疗敏感性做出评价,同时能够随着患者例数的不断增加改善判别模型,提高预测的准确性。
关于分类阈值的选择,发明人使用的方法是根据ROC曲线选取能提供最大信息量的分类切点,单变量MRI的分类界值是治疗前后变化的百分比为29.9%这一数值,恰与国际标准的30%相同,说明选择这一判别标准的合理性。单变量SCC-Ag的分类界值选择的是45.7%,在临床上如果单独使用这一指标时,可以采用这一参考标准。我们建议使用两个指标联合评估,其阈值67.1%表示敏感的概率大于或等于这一值时判为敏感,否则判为耐药,这里侧重的是对耐药组判断的准确性。由于临床上耐药的比例明显低于敏感的比例,按照Bayes决策原理它是合理的。实际中也可以根据临床的情况,如果更侧重鉴别敏感性,可以将判断敏感性概率的阈值降低,如果更侧重鉴别耐药性,则可以适当提高阈值。
本研究提出的血清SCC-Ag评价,不仅局限在宫颈鳞状细胞癌新辅助化疗上,也可能适用于鳞状细胞组织来源的所有肿瘤,如肺鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等,这需要进一步的研究来证实。
在MIR影像检测结果一定的条件下,血清SCC-Ag与是否耐药具有显著的关系(P<.0001),并具有明显的剂量-反应关系,随SCC-Ag水平的变化,敏感的优势比分别为:OR1=3.86,OR2=31.51,OR3=82.85;单独使用MIR影像、SCC_Ag和联合评估三种方法的ROC曲线下面积分别为0.823,0.849和0.942,联合方法明显优于目前国际上通用的MRI影像评估方法(P<.0001)。对118例回顾性测试数据的预测,联合方法用于测试数据总共判错11例,其灵敏度Se=0.902,特异度Sp=0.917,阳性预测值PV+=0.964,阴性预测值PV-=0.805,明显优于MIR影像检测的评估结果。
血清SCC-Ag水平的变化与宫颈鳞状细胞新辅助化疗(NACT)的敏感性有密切的关系,对判断患者是否耐药可以提供重要的信息,在临床上可以利用SCC-Ag联合磁共振成像(MRI)共同对化疗敏感性进行评估,其预测的准确性明显高于目前临床上广泛使用的MRI影像学方法。
在本发明中,Tree的拟合效果AUC=0.9482;外部测试为0.8613;使用LOO-CV的AUC=0.8663;使用MRI和SCC建立RF模型,LOO-CV的AUC=0.8936;外部测试为0.8906。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (1)
1.一种宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法,其特征在于,包括:
步骤一、宫颈癌新辅助化疗前一周内和手术前一周内分别进行MRI检查、血清SCC-Ag水平检测,其中:在MRI检查测量时选择宫颈癌病灶最大层面作为测量对象,核磁共振T2加权像呈高信号,背景信号抑制扩散加权成像经MIP重建及黑白翻转技术,病变周围组织信号被抑制,得到类PET图像,图像上肿瘤呈明显低信号;在对血清SCC-Ag水平检测时,检测前禁食水8小时,采集静脉血,应用微粒子酶免发光法进行血清SCC-Ag水平测定;
步骤二、根据步骤一中获取的图像对病灶最大直径进行测量,建立ADC图,结合横断面T2WI在b=0s/mm2的图像上进行定位,然后拷贝至ADC图上进行测量,测量所有靶病灶的最长径di,并计算这些长径之和其中r为病灶数,通过治疗前后靶病灶变化的百分比CHP=(s0-s1)/s0进行评价,其中s1和s1分别表示治疗前后靶病灶的最长径之和,s0取自于MRI的测量结果,s1取自于经NACT治疗后病理测量的结果;
步骤三、宫颈癌新辅助化疗对肿瘤治疗效果与MRI影像学、血清SCC-Ag水平的关系采用logistic模型分析,用比数比值描述两个变量的预测作用,统计推断采用双侧检验,预测模型选择随机森林分类器,通过前瞻性的队列数据建立影像学和血清SCC-Ag检测的联合分类规则,并计算其灵敏度、特异度和阳性预测值,RF判别模型的准确度评估采用留一法和用回顾性数据作为测试集进行验证两种方法,质量控制分析中MRI与病理检测肿瘤大小结果的一致性比较采用线性回归和Kendall系数衡量方法;
步骤四、分析血清SCC-Ag水平和化疗后MRI测量对化疗敏感性的判断,确定是否耐药的准则是以手术后的病理测量结果为准,如果则判为敏感,否则判为耐药。
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