CN104688771A - 含有酮缬氨酸钙的腹膜透析液组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种腹膜透析液组合物，含有1.5-4.25％的葡萄糖，氯化钠，酮缬氨酸钙、乳酸钠和水。

Description

含有酮缬氨酸钙的腹膜透析液组合物

技术领域

本发明涉及一种酮缬氨酸钙和乳酸盐的腹膜透析液组合物。

背景技术

慢性肾功能不全(CRF)指各种原因造成慢性进行性肾实质损害，致使肾脏明显萎缩，不能维持基本功能，临床出现以代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡失调，全身各系统受累为主要表现的临床综合征。其中蛋白质代谢产生毒素在体内蓄积是慢性肾功能不全的重要发病机理之一。尿毒症症状的程度直接与蛋白质代谢产物的蓄积有关。低蛋白饮食可减轻尿毒症症状，并能减慢慢性肾功能不全的进一步恶化。但限制蛋白质的同时可引发体内必需氨基酸的缺乏。近十年来随着腹膜透析技术的临床应用日益广泛，尿毒症患者的生存期则相应延长,但其长期并发症也越显突出,尤其蛋白质营养不良已成为影响患者存活率的最主要因素。

腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)是终末期肾衰竭患者重要的肾脏替代疗法(CRRT),由于与血液透析相比，具有适用范围广、透析效率高、残存肾功能保存好、患者生活质量高等优点，在慢性肾功能衰竭的替代疗法中占有愈来愈重要的地位。成功的腹膜透析的关键在于超滤功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治疗的长期性，在治疗过程中腹膜的超滤性能往往会受各种因素影响发生改变，而且这种改变是不可逆的，最终会造成患者腹膜超滤功能丧失，无法再进行腹透治疗。其中腹膜透析液(peritoneal dialysis fluid，PDF)的生物相容性差所致腹膜纤维化和超滤失败成为目前腹膜透析急需和必须解决的重要问题。腹腹透析液(peritoneal dialysis fluid，PDF)是PD中的核心环节，腹膜透析的基本原理，就是利用患者血清与腹膜腔内腹透液之间各成分的浓度不同所形成的电化学势能差，通过弥散与超滤作用来纠正尿毒症患者血液中的生理异常。腹透液各成分的设置与配伍主要基于这一原理。传统的的腹透液主要作用为清除毒素、超滤水分，但是同时也会使体内的氨基酸部分流失，对于慢性肾功能不全患者体内的脆弱的氨基酸平衡造成更大的压力，从而加剧患者体内氨基酸的缺乏，从而造成患者体质的下降。有研究证明，蛋白合成减少，分解加快为CRF营养不良发生的主要机制，而尿毒症毒素蓄积抑制蛋白合成是CRF营养不良发生的重要机制。众所周知,慢性肾衰患者体内存在明显的蛋白质代谢紊乱和蛋白代谢产物蓄积。其特点是,血浆中大多数的必需氨基酸、总必需氨基酸水平降低,而某些非必需氨基酸水平偏高,蛋白负荷后尤甚,其确切机理尚不完全清楚。目前认为其机理可能与以下因素有关:(1)蛋白摄人的减少,(2)支链氨基酸在骨骼肌中分解可能起一定作用,(3)内脏组织对其过度摄取不能解释其水平低下的原因,(4)细胞内外氨基酸分布会发生变化,对组织细胞内氨基酸水平的研究表明肾衰患者的支链氨基酸中只有撷氨酸水平低下,明显不同于血浆。文献也报道慢性肾功能不全患者普遍存在蛋白质/氨基酸代谢异常.其可能机制和影响因素主要包括厌食、低蛋白饮食及对低蛋白饮食适应性的损伤、酸中毒、激素抵抗、能量代谢的异常、细胞因子的异常及支链氨基酸代谢异常等。

如何补充慢性肾功能不全(CRF)患者的撷氨酸，提高健康程度就成为一种迫切的要求。

发明内容

经过文献查阅和研究，我们发现在腹膜透析液中加入酮缬氨酸钙可以使体内氨基酸水平稳定回升，更令人惊讶的是与口服酮缬氨酸钙药物相比，体内氨基酸水平回升稳定，血钙含量稳定，不易发生高血钙症,与氨基酸类腹膜透析液相比，不易出现体液PH值下降现象，从而减小了发生酸中毒的可能。

一种腹膜透析液组合物，含有1.5-4.25％的葡萄糖，氯化钠，酮缬氨酸钙、乳酸钠和水。

上述的腹膜透析液，其特征是用氯化钠调节组合物等渗。

上述的腹膜透析液，其特征是还含有氯化钙。其中氯化钙的含量为0.02-0.03％。

上述的腹膜透析液，其特征是还含有氯化镁。其中氯化镁的含量为0.01-0.02％。

上述的腹膜透析液，其特征是酮缬氨酸钙的含量为0.04-0.2%，酮缬氨酸钙的含量优选为0.1-0.2%

上述的腹膜透析液，其特征是乳酸钠的含量为0.4-0.6%。

上述的腹膜透析液，其特征是还含有0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。

上述的腹膜透析液，其特征由葡萄糖，氯化钠，酮缬氨酸钙、乳酸钠、氯化钙、氯化镁、水、焦亚硫酸钠组成。

上述的腹膜透析液，其特征是可以用无机酸或无机碱调节PH为3.5-6.5。上述的腹膜透析液，其特征是无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种。上述的腹膜透析液，其特征是无机酸为盐酸、磷酸、碳酸中的一种或几种。

上述的腹膜透析液在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。

上述的腹膜透析液在制备治疗慢性肾功能衰竭引起的电解质紊乱药物中的应用。

上述的腹膜透析液在制备治疗或预防慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调药物中的应用。

上述的腹膜透析液，其特征是由葡萄糖，氯化钠，多种α-酮基酸钙和水组成。

在没有特别说明的情况下，本发明中组合物的含量为重量体积比，例如0.4-0.7％的氯化钠是100ml水中有0.4-.07g的氯化钠。

本发明中的葡萄糖的含量以葡萄糖一水合物计算，例如1.5-4.25％的葡萄糖实际上是1.5-4.25％葡萄糖一水合物，例如1.5-4.25％的葡萄糖是100ml水含中有1.5-4.25g的葡萄糖一水合物，而不是100ml水含中有1.5-4.25g的葡萄糖。

实施例

在没有特别说明的情况下，实施例中的葡萄糖是指葡萄糖一水合物。

制剂实施例1

配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方

1.取20%注射用水，放入称好的葡萄糖、消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙搅拌使溶解，全部溶解后，用氯化钠、5%HC水溶液或5%NaOH水溶液、注射用水调节PH值如上表，等渗并定容至全量。然后加入药用炭0.1～1%（g/ml）搅拌均匀后，药液经0.22μm终端过滤器过滤至可见异物合格后灌封（每袋1000ml或2000ml）

2.灭菌：115℃恒温20分钟

在配制和灌封时采用氮气保护。

制剂实施例2

配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方

制备方法同实施例1。

制剂实施例3

配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方

制备方法同实施例1。

制剂实施例4

配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方

制备方法同实施例1。

对照制剂实施例1

配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方

制备方法同实施例1。

对照制剂实施例2

与实施例2的处方基本相同，但是将实施例2的处方中的酮缬氨酸钙替换为相应摩尔的缬氨酸，并增加与实施例2的处方酮缬氨酸钙总钙量等量的乳酸钙（即钙离子的量相等）。

效果实施例1腹膜影响试验

实验动物：SD雄性大鼠，6-8周龄,体重200±10g

慢性肾功能衰竭动物模型：将实验动物SD大鼠,喂以含0.5%腺嘌呤饲料,10周后检测血肌酐、尿素氮水平,达到慢性肾功能衰竭的标准。

健康模型：以上述健康大鼠给予相同配方但不含有0.5%腺嘌呤的饲料喂养10周。

空白模型组和慢性肾功能衰竭动物模型后处理：2%戊巴比妥钠麻醉大鼠。在大鼠剑突下1.scm处作一纵行切口置入腹透管,管端置于左后壁。在透析管周围沿腹壁作荷包缝合以固定透析管。准备给予腹膜透析。

低蛋白饲料：热量为3600Kcal的饲料，其中酪氨酸含量为6%，含钙量为1.5%。

试验方法：将造模成功的慢性肾功能衰竭模型大鼠、健康大鼠随机分组，每组10只，每天给与低蛋白饲料。

健康组：将健康模型的大鼠随机分组，每组10只,每天接受20ml生理盐水灌胃。

空白组：将造模成功的慢性肾功能衰竭模型大鼠随机分2组，每组10只，将空白1组每天接受生理盐水2O ml腹腔注射，空白二组每天接受20ml生理盐水灌胃。

给药组：将造模成功的慢性肾功能衰竭大鼠随机分组，每组10只。实施例1-1至3-3组的大鼠给予实施例组相应组号的腹膜透析液进行腹膜透析，每天100ml/Kg，对照组1-1至2-3组的大鼠给予对照实施例组相应组号中的腹膜透析液进行腹膜透析，每天100ml/Kg，对照3-1至3-3组根据实施例2-1至2-3组中给予的酮缬氨酸钙盐的配比对大鼠给予相应酮缬氨酸钙盐（以每天100ml/Kg的实施例2-1至2-3组腹膜透析液中的酮缬氨酸钙盐计算）灌胃，并使用相应对照实施例2-2组的腹膜透析液进行腹膜透析透析，每天100ml/Kg，均连续14天。各组给药期第1天给药前0小时对各组大鼠尾静脉采血，给药开始后0.5小时、1.5小时、3小时、6小时通过氨基酸分析仪（美国Beckman公司）测定血清（血清样品100μL与乙腈按体积比1:2充分混匀，4℃静置30min后于4℃、12000r/min离心30min去蛋白，取上清备用）中缬氨酸的总含量，再在第15日对各组大鼠尾静脉采血，通过全自动生化分析仪（日本Hitachi公司）测定各组血清白蛋白(Alb)、血钙浓度（Ca）、PH值的含量。

结果：

各组大鼠血清中缬氨酸含量平均值比较（n＝10）

组号	0时	0.5时	1.5时	3时	6时
						空白1组	3.64	3.52	3.73	3.61	3.47
空白2组	3.10	3.23	3.09	3.29	3.35
						健康组	7.17	7.31	7.27	7.41	7.20
实施例1-1	3.48	4.89	6.37	3.98	3.49
						实施例1-2	3.19	5.36	7.18	4.02	3.58
实施例1-3	3.37	6.22	8.41	4.51	3.69
						实施例2-1	3.20	4.79	6.04	4.13	3.56
实施例2-2	3.24	5.21	6.88	4.24	3.60
						实施例2-3	3.21	5.97	8.10	4.63	3.64
实施例3-1	3.15	4.25	5.87	4.31	3.51
						实施例3-2	3.32	4.79	6.41	4.60	3.55
实施例3-3	3.27	5.72	7.79	5.08	3.59
						对照实施例1-1	3.33	3.42	3.28	3.40	3.37
对照实施例1-2	3.29	3.37	3.19	3.31	3.29
						对照实施例1-3	3.27	3.34	3.30	3.24	3.31
对照实施例2-1	3.15	5.56	4.37	3.73	3.20
						对照实施例2-2	3.40	6.16	4.84	3.84	3.32
对照实施例2-3	3.13	7.03	5.69	3.79	3.27
						对照实施例3-1	3.19	4.41	11.32	11.98	13.98
对照实施例3-2	3.29	10.92	11.79	12.17	14.12
						对照实施例3-3	3.12	11.25	11.84	12.30	14.09

各组大鼠血清白蛋白(Alb)、血钙浓度（Ca）、PH值平均值比较（n＝10）

组号	Alb（g/L）	Ca（mmol/L）	PH	体重
					空白1组	28.64	2.24	7.33	281
空白2组	28.59	2.23	7.32	270
					健康组	35.03	2.60	7.39	376
实施例1-1	30.27	2.53	7.32	322
					实施例1-2	31.39	2.56	7.33	335
实施例1-3	31.68	2.60	7.33	340
					实施例2-1	30.49	2.48	7.34	318
实施例2-2	31.82	2.52	7.35	327
					实施例2-3	31.99	2.56	7.35	333
实施例3-1	30.29	2.44	7.34	314
					实施例3-2	31.32	2.50	7.35	319
实施例3-3	31.57	2.57	7.35	323
					对照实施例1-1	28.04	2.41	7.34	302
对照实施例1-2	27.38	2.45	7.34	307
					对照实施例1-3	26.86	2.50	7.33	300
对照实施例2-1	29.38	2.46	7.24	294
					对照实施例2-2	30.59	2.49	7.23	299
对照实施例2-3	30.67	2.53	7.22	303
					对照实施例3-1	29.38	2.75	7.35	314
对照实施例3-2	30.35	2.83	7.35	315
					对照实施例3-3	30.63	2.86	7.36	320

通过上述实验证明，含有酮缬氨酸钙、乳酸盐的腹膜透析液与常规腹膜透析液和口服酮缬氨酸钙的的相比对体内氨基酸吸收更好，同时Alb也更好，同时也避免了口服酮缬氨酸钙造成的高血钙症，和直接使用氨基酸作为腹膜透析液的体内PH值下降造成的酸中毒情况，从而使的大鼠的体重增加明显，健康程度提高。

Claims (10)

1.一种腹膜透析液组合物，含有1.5-4.25％的葡萄糖，氯化钠，酮缬氨酸钙、乳酸钠和水。

2.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是用氯化钠调节组合物等渗。

3.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是还含有氯化钙。

4.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是还含有氯化镁。

5.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是酮缬氨酸钙的含量为0.04-0.2%。

6.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是乳酸钠的含量为0.4-0.6%。

7.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是可以用无机酸或无机碱调节PH为3.5-6.5。

8.一种如权利要求1所述的腹膜透析液在制备治疗慢性肾功能衰竭药物中的应用。

9.一种如权利要求1所述的腹膜透析液在制备治疗慢性肾功能衰竭引起的电解质紊乱药物中的应用。

10.一种如权利要求1所述的腹膜透析液在制备治疗或预防慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调药物中的应用。