CN104667256A - 一种鼻腔粘膜纤毛护理冲洗液及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医用护理领域，具体涉及一种鼻腔粘膜纤毛护理冲洗液及用途。本发明的冲洗液含有乙酰半胱氨酸、乙酰半胱氨酸药用盐或乙酰半胱氨酸药用前体，其具有鼻腔粘膜纤毛护理作用。具有清除鼻腔粘膜纤毛、提升鼻炎患者纤毛细胞再生能力、缩短鼻炎患者粘液纤毛摆动、缩短鼻炎患者清除速率恢复周期和调节鼻腔粘膜纤毛摆动频率等功效。

Description

一种鼻腔粘膜纤毛护理冲洗液及其用途

技术领域

本发明涉及医用护理领域，具体涉及一种含有乙酰半胱氨酸、乙酰半胱氨酸药用盐或乙酰半胱氨酸药用前体的护理液，其具有鼻腔粘膜纤毛护理作用。

背景技术

鼻腔是人头部上的一个重要器官，为一顶窄底宽的狭长腔隙，前起前鼻孔，后止于后鼻孔，与鼻咽部相通。同鼻中隔分隔为左右两腔，每侧鼻腔包括鼻前庭及固有鼻腔两部分。在高等脊椎动物为拱状的腔，位于颅底与口腔顶之间，由骨和软骨围成的腔，内面覆有黏膜和皮肤。由于空气中的粉尘、病毒、细菌和霉菌致病污染源等的影响，鼻腔经常伴随呼吸传播和被感染，导致急慢性鼻炎、过敏性鼻炎、感冒，呼吸道疾病的发生，对鼻腔粘膜造成很大的伤害。

黏液纤毛清除系统是呼吸系统防御机制的重要组成部分，通过黏液纤毛清除系统的清除作用，保持呼吸道的正常生理功能。反之在多种因数影响下，黏液纤毛清除系统会出现一系列损伤，导致黏液纤毛清除能力下降，并进一步减弱传导性气道的免疫功能，造成呼吸系统的反复感染。因此在上呼吸道感染，尤其是鼻腔感染时应用促黏液纤毛功能的药物，可以有助于遏制气道炎症的恶性循环。

鼻腔纤毛上皮被覆盖于人体鼻腔腔道表面，主要分布于鼻腔后2/3、鼻窦、鼻烟。其结构是由黏液毯、运输黏液毯的纤毛柱状上皮以及形成粘液痰的杯状细胞、浆细胞组成。由杯状细胞及黏液腺分泌形成黏液毯，每天生成黏液的量为1～2L，黏液毯分为上下层、上层的黏液层和下层的浆液层厚度比为1:3，约每20min更新一次黏液毯。正常情况下，鼻腔纤毛每秒16次协调一致(方向、频率)的摆动，平均清除速率为6mm/min，这种自下而上规律而协调的摆动，将黏液和异物排出体外。

粘液毯、运输黏液毯的细胞和形成黏液毯细胞三个重要组成部分相互配合确保黏液系统清除功能正常发挥。通过一定的频率被转运和清除，不利于病原菌的生长和繁殖，防止了感染的发生；另外黏液纤毛还有其他一些功能：1、使黏液经常保持湿润，对吸入气体起到加温、湿化的作用；2、防止上皮脱水、离子失衡、毒性物质穿透的屏障作用；3、具有分泌型免疫球蛋白A、补体系统、干扰素、溶菌酶等免疫活性物质，对各种抗原免疫作用。

在多种因素作用下，粘液纤毛清除系统会出现病变，会导致呼吸系统的反复感染。原发性纤毛功能障碍：因为基因缺陷，纤毛不动或者无法正确摆动，鼻炎、鼻窦炎反复发作。例如出现原发纤毛运动障碍、Kartagner综合征、囊性纤维化病。续发性纤毛功能障碍：由于细菌及其毒素和酶、炎性细胞及炎性递质损伤粘液纤毛清除系统，使纤毛排列紊乱、纤毛及纤毛柱状细胞缺失、鳞状上皮化生、纤毛失去方向性及短纤毛再生，造成粘液纤毛系统的形态学损害及粘液纤毛清除系统功能紊乱从而导致气道炎症的恶性循环，进一步临床表现为急性型鼻炎、慢性鼻炎、鼻窦炎。

粘液纤毛清除系统的恢复是一个非常漫长的过程，一般而言，一次轻度急性鼻炎后纤毛细胞比显著减少，至少需要32天才能再生至正常比例水平；而纤毛摆动频率需要在2个月后缓慢恢复，粘液清除速率大约在64天后才恢复至正常水平。因此在粘液纤毛清除系统恢复的过程中由于缺少必要的清除功能，很容易因此再次感染，导致鼻腔病变的恶性循环。如何快速有效的缩短粘液纤毛清除功能及粘膜纤毛摆动频率的恢复期是治疗原发性纤毛运动障碍、Kartagner综合征、囊性纤维化病、急慢性鼻炎、鼻窦炎最关键的需要解决的难题。

发明内容

本发明公开了一种鼻腔粘膜纤毛护理的鼻腔冲洗液，其主要活性成分是乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸药用盐。试验结果证明，本发明的鼻腔冲洗液具有鼻腔粘膜纤毛护理作用。

本发明的鼻腔冲洗液含有药用活性物质、渗透压调节剂和水，其中药用活性物质选自：乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸药用盐中的一种或几种。

其中药用活性物质的浓度优选0.1％～20％，本发明的百分比均为重量百分比。更优选0.1％～10％。

其中渗透压调节剂优选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇中的一种或几种。渗透压调节剂的浓度优选0.45％～2％。

本发明的冲洗液还可以含有防腐剂，所述防腐剂优选自聚六亚甲基双胍、纳米银、泵扎氯铵、山梨酸钾、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、聚维酮碘、对羟基苯甲酸丙酯、乳酸链球菌素、尼泊金脂的一种或几种。防腐剂的浓度优选0.0001％～0.2％。

所述乙酰半胱氨酸药用盐优选乙酰半胱氨酸钠、乙酰半胱氨酸钾、乙酰半胱氨酸钙、乙酰半胱氨酸镁、乙酰半胱氨酸锂、乙酰半胱氨酸锌或乙酰半胱氨酸锰。

所述鼻腔纤毛护理作用可以是鼻腔粘膜纤毛的清除作用。

所述鼻腔纤毛护理作用可以是提升鼻炎患者纤毛细胞再生能力的作用。

所述鼻腔纤毛护理作用可以是缩短鼻炎患者粘液纤毛摆动和清除速率恢复周期的作用。

所述鼻腔纤毛护理作用可以是鼻腔粘膜纤毛摆动频率调节作用。

下面是本发明的鼻腔冲洗液对鼻腔纤毛护理作用的部分试验和结果。

一、本发明冲洗液对鼻腔黏膜纤毛的清除作用试验

表1用药配方(单位：％)

实验对象

选用健康受试者65例，男性35例、女性30例，年龄21岁～30岁，所有健康受试者无近期鼻腔用药史、无鼻腔器质性病变及急性上呼吸道感染者、无味觉障碍、不吸烟、试验依从性好。

实验方法

环境温度为20～22℃，相对湿度30％～50％，65例受试者均分次进行空白糖精试验、以及用对照组、1-1～3-4溶液分为三组、每组根据20例受试者喷鼻后间隔15分钟进行糖精试验，每次喷鼻量约为0.15ml。每次均由同一操作者于受试者的同侧鼻孔喷鼻及放置糖精。若糖精试验中受试者出现喷嚏、咳嗽等则改日重新进行。

糖精试验

受试者试验前禁食3小时、漱口、清洁鼻腔分泌物。将直径约0.5～1mm，重约2.5～5mg的糖精颗粒置下鼻甲前缘向后0.5cm的鼻腔膜表面，距头端约1cm处(7mm以上)然后嘱咐其坐位后头稍后仰，不能撸鼻，闭口经鼻呼吸，每隔30～60s做一次吞咽动作，直至感觉到甜味，记录从放置糖精至感觉甜味的时间(min),即糖精时间。用棉签经总鼻道插至咽后壁，测量糖精放置处至咽后壁距离(mm)。经计算得出鼻黏膜纤毛传输速率即MRT(mm.min^-1)。统计学处理

试验中出现3例患者喷嚏、1例咳嗽、1例出现急性上呼吸道感染，进行踢除。根据统计学要求，采用SPSS11.5统计软件，清楚有明显错误的数据后，对剩余60例受试者各次MTR值的试验。

试验结果见表2.

表2鼻黏膜纤毛传输速率值(60例，3组)

结果分析：

本试验发现在乙酰半胱氨酸、乙酰半胱氨酸氨钠、谷胱甘肽在质量百分比0.1％～20％范围内对鼻黏膜纤毛传输速率有显著的增强作用，说明本发明冲洗液有鼻腔黏膜纤毛的清除作用。

二、本发明冲洗液对鼻炎患者纤毛细胞再生能力影响试验

试验对象

急性过敏性鼻炎患者50例，其中男性28例，女性22例，年龄最大33岁，最小26岁，平均年龄28.5岁，无心、脑、肾功能障碍。分为四组，试验组1～3分别15例，对照组5例。健康受试者5例，其中男性3例，女性2例，年龄最大32岁，最小28岁，平均年龄29.5岁。

实验组处方见表3

表3：实验组处方(单位：％)

实验方法

纤毛上皮细胞再生能力测试：鼻腔粘液纤毛上皮细胞重要的指标-鼻腔分泌物中白三烯水平。

可以通过测量鼻腔分泌物中白三烯水平间接地反应纤毛上皮细胞再生修复情况，每组试验者采用分组并且一对一进行测试。

标准品采集：对照组健康受试者仰卧，使用表3对照组溶液进行冲洗，每次10ml的冲洗量，每天2次，每4天进行一次取样，链接吸痰管，调节压力35kpa～40kpa，用双手指轻捏鼻翼至鼻根部1次或2次，经鼻腔插入吸痰管20cm～23cm，吸痰管左右旋转向外退出，吸尽鼻腔分泌物。每次实验取样结束后当天抽取鼻腔分泌物检测白三烯水平。

对照品采集：急性过敏性鼻炎患者对照组5例仰卧，使用表3对照组溶液进行冲洗，每次30ml的冲洗量，每天2次，每4天进行一次取样，链接吸痰管，调节压力35kpa～40kpa，用双手指轻捏鼻翼至鼻根部1次或2次，经鼻腔插入吸痰管20cm～23cm，吸痰管左右旋转向外退出，吸尽鼻腔分泌物。每次实验取样结束后当天抽取鼻腔分泌物检测白三烯水平。

试验品采集：急性过敏性鼻炎患者对照组45例三组仰卧，使用表3中的1-1～3-3的溶液进行冲洗，每次30ml的冲洗量，每天2次，每4天进行一次取样，链接吸痰管，调节压力35kpa～40kpa，用双手指轻捏鼻翼至鼻根部1次或2次，经鼻腔插入吸痰管20cm～23cm，吸痰管左右旋转向外退出，吸尽鼻腔分泌物。每次实验取样结束后当天抽取鼻腔分泌物检测白三烯水平。

当试验组鼻腔分泌物中白三烯水平与标准组中白三烯水平无显著性差异时候可以认为鼻腔黏膜上皮细胞再生达标，修复完成。

试验结果见表4.

表4各组鼻腔分泌物白三烯水平

结果分析

对照组通过生理盐水的冲洗，发现对照组在28天(P＞0.05，无显著性差异)以后鼻腔分泌物的白三烯值达到标准组水平，可以间接认为纤毛上皮细胞再生达标，修复完成。

试验组1-1～3-3所述溶液冲洗，发现试验组在16天(P＞0.05，无显著性差异)以后鼻腔分泌物的白三烯值达到标准组水平，可以间接认为纤毛上皮细胞再生达标，修复完成。

对比试验组和对照组，可以发现试验组所述试验组分和浓度能明显的促进纤毛上皮细胞的再生能力，说明本发明冲洗液能促进纤毛上皮细胞的再生能力。

三、本发明鼻腔冲洗液对缩短鼻炎患者粘液纤毛摆动和清除速率恢复周期的影响试验

粘液纤毛摆动和清除速率恢复是一个较长的时间，即使是上皮细胞机能恢复也需要将近30天以上的时间得恢复期。

测试液体的处方见表5.

表5测试液体的处方信息(单位：％)

材料与方法

1、标本来源：标本为纤毛运动障碍患者(所有续发性纤毛运动障碍患者无近期鼻腔用药史、无急性上呼吸道感染者、无味觉障碍、不吸烟、试验依从性好，糖精实验均大于40min)取材部位为肉眼观察基本正常的钩突黏膜。

2、方法：⑴组织培养：鼻黏膜组织标本在加有抗生素的HBSS液中冲洗3遍，每次各20min，在解剖显微镜下分离黏膜上皮组织，将分离好的黏膜上皮切成直径约0.5mm的组织块，将组织块种植在铺有鼠尾胶原，直径15mm的圆形盖玻片上，培养基选用加有10％胎牛血清和抗生素的达尔伯克改良伊格尔培养基，然后放置在37℃的5％CO₂培养箱中孵育。⑵观察：组织培养6～10d观察，室内温度为25℃±1℃。将盖玻片取出，放置在特定的加药槽内，应用日本Olympus IX71倒置相差显微镜观察培养的人鼻腔纤毛上皮细胞的图像，通过高速数码摄像采集系统输入小型计算机工作站，每秒可采集240帧图像，然后通过特定的软件系统IPLab对纤毛静息相中段像素3×3的区域进行分析。通过图像的灰度变化来计算纤毛的摆动频率。加表5的处方溶液后浸泡5min取出后用HBSS液冲洗3遍测同一细胞CBF(纤毛的摆动频率)，每次采集3S，加液时间约持续20s，每次加入5ml的药量。各处方浓度的溶剂均用HBSS配制，按照上述方法每隔5天进行一次测试，并记录每次测量值。

3、统计方法：应用SPSS11.5软件包，各组数据采用x±s,各组加药前应用Kruskal-Wallis秩和检验，每组加液应用配对t检验，加液后1min和10min时CBF的增加值和下降值合组之间应用单因素分析，可信度区间为95％。实验结果见表6-表12.

表6对照组0～30天CBF值(HZ)

表7 1-1组0～30天CBF值(HZ)

表8 1-2组0～30天CBF值(HZ)

表9 2-1组0～30天CBF值(HZ)

表10 2-2组0～30天CBF值(HZ)

表11 3-1组0～30天CBF值(HZ)

表12 3-2组0～30天CBF值(HZ)

结果分析

正常人鼻腔纤毛摆动频率为10～15(HZ)，从表6的结果可以看出一般情况下，使用生理盐水进行处理的鼻黏膜组织恢复到正常的纤毛摆动和清除速率情况下需要30天，从表7～表12的结果可以看出鼻黏膜组织恢复到正常的纤毛摆动和清除速率情况下需要大约15天左右，明显优于对照组生理盐水的作用，说明了乙酰半胱氨酸、乙酰半胱氨酸氨钙、谷胱甘肽对鼻炎患者粘液纤毛摆动和清除速率恢复有很好的促进作用，本发明鼻腔冲洗液能显著地缩短鼻炎患者粘液纤毛摆动和清除速率恢复周期。

四、本发明鼻腔冲洗液对鼻腔粘膜纤毛摆动频率调节作用的影响试验

测试液体的处方见表13

表13测试液体的处方信息(单位：％)

材料与方法

标本来源：标本为接受鼻中隔偏曲矫正手术患者的中鼻甲粘膜，面积约为3mm×5mm。

方法：⑴组织培养：鼻黏膜组织标本在加有抗生素的HBSS液中冲洗3遍，每次各20min，在解剖显微镜下分离黏膜上皮组织，将分离好的黏膜上皮切成直径约0.5mm的组织块，将组织块种植在铺有鼠尾胶原，直径15mm的圆形盖玻片上，培养基选用加有10％胎牛血清和抗生素的达尔伯克改良伊格尔培养基，然后放置在37℃的5％CO₂培养箱中孵育。

⑵观察：组织培养7～9d观察，室内温度为23℃±3℃。将盖玻片取出，放置在特定的加药槽内，应用日本Olympus IX71倒置相差显微镜观察培养的人鼻腔纤毛上皮细胞的图像，通过高速数码摄像采集系统输入小型计算机工作站，每秒可采集240帧图像，然后通过特定的软件系统IPLab对纤毛静息相中段像素3×3的区域进行分析。通过图像的灰度变化来计算纤毛的摆动频率。测量加1-1～3-3的处方溶液后1min至10min的同一细胞CBF(纤毛的摆动频率)，每次采集3S，加液时间约持续20s，每次加入1ml的药量。各处方浓度的溶剂均用HBSS配制。

统计方法：应用SPSS11.5软件包，各组数据采用x±s,各组加药前应用Kruskal-Wallis秩和检验，每组加液应用配对t检验，加液后1min和10min时CBF的增加值和下降值合组之间应用单因素分析，可信度区间为95％。

实验结果见表14-16.

表14.测试组1所测药液的CBF值(HZ)

组别	1-1	1-2	1-3
				细胞数	22	24	22
1min	10.17±0.82	10.08±0.99	8.13±1.23
				10min	10.13±0.92	10.17±1.01	8.19±0.34

表15.测试组2所测药液的CBF值(HZ)

组别	1-1	1-2	1-3
				细胞数	16	18	16
1min	12.17±0.32	11.19±0.11	7.98±1.45
				10min	12.19±0.17	11.23±0.22	7.69±1.48

表16.测试组3所测药液的CBF值(HZ)

组别	1-1	1-2	1-3
				细胞数	22	14	20
1min	13.88±1.44	14.01±1.99	8.07±0.66
				10min	13.45±0.91	14.13±1.21	8.34±0.65

结果分析

从表14～表16的结果可以看出乙酰半胱氨酸、乙酰半胱氨酸氨锰、谷胱甘肽在质量百分比0.1％～10％范围内随着试药浓度提高，CBF值均接近正常的人体数值(即10～15HZ)，说明本发明的鼻腔冲洗液具有调节鼻腔粘膜纤毛摆动频率的作用。

具体实施方式

实施例1

乙酰半胱氨酸鼻腔冲洗液

制备工艺：

称取处方量的乙酰半胱氨酸、氯化钠、聚六亚甲基双胍，加入适量的水，并搅拌均匀，再加入余量的水，通过0.45um、0.22um的滤膜过滤，即得含有乙酰半胱氨酸的鼻腔冲洗液，可用于鼻腔粘膜纤毛护理作用。

实施例2

乙酰半胱氨酸钠鼻腔冲洗液

制备工艺：

称取处方量的乙酰半胱氨酸钠、氯化钠、泵扎氯铵，加入适量的水，并搅拌均匀，再加入余量的水，通过0.45um、0.22um的滤膜过滤，即得含有乙酰半胱氨酸钠的鼻腔冲洗液，可用于鼻腔粘膜纤毛护理作用。

实施例3

谷胱氨肽鼻腔冲洗液

制备工艺：

称取处方量的谷胱甘肽、氯化钠、山梨酸钾，加入适量的水，并搅拌均匀，再加入余量的水，通过0.45um、0.22um的滤膜过滤，即得含有谷光氨肽的鼻腔冲洗液，可用于鼻腔粘膜纤毛护理作用。

Claims (10)

1.一种鼻腔冲洗液，含有药用活性物质、渗透压调节剂和水，其特征是药用活性物质选自：乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸药用盐中的一种或几种。

2.权利要求1的鼻腔冲洗液，其中药用活性物质的浓度为0.1％～20％，为重量百分比。

3.权利要求2的鼻腔冲洗液，其中药用活性物质的浓度为0.1％～10％。

4.权利要求1的鼻腔冲洗液，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇中的一种或几种。

5.权利要求1的鼻腔冲洗液，其中渗透压调节剂的浓度为0.45％～2％。

6.权利要求1的鼻腔冲洗液，其中还含有防腐剂，所述防腐剂选自聚六亚甲基双胍、纳米银、泵扎氯铵、山梨酸钾、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钙、双乙酸钠、乳酸钠、聚维酮碘、对羟基苯甲酸丙酯、乳酸链球菌素、尼泊金脂的一种或几种。

7.权利要求1的鼻腔冲洗液，其中防腐剂的浓度为0.0001％～0.2％。

8.权利要求1的鼻腔冲洗液，其中乙酰半胱氨酸药用盐是乙酰半胱氨酸钠、乙酰半胱氨酸钾、乙酰半胱氨酸钙、乙酰半胱氨酸镁、乙酰半胱氨酸锂、乙酰半胱氨酸锌或乙酰半胱氨酸锰。

9.权利要求1的鼻腔冲洗液用于制备鼻腔粘膜纤毛护理作用的制剂的用途。

10.权利要求9的用途，其中鼻腔粘膜纤毛护理作用是清除鼻腔粘膜纤毛、提升鼻炎患者纤毛细胞再生能力、缩短鼻炎患者粘液纤毛摆动、缩短鼻炎患者清除速率恢复周期或调节鼻腔粘膜纤毛摆动频率。